專利名稱：一種肝素鈉封管注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肝素鈉封管注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉來源于豬小腸黏膜，是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，是典型的抗凝血藥，能組織血液的凝結(jié)過程，防止血栓的形成。因?yàn)楦嗡剽c在a-球蛋白參與下，能抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶。肝素鈉還具有澄清血漿脂質(zhì)，降低膽固醇和增強(qiáng)抗癌藥物的效用等作用。臨床廣泛用作外科手術(shù)前后防止血栓形成和栓塞，輸血時(shí)預(yù)防血液凝固和作為保存新鮮血液的抗凝劑，廣泛用于預(yù)防血栓疾病、治療心肌梗塞和腎病患者的滲血治療，還可以用于清除小兒腎病形成的尿毒癥。CN 1965856A公開了一種適合靜脈留置針使用的注射液針劑，其特征是:a、每毫升注射液主要成分含肝素鈉5單位 200單位，pH調(diào)節(jié)范圍3 9 ;b、每瓶裝量為4ml以上。出血是肝素鈉的主要不良反應(yīng)，大劑量、長期應(yīng)用容易產(chǎn)生出血并非癥。此外，2008年以來，國外發(fā)生多起肝素鈉相關(guān)過敏反應(yīng)病例，部分患者使用肝素鈉后發(fā)生較為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，這被懷疑與肝素鈉原料中的相關(guān)雜質(zhì)有關(guān)，國內(nèi)外因此提高了肝素鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典2010版頒布實(shí)施之后，對(duì)肝素鈉及其注射液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)增加了對(duì)多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素的檢測。目前，已有多家廠家生產(chǎn)肝素鈉注射液上市。但常規(guī)肝素鈉注射液均為非等滲溶液，體積為2ml，規(guī)格在每支12500單位到25000單位不等。且市場常規(guī)產(chǎn)品有以下缺陷:1、一些產(chǎn)品由于其未能達(dá)到等滲的要求 ，不能直接用于靜脈注射，而是必須稀釋于生理鹽水注射液中方可使用；2、由于其含量規(guī)格過大，不能用于兒童；3、由于其體積僅為2ml，用于靜脈留置針封管時(shí)體積不足；4、注射液的穩(wěn)定性欠佳。5、由于直接應(yīng)用于靜脈，注射液必須調(diào)至等滲以減少局部刺激性和出血，因此肝素鈉封管注射液中需要添加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲。然而，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法中要求使用毛細(xì)管電泳法及高效液相色譜法，如果在注射液中添加氯化鈉，則將干擾檢測的結(jié)果，這將增加此類產(chǎn)品的上市難度。經(jīng)研究，低濃度等滲肝素鈉溶液可以降低肝素鈉的出血等不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)病例。但是如何能夠既達(dá)到低濃度和等滲的要求，又能解決用于靜脈留置針封管時(shí)體積不足、注射液穩(wěn)定性欠佳、疼痛感以及避免注射液檢測結(jié)果受到干擾的情形出現(xiàn)，是本發(fā)明所致力解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過深入研究，研制了一種肝素鈉封管注射液，通過控制注射液中等滲劑、保護(hù)劑、緩沖鹽及其用量的選擇以及對(duì)PH值、濾膜濾徑的選擇，制成低濃度大體積等滲肝素鈉封管注射液，可以有效提高注射液的穩(wěn)定性，解決檢測結(jié)果受到干擾等現(xiàn)有技術(shù)中未能完全解決的缺陷。
本發(fā)明提供一種成人使用的規(guī)格為5ml:500單位的肝素鈉封管注射液，其由肝素鈉100單位、25mg/ml葡萄糖、lmg/ml甘露醇、3_5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉及余量為水組成；制成每支體積為5毫升或10毫升、滲透壓為260-320m0smol/Kg且pH值為6-7的封管注射液。本發(fā)明還提供一種兒童使用的規(guī)格為5ml:50單位的肝素鈉封管注射液，其由肝素鈉10單位、25mg/ml葡萄糖、lmg/ml甘露醇、3_5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉及余量為水組成；制成每支體積為5毫升或10毫升、滲透壓為260-320m0smol/Kg且pH值為6-7的封管注射液。本發(fā)明的特征之一是，為防止氯化鈉對(duì)國家標(biāo)準(zhǔn)檢測方法中所要求使用的毛細(xì)管電泳法及高效液相色譜法的檢測結(jié)果的影響，本發(fā)明的注射液溶液中不含氯化鈉。本發(fā)明的注射液，在制成封管注射液時(shí)將溶液經(jīng)過濾徑0.05-0.2微米的微孔濾膜過濾。為防止注射時(shí)產(chǎn)生的疼痛感，本發(fā)明的注射所述的溶液中優(yōu)選還含有止痛劑鹽酸利多卡因、鹽酸左布比卡因或三氯叔丁醇0.1-lmg/mlo本發(fā)明還提供種本發(fā)明所述注射液的制備方法，本發(fā)明的制備方法包括將肝素鈉、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解于適量注射用水中，必要時(shí)用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)PH值，加注射用水定量，用微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，封口，IOO0C以上高溫滅菌30分鐘。優(yōu)選，制備過程中還添加止痛劑0.1-lmg/ml。優(yōu)選，本發(fā)明的制備方法，過濾所用微孔濾膜的濾徑為0.1微米。高溫滅菌溫度優(yōu)選為115℃。 本發(fā)明的注射液具有如下有效效果:1、低濃度等滲:國內(nèi)外研究表明，低濃度等滲肝素鈉溶液可以降低肝素鈉相關(guān)雜質(zhì)引起的過敏反應(yīng)。然而，要想使注射溶液在肝素鈉的低濃度下保持等滲并不是簡單降低肝素鈉的濃度，并且加入常規(guī)的等滲劑即可保證的。本發(fā)明人經(jīng)過研究，在制作肝素鈉封管注射液時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意(I)保持肝素鈉每毫升10-100單位的濃度，以便保證注射溶液的抗凝血的功效；(2)保持穩(wěn)定的滲透壓，既能發(fā)揮藥物的抗凝血作用，防止?jié)B透壓不足產(chǎn)生局部凝血導(dǎo)致針頭堵塞，同時(shí)避免滲透壓過高造成注射產(chǎn)生的局部刺激性和出血等不良反應(yīng)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，注射液保持260-320m0smOl/Kg的滲透壓可以達(dá)到上述所說的兩方面的效果。(3)增加肝素鈉封管注射液檢查的靈敏性，由于曾發(fā)生過肝素鈉過敏反應(yīng)的嚴(yán)重病例，因此國家提高了對(duì)肝素鈉及注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加了對(duì)多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素的檢測，但是由于溶液中的氯化鈉會(huì)影響檢測雜質(zhì)所用毛細(xì)管電泳及高效液相色譜的檢測結(jié)果，導(dǎo)致注射液檢查靈敏度不夠，影響產(chǎn)品上市。因此本發(fā)明在調(diào)節(jié)溶液的滲透壓時(shí)不使用氯化鈉，盡量減少溶液的氯化鈉離子含量，而使用葡萄糖、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉作為等滲劑。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在5ml:50單位和5ml:500單位的肝素鈉封管注射液中添加25mg/ml葡萄糖、3_5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉,可以使溶液達(dá)到260-320m0smOl/Kg的滲透壓，保證了肝素鈉封管注射液的低濃度和等滲效果。2、注射液穩(wěn)定性:注射液的穩(wěn)定性也是注射液的一個(gè)重要方面，本發(fā)明關(guān)注的注射液穩(wěn)定性包括兩個(gè)方面:(1)注射溶液體系的等滲穩(wěn)定性，據(jù)研究葡萄糖與氯化鈉雖然都具有維持細(xì)胞外液滲透壓作用，但葡萄糖沒有氯化鈉能夠保持水電解質(zhì)平衡的作用，因此還需要添加緩沖劑來補(bǔ)充葡萄糖的保持滲透壓效果，增加葡萄糖的調(diào)節(jié)血容量和水電解質(zhì)平衡效果，從而防止血液凝固，凝血堵管的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，一定比例的磷酸鹽緩沖劑對(duì)與葡萄糖配合，可以達(dá)到上述效果。在5ml:50單位和5ml:500單位的肝素鈉封管注射液中同時(shí)添加25mg/ml葡萄糖和3_5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉緩沖劑,可以使溶液達(dá)到260-320m0smOl/Kg的滲透壓，保持本發(fā)明的低濃度等滲效果。調(diào)整pH值對(duì)維穩(wěn)溶液的等滲穩(wěn)定性也是必要的，研究發(fā)現(xiàn)，將pH值調(diào)整至6-7，可以使肝素鈉一葡萄糖一磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉體系保持260-320m0smol/Kg滲透壓，避免注射局部刺激性和出血現(xiàn)象。(2)注射溶液的長期穩(wěn)定性，肝素鈉原料的相關(guān)雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致患者的過敏反應(yīng)，據(jù)報(bào)道嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等癥狀。肝素鈉封管注射液長期放置會(huì)導(dǎo)致肝素鈉的降解和雜質(zhì)形成內(nèi)毒素，以不溶性微粒形式存在，為防止此現(xiàn)象出現(xiàn)，本發(fā)明在注射液溶液中添加一定量的保護(hù)劑甘露醇，防止肝素鈉的降解和雜質(zhì)形成毒素，同時(shí)以濾徑0.05-0.2微米的微孔濾膜過濾，除去不溶性微粒，在滅菌時(shí)采用100°C以上高溫滅菌(例如115°C)，以便延長注射液的穩(wěn)定性。本發(fā)明在深入研究的基礎(chǔ)上，通過選擇一定的成分組成成分及其比例關(guān)系，采用了有效的制備工藝，提供了一種低濃度等滲的大體積穩(wěn)定性注射液，減少了因注射引起的局部刺激性和出血等不良反應(yīng)，避免了局部凝血堵管現(xiàn)象，降低了肝素鈉可能產(chǎn)生的過敏反應(yīng)，同時(shí)增加了注射液的穩(wěn)定性，并且制作了適用于成人(5ml:500單位)和適用于兒童(5ml:50單位)的兩種規(guī)格的封管注射液，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中的諸多不足，大大提高了肝素鈉封管注射液的安全性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將通過以下實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1取肝素鈉500萬單位、葡萄糖1250000mg、甘露醇50000mg、200000mg磷酸二氫鈉、300000mg磷酸氫二鈉，溶解于適量注射用水中，測定pH值，必要時(shí)用NaOH或磷酸等pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)到6 7之間，加水至50000ml，用0.1微米微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，每支5ml或10ml，封口。115°C高溫滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得5ml:500單位封管注射液。將本品與普通的肝素鈉封管注射液進(jìn)行加速試驗(yàn)(40°C ±2°C、RH = 75%±5%)對(duì)比研究，結(jié)果表明本品比普通的肝素鈉封管注射液具有更好的穩(wěn)定性 。具體試驗(yàn)情況見下表:穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果(I)
權(quán)利要求
1.一種肝素鈉封管注射液，其特征在于:每毫升注射液溶液由肝素鈉10單位、25mg/ml葡萄糖、lmg/ml甘露醇、3-5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉及余量為水組成；制成每支體積為5毫升或10毫升、滲透壓為260-320m0smOl/Kg且pH值為6_7的封管注射液。
2.一種肝素鈉封管注射液，其特征在于:每毫升注射液溶液由肝素鈉100單位、25mg/ml葡萄糖、lmg/ml甘露醇、3_5mg/ml磷酸二氫鈉、6_8mg/ml磷酸氫二鈉及余量為水組成；制成每支體積為5毫升或10毫升、滲透壓為260-320m0smOl/Kg且pH值為6_7的封管注射液。
3.權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于在制成封管注射液時(shí)將溶液經(jīng)過濾徑0.05-0.2微米的微孔濾膜過濾。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的注射液，其特征在于所述的溶液中還含有止痛劑0.1-1mg/ml,止痛劑選自鹽酸利多卡因、鹽酸左布比卡因或三氯叔丁醇。
5.—種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述注射液的制備方法,其特征在于:所述的制備方法包括將肝素鈉、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解于適量注射用水中，加注射用水定量，用微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，封口，IOO0C以上高溫滅菌30分鐘。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于制備過程中還添加止痛劑0.1-lmg/ml。
7.權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于:所述的過濾所用微孔濾膜的濾徑為0.1微米。
8.權(quán)利要求5或6所述的制備方 法，其特征在于:所述的高溫滅菌溫度為115°C。
全文摘要
本發(fā)明提供一種肝素鈉封管注射液，其由肝素鈉、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及余量為水組成；制成每支體積為5毫升或10毫升、滲透壓為260-320mOsmol/Kg且pH值為6-7的封管注射液。本發(fā)明的低濃度等滲的大體積穩(wěn)定性注射液，減少了因注射引起的局部刺激性和出血等不良反應(yīng)，避免了局部凝血堵管現(xiàn)象，降低了肝素鈉可能產(chǎn)生的過敏反應(yīng)，同時(shí)增加了注射液的穩(wěn)定性，無菌水平更高，解決了現(xiàn)有技術(shù)中的諸多不足，大大提高了肝素鈉注射液的安全性。
文檔編號(hào)A61K31/727GK103191054SQ20131013843
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者范克 申請人:范克