含有松柏樹脂酸的含水抗微生物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了包含松柏樹脂酸、分散劑和含水介質(zhì)的含水抗微生物組合物、其制備方法以及其作為抗微生物劑在醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
【專利說明】含有松柏樹脂酸的含水抗微生物組合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及含有松柏(coniferous)樹脂酸的含水抗微生物組合物、其制備方法以及其作為抗微生物劑在醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]松柏樹脂,通常來源于松樹(pine)或云杉(spruce),已經(jīng)被廣泛用于自然療法和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，用于治療皮膚創(chuàng)傷和皮膚感染。在實(shí)踐中，該樹脂通常混入動物脂肪中。
[0004]松柏樹脂是多種化合物的混合物，主要由樹脂酸、木酚素、脂肪酸和揮發(fā)性萜烯化合物組成。除了術(shù)語‘樹脂(resin) ’之外,術(shù)語如‘松脂(rosin) ’、‘松脂膠(rosingum) ’或‘松香(colophonium) ’被廣泛用作松柏樹中天然存在的樹脂的同義詞。
[0005]文獻(xiàn)中廣泛描述了松柏樹脂的抗微生物特性，例如抗真菌和抗細(xì)菌特性，甚至是抗病毒特性。特別是顯示樹脂的樹脂酸具有抗微生物潛力。例如，松柏樹脂具有廣譜的對抗病原革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗微生物特性。事實(shí)上，市場上存在基于脂肪的樹脂軟膏，其有效用于治療皮膚創(chuàng)傷和真菌指甲感染。這些軟膏是通過將樹脂溶于乙醇中而制備的。
[0006]W02011/042613A2描述了含有在醇溶液中的松柏樹脂酸和/或它們的衍生物的抗
微生物組合物。
[0007]松柏樹脂，并且特別是其中含有的樹脂酸，難溶于水。松柏樹脂作為抗微生物劑在多種材料和產(chǎn)品中的廣泛用途是不可能的，除非可以提供樹脂的水溶液。
[0008]發(fā)明概述
[0009]目前我們發(fā)現(xiàn)了松柏樹脂的穩(wěn)定的、均勻分散的水溶液可以借助分散劑而制備。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)這種水溶液表現(xiàn)出抗微生物特性，即使含有少量的松柏樹脂酸。樹脂酸的水溶液可以有利地引入到治療哺乳動物所用的其它含水組合物中，例如藥物制劑、鹽水溶液、糖溶液、含水輸液和注射液、沖洗液、灌洗液、可水稀釋的軟膏、洗液和化妝產(chǎn)品，以及引入到非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所用的其它產(chǎn)品中，而不會損失其抗微生物效果。
[0010]本發(fā)明的一個目的是提供含有松柏樹脂酸、分散劑和含水介質(zhì)的含水抗微生物組合物。
[0011]本發(fā)明的另一個目的是提供制備含有松柏樹脂酸的含水抗微生物組合物的方法，該方法包括下列步驟:
[0012]-提供松柏樹脂酸，
[0013]-將樹脂酸溶于分散劑中，以提供混合物，
[0014]-用含水介質(zhì)稀釋混合物，以提供含水抗微生物組合物。
[0015]本發(fā)明的抗微 生物組合物可以自身用作抗微生物劑或作為制劑中的添加劑用于人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)。這些制劑可以包含治療有效量的或適合防腐目的量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的抗微生物組合物還可以用于工業(yè)材料和產(chǎn)品以及食品。
[0016]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物，其自身用作抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。[0017]本發(fā)明的另一個目的是提供含有本發(fā)明的含水抗微生物組合物和可藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑的藥物制劑。
[0018]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其自身用作抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。
[0019]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其自身或作為添加劑用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
[0020]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其用于制備治療哺乳動物的炎癥和/或感染的藥物。
[0021]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物，其用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
[0022]本發(fā)明的另一個目的是提供治療哺乳動物的炎癥和/或感染的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的含水抗微生物組合物。
[0023]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其作為工業(yè)材料和產(chǎn)品以及食品中的抗微生物劑。
[0024]附圖簡述
[0025]圖1A和IB顯示瓊脂擴(kuò)散板試驗(yàn)中本發(fā)明的含水抗微生物組合物對抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗微生物效果。
[0026]圖2顯示Brucella瓊脂板中本發(fā)明的含水抗微生物組合物對抗幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的抗微生物效果。
[0027]發(fā)明詳述
[0028]本發(fā)明的一個目的是提供含有松柏樹脂酸、分散劑和含水介質(zhì)的含水抗微生物組合物。該組合物是穩(wěn)定的，可均勻地分散到含水介質(zhì)中以及可用含水介質(zhì)稀釋。
[0029]本發(fā)明的含水抗微生物組合物的松柏樹脂含量范圍為約I至約lOOppm。在一個實(shí)施方案中，含量為約I至約50ppm。在另一個實(shí)施方案中，含量為約I至約lOppm。
[0030]在一個實(shí)施方案中，松柏樹脂酸選自脫氫揪酸、7 β -羥基脫氫揪酸、7 α -羥基脫氫揪酸、15-羥基脫氫揪酸、7 β , 15-二羥基脫氫揪酸、7 α，15-二羥基脫氫揪酸、18-羥基脫氫揪酸、脫氫揪酸的其它羥基化衍生物及其混合物。
[0031]在一個實(shí)施方案中，松柏樹脂酸是以松柏樹的純化的“愈合組織(callus) ”樹脂提供的。在另一個實(shí)施方案中，松柏樹脂酸是以從松柏樹的硫酸鹽楽:(kraft pulping)獲得的浮油的樹脂酸餾分提供的。松柏樹脂酸可以以溶液或粉末或顆粒形式提供。
[0032]分散劑選自多羥基脂環(huán)醇、多羥基脂肪族醇、二甲亞砜、丙酮、含蛋白質(zhì)的含水液體、含糖的含水液體、血清、血漿、細(xì)胞和組織培養(yǎng)中所用的液體，例如瓊脂、血清、人工培養(yǎng)基及其混合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“多羥基醇”表示分子中具有兩個或更多個羥基的醇。在一個實(shí)施方案中，多羥基脂肪族醇選自甘油、單丙二醇(monopropylene glycol)、木糖醇、甘露醇和山梨醇。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，分散劑是甘油。
[0033]含水介質(zhì)可以是任何適合的含水溶液。在一個實(shí)施方案中，含水介質(zhì)是生理鹽水溶液。當(dāng)抗微生物組合物用于人和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時，優(yōu)選生理鹽水溶液。在另一個實(shí)施方案中，含水介質(zhì)是水。
[0034]本發(fā)明組合物的抗微生物效果可以通過用含水介質(zhì)稀釋組合物來調(diào)節(jié)。[0035]本發(fā)明組合物不含高揮發(fā)性有機(jī)化合物，例如乙醇。
[0036]—方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的含水抗微生物組合物的方法，該方法包括下列步驟:
[0037]-提供松柏樹脂酸，
[0038]-將樹脂酸溶于分散劑中，以提供混合物，
[0039]-用含水介質(zhì)稀釋混合物，以提供含水抗微生物組合物。
[0040]分散劑可以包含一定量的含水介質(zhì)，只要仍能維持分散劑的分散能力。在一個實(shí)施方案中，分散劑包含至多約50%的含水介質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，分散劑包含至多約30%的含水介質(zhì)。
[0041]如果需要，在與分散劑混合前樹脂酸可以萃取在揮發(fā)性載體物質(zhì)中，例如乙醇。在組合物進(jìn)一步使用組合物前將揮發(fā)性物質(zhì)從組合物蒸發(fā)?？梢允褂眉訜嵋栽鰪?qiáng)蒸發(fā)。
[0042]如果需要，在攪拌和/或加熱下進(jìn)行溶解，以增加樹脂酸的溶解度。
[0043]在用含水介質(zhì)稀釋樹脂酸和分散劑的混合物過程中，形成不溶性樹脂的沉積。如果需要例如通過過濾除去沉積物。最后，獲得均勻分散且穩(wěn)定的膠體分散液。該分散液可以進(jìn)一步用含水溶液稀釋，而不會形成任何沉淀或沉積。
[0044]廣泛的多種細(xì) 菌，例如幽門螺桿菌，會導(dǎo)致胃感染(慢性胃炎)，其可以用本發(fā)明的抗微生物組合物治療。胃黏膜的慢性胃炎是最重要胃部障礙的主要原因，所述的胃部障礙例如胃癌或消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃酸過少。眾所周知抗幽門螺桿菌療法是有問題的，其通常需要多個重復(fù)治療和很多抗生素。幽門螺桿菌感染通常還用膠體鉍組合物治療，其局部(胃內(nèi))殺死在胃黏膜表面生長和復(fù)制的細(xì)菌。
[0045]本發(fā)明的含水抗微生物組合物可以自身用作水溶液或其可以被配制成適合的藥物可水稀釋的制劑，適用于治療哺乳動物炎癥和/或感染。這些制劑可以包含藥物制劑中通常所用的其它成分，例如賦形劑、填充劑、矯味劑等。
[0046]藥物產(chǎn)品可以是例如繃帶、敷藥、膏藥、毛巾紙(tissue towel)等。
[0047]本發(fā)明組合物可以例如用于如下的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域:
[0048]-作為抗微生物治療劑(片劑、膠囊劑、輸注和注射液體、軟膏、滴劑、凝膠劑、栓劑等)
[0049]-作為靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)輸注，用于治療敗血病
[0050]-作為抗微生物流體注射進(jìn)入組織、關(guān)節(jié)、腔體、組織或膿腫
[0051]-作為抗微生物溶液用于清洗組織腔體(口腔、上頜竇、耳道、腹腔、胸膜腔、膀胱和泌尿道或陰道、瘺管、裂縫或管道等)
[0052]-作為抗微生物組合物治療皮膚潰瘍、瘡、燒傷或感染
[0053]-作為繃帶、包扎、毛巾紙或產(chǎn)品中的抗微生物添加劑，用于治療皮膚潰瘍、瘡、燒傷或感染
[0054]-作為抗微生物組合物用于真菌指甲或皮膚感染
[0055]-作為滴眼劑、眼軟膏或洗眼劑
[0056]-作為漱口劑
[0057]-作為vagitorium、軟膏、乳膏劑或溶液劑用于治療婦科感染或疾病(細(xì)菌和真菌感染)[0058]-作為可水稀釋的軟膏、乳膏劑、溶液劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、肥皂或藥物中的添加劑，用于治療、消毒或清洗皮膚、皮膚創(chuàng)傷、皮膚損傷或感染
[0059]-作為化妝品或衛(wèi)生產(chǎn)品、面巾紙、肥皂或洗發(fā)水中的抗微生物添加劑
[0060]-作為抗微生物添加劑用于醫(yī)學(xué)防腐
[0061]-作為抗微生物劑用于治療哺乳動物的外表面，例如皮膚、毛發(fā)、足蹄和乳房
[0062]-作為抗微生物添加劑，用于清洗和保護(hù)哺乳動物的外表面，例如皮膚、毛發(fā)、足蹄和乳房。
[0063]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物，其自身用作抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。
[0064]本發(fā)明的另一個目的是提供含有本發(fā)明的含水抗微生物組合物和可藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑的藥物制劑。
[0065]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其自身作為抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。
[0066]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物的用途，其自身或作為添加劑用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
[0067]本發(fā)明的另一個目 的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物在制備治療哺乳動物的炎癥和/或感染的藥物中的用途。
[0068]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物，其用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
[0069]本發(fā)明的另一個目的是提供治療哺乳動物的炎癥和/或感染的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的含水抗微生物組合物。
[0070]本發(fā)明的組合物可以吸附到固體載體上，例如明膠、纖維素、淀粉等。如果需要，可以通過蒸發(fā)組合物的含水組分，例如通過加熱或溫?zé)釋⑤d體中樹脂酸的量增至高于IOOppm的量。
[0071]本發(fā)明的組合物可以用藥物載體例如軟膏基質(zhì)或含水溶液稀釋至所需的濃度，從而提供藥物制劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是與含水藥膏(ointment)/軟膏(slave)基質(zhì)組合的，以提供眼用藥膏或軟膏。眼用軟膏或滴劑中松柏樹脂的含量通常范圍為約I至約30ppm。
[0072]含有所述組合物的本發(fā)明的含水抗微生物組合物或制劑可以包含一種或多種藥用活性劑，例如氫化可的松、可的松、葡糖胺和右泛醇。
[0073]本發(fā)明的組合物或制劑可以口服、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、局部施用，以注射或輸注施用。
[0074]本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的含水抗微生物組合物，其用作非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的抗微生物劑，例如用于工業(yè)材料和產(chǎn)品以及食品。在非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的目的中，本發(fā)明的組合物可以如下使用:
[0075]-作為涂料、瓷漆、油漆、蠟或多種其它掩蓋材料中的抗微生物添加劑
[0076]-作為抗微生物組合物，用于保護(hù)紙、硬紙板、卡紙板、皮革、紡織品、布料、毛皮、玻璃、金屬、橡膠、木材或塑料
[0077]-作為醫(yī)療器械例如導(dǎo)管、假體、植入物等中的抗微生物組合物[0078]-作為清潔組合物或裝置、消毒劑和化妝品(toiletry)例如洗發(fā)水、肥皂、防臭劑、嗽口劑和牙膏中的抗微生物添加劑
[0079]-作為化妝品中的抗微生物添加劑
[0080]-作為抗微生物添加劑，用于溶液例如飲用水的滅菌
[0081]-作為無水坑、下水道、游泳池中的抗微生物組合物
[0082]-作為食品中的抗微生物添加劑。
[0083]本發(fā)明的組合物可以通過涂層、噴霧、浸潰、刷、撒布、潤濕等施用于產(chǎn)品。食物產(chǎn)品可以例如通過在食品表面噴霧本發(fā)明的組合物或通過將組合物摻入食物產(chǎn)品中而得到保護(hù)。如果需要，組合物可以在使用前從食物產(chǎn)品上清洗掉。
[0084]下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例
[0085]實(shí)施例1
[0086]將1Og粉末形式的純化的固體松柏樹脂溶于1OOmL純甘油中達(dá)3周。將產(chǎn)生的甘油溶液用鹽水稀釋，得到50%含水膠體分散液。然后過濾分散液。得到澄清分散液，作為儲備液，其進(jìn)一步用含水介質(zhì)稀釋，而不會形成任何沉淀物。
[0087]儲備液的多種樹脂酸的量是通過GC/MS方法分析的。樹脂酸的量是三種不同分析方法的平均值。在計(jì)算樹脂酸的量時，校準(zhǔn)是針對十七酸和異海松酸標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的。
[0088]表1公開了樹脂酸及其含量。
[0089]表1
[0090]
【權(quán)利要求】
1.包含松柏樹脂酸、分散劑和含水介質(zhì)的含水抗微生物組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物的松柏樹脂酸的量范圍為約I至約lOOppm，優(yōu)選約I至約50ppm,更優(yōu)選約I至約lOppm。
3.上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中松柏樹脂酸包括脫氫揪酸、7β -羥基脫氫揪酸、7 α -羥基脫氫揪酸、15-羥基脫氫揪酸、7 β , 15- 二羥基脫氫揪酸、7 α，15- 二羥基脫氫揪酸、18-羥基脫氫揪酸、其它脫氫揪酸羥基化的衍生物或其混合物。
4.上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中松柏樹脂酸是以松柏樹的樹脂提供的。
5.權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的組合物，其中松柏樹脂酸是以松柏樹硫酸鹽漿獲得的浮油的樹脂酸級分提供的。
6.上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中分散劑選自多羥基脂環(huán)醇、多羥基脂肪族醇、二甲亞砜、丙酮、含蛋白質(zhì)的含水液體、含糖的含水液體、血清、血漿、細(xì)胞和組織培養(yǎng)基中所用的液體及其混合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中多羥基脂肪族醇選自甘油、單丙二醇、木糖醇、甘露醇和山梨醇。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中分散劑是甘油。
9.上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合物，其中含水介質(zhì)是生理鹽水溶液的水。
10.上述權(quán)利要求任 意一項(xiàng)的組合物，其中組合物不含高揮發(fā)性有機(jī)化合物。
11.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物，其自身用作抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中組合物以治療或預(yù)防量存在。
13.包含權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物和可藥用稀釋劑、載體和/或賦形劑的藥物制劑。
14.權(quán)利要求13的藥物制劑，其中制劑是片劑、膠囊劑、溶液劑、輸注或注射液、灌洗劑(灌腸劑)、清洗劑、滴劑、噴霧劑、軟膏劑、藥膏、洗劑、瓷漆、灌腸劑、vagitorioum或栓劑。
15.權(quán)利要求13或14的藥物制劑，其中制劑是口服、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、局部施用，以注射或注射施用。
16.制備權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物的方法，該方法包括下列步驟: -提供松柏樹脂酸， -將樹脂酸溶于分散劑中， -用含水介質(zhì)稀釋混合物，得到含水抗微生物組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中溶解是在攪拌和/或加熱下進(jìn)行的。
18.權(quán)利要求16或17的方法，其中過濾含水抗微生物組合物。
19.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物的用途，其自身作為抗微生物劑或作為藥物制劑和產(chǎn)品中的添加劑用于人和/或獸醫(yī)學(xué)。
20.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物的用途，其自身或作為添加劑用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
21.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物在制備用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求20或21的用途，其中炎癥或感染是由幽門螺桿菌引起的。
23.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物，其用于治療哺乳動物的炎癥和/或感染。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中炎癥和/或感染是由幽門螺桿菌引起的。
25.治療哺乳動物的炎癥和/或感染的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物或權(quán)利要求13至15任意一項(xiàng)的藥物制劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中炎癥是由幽門螺桿菌引起的。
27.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物作為工業(yè)材料和產(chǎn)品中的抗微生物劑的用途。
28.權(quán)利要求27的用途，其中工業(yè)材料是紙、硬紙板、卡紙板、皮革、紡織品、纖維、毛皮、橡膠、木材、玻璃、金屬、混凝土或塑料。
29.權(quán)利要求28的用途，其中組合物通過涂層、噴霧、浸潰、刷、撒布或潤濕應(yīng)用于材料。
30.權(quán)利要求27的用途，其中產(chǎn)品是涂料、清漆、蠟、纖維、包衣、清潔劑、防腐劑、消毒劑、化妝品例如洗發(fā)水、肥 皂、防臭劑、牙膏和嗽口水、木材防腐劑、醫(yī)用織物例如布料和繃帶、醫(yī)療器械例如導(dǎo)管、假體、植入物。
31.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物的用途，其作為抗微生物劑用于水、貯水池、游泳池、下水道的滅菌。
32.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物作為食品中的防腐劑或抗微生物劑的用途。
33.權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的含水抗微生物組合物作為殺生物劑的用途。
【文檔編號】A61K36/13GK103906431SQ201280052537
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月26日
【發(fā)明者】P·西波寧 申請人:派托萊布有限公司