專利名稱：治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消化系統(tǒng)的藥物，具體是一種用于治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
普羅布考于1977年首先在美國上市，最初以降脂藥應(yīng)用于臨床，主要降低血清膽固醇。近幾年對(duì)其藥理作用的認(rèn)識(shí)不斷深入，發(fā)現(xiàn)其有抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能夠降低氧化低密度脂蛋白水平，預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)還具有抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后再狹窄、防治心血管事件、保護(hù)肝臟等多種作用。其臨床的作用特點(diǎn)如下1、調(diào)節(jié)血脂作用普羅布考對(duì)非家族性高膽固醇血癥和家族性純合子及雜合子型高膽固醇血癥都有明顯的降低作用。短期用藥(〈3個(gè)月)降低血清總膽固醇(TC) 10% 20%，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL - C) 10% 20%。長期用藥(>3年)可降低血清TC 20% 25%。2、抗氧化作用普羅布考作為美國食物藥品管理局(FDA)唯一認(rèn)證的抗氧化藥物，是一種被攝入后能夠富積于LDL并易于進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜的抗氧化的物質(zhì)。以往研究多認(rèn)為其抗氧化作用主要來自于氧離子捕捉和斷鏈抗氧化的特性。近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可誘導(dǎo)抗氧化防御酶血紅素氧合酶I (H0-1)的表達(dá)，發(fā)揮其抑制脂質(zhì)過氧化，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。但是其作用于HO-I的具體機(jī)制尚未 明確。研究表明普羅布考抗氧化作用分別是維生素E、尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的5 — 6倍、16倍、95. 5倍和104倍。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)喂食雄鼠高脂高膽固醇飲食12周后，血清丙二醛(MDA)含量，OX - LDL的含量，C 反應(yīng)蛋白(CRP)活性，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性增加，總抗氧化能力(T 一 A0C)，總超氧化物歧化酶(T 一 S0D)活性，對(duì)氧磷脂酶-I (PONl)的活性降低，普羅布考可逆轉(zhuǎn)這些改變。3、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用在很多試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)普羅布考具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 4、預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后再狹窄經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是現(xiàn)代冠心病治療的一個(gè)重要里程碑。然而，術(shù)后3 6個(gè)月再狹窄率高達(dá)30% 50%。采用支架植入后再狹窄率仍有15% 30%，影響其遠(yuǎn)期療效。藥物涂層支架大大降低了術(shù)后再狹窄發(fā)病率，但是支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。所以使用藥物防治PCI后再狹窄仍是臨床上亟待解決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考具有強(qiáng)大的抗再狹窄作用。
普羅布考不僅療效好，其降脂效果非常突出，而且還具有抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能夠降低氧化低密度脂蛋白水平，預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)還具有抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后再狹窄、防治心血管事件、保護(hù)肝臟等多種作用，是高血脂患者的一種有效治療的選擇。
經(jīng)過檢索文獻(xiàn)，在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)中，有關(guān)普羅布考制劑的生產(chǎn)在國內(nèi)已有相關(guān)公開文獻(xiàn)報(bào)道，目前獲得國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品批文的有承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的暢泰普羅布考片，規(guī)格為O. 25g (國藥準(zhǔn)字H10960161 );齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的之樂普羅布考片，規(guī)格為O. 125g (國藥準(zhǔn)字H10980054 )。
在普羅布考制劑的制備方法研究方面，I、中國專利，專利號(hào)CN200810132286. 3，申請(qǐng)人北京諾美醫(yī)藥科技有限公司，發(fā)明名稱一種普羅布考固體分散體，是將一定量的 PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸發(fā)儀中旋轉(zhuǎn)至全溶，再加入一定量的吐溫-80、普羅布考和硬脂酸鎂，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，升溫，常壓下蒸出丙酮，減壓蒸除溶劑至干，然后將固體料置于冷鍋內(nèi)密封，冷凍，真空干燥，制粒，最后過篩，整粒，測(cè)含量，壓片，包薄膜衣。2、中國專利， 專利號(hào)專利號(hào)CN200410012170. 8，申請(qǐng)人承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司發(fā)明名稱一種普羅布考新劑型及其制備方法，它是為解決現(xiàn)有普羅布考片劑生物利用度低的問題而發(fā)明。其特點(diǎn)是將普羅布考與PVPk30、吐溫一 80和硬脂酸鎂混合制成固體分散體片劑，其制備方法是將一定量的PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸發(fā)儀中旋轉(zhuǎn)至全溶，再加入一定量的吐溫-80、普羅布考和硬脂酸鎂，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，升溫，常壓下蒸出丙酮，減壓蒸除溶劑至干，然后將固體料置于冷鍋內(nèi)密封，冷凍，真空干燥，制粒，最后過篩，整粒，測(cè)含量，壓片，包薄膜衣。
另外一些有關(guān)普羅布考普通制劑的報(bào)道，如1、中國新藥雜志，1998年01期“普羅布考片的臨床療效”，報(bào)道了觀察國內(nèi)新上市降血脂藥普羅布考片的臨床療效。2、中國藥業(yè)，2001年11期“紫外分光光度法測(cè)定普羅布考片含量”，報(bào)道了采用紫外分光光度法測(cè)定普羅布考片含量。3、藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002年03期“普羅布考包合物膠囊在家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與相對(duì)生物利用度”，報(bào)道了研究普羅布考包合物膠囊在家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與相對(duì)生物利用度。
通過文獻(xiàn)檢索，沒有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)將普羅布考制備成緩釋片的報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述存在不足，而提供一種能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日I次即可)，提高患者的順應(yīng)性和降低毒副作用的治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片，及普羅布考緩釋制片的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片，其特征在于該普羅布考緩釋片由以下重量份數(shù)組成普羅布考300 - 600 ；稀釋劑40 - 100緩釋骨架基質(zhì)150 - 300粘合劑15 — 40潤滑劑5 — 12薄膜衣材料12 — 30 ;所述的稀釋劑是乳糖和微晶纖維素；所述的緩釋骨架基質(zhì)是羥丙甲基纖維素，包括HPMC - K4M、HPMC — K15M、HPMC — K100M 或 HPMC - E6 ；本發(fā)明選擇藥物羥丙甲基纖維素的原因是由于HPMC骨架中釋放的Higuchi釋藥速率與HPMC水化速率的導(dǎo)數(shù)呈良好的線性關(guān)系，其水化速率較合適，對(duì)普羅布考在胃腸的緩釋作用較好。
所述的薄膜衣材料是胃溶型歐巴代。
所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；所述在普羅布考緩釋片的生產(chǎn)方法，包括以下步驟(1)、將處方量的普羅布考過100目篩，將處方量的緩釋骨架基質(zhì)、稀釋劑和粘合劑分別過80目篩，將以上原輔料混合均勻，再用適量粘合劑制軟材，用18目篩制粒，50°C干燥， 用20目篩整粒，加入處方量的潤滑劑混合均勻，壓片，制得片芯，備用；(2)、將以上片芯放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分，溫度控制在50- 60°C，將處方量的薄膜衣材料加入適量水，攪拌45分鐘，得到包衣液，噴霧包衣，包衣增重為I. 5 — 3. 0% ;包完后，在60°C下干燥I小時(shí)；制得普羅布考緩釋片。
以上所述的普羅布考其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋骨架基質(zhì)或緩釋膜包衣而獲得；也可以通過以上兩種技術(shù)手段聯(lián)合應(yīng)用而得。所述的薄膜衣材料包括水性胃溶歐巴代或醇性胃溶歐巴代。
以上所述稀釋劑乳糖，是二糖的一種，是在哺乳動(dòng)物乳汁中的雙糖，因此而得名。 它的分子結(jié)構(gòu)是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖縮合形成。味微甜，牛乳中約含乳糖4%，人奶中含5%到7%。工業(yè)中從乳清中提取，用于制造嬰兒食品、糖果、人造牛奶等。
以上所述的緩釋制劑中，可以是不同規(guī)格，例如是500mg和lOOOmg。其中500mg每日I次，I次2片；1000mg每日I次，I次I片。
所述的片劑是通過緩釋骨架基質(zhì)達(dá)到24小時(shí)緩慢釋放。
所述的普羅布考緩釋片劑在治療上用于治療高膽固醇血癥的用途。
本發(fā)明的有益效果是I、本發(fā)明普羅布考制備成每天I次的普羅布考緩釋片，不僅可以提高患者的順應(yīng)性， 而且可以降低毒副作用，對(duì)臨床具有較大的意義。
2、本發(fā)明能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日I次即可)，提高患者的順應(yīng)性和降低毒副作用。
3、本發(fā)明普羅布考緩釋片不但毒副作用降低，用藥更加安全，而且使用更加方便， 每天只服用I次。


圖I是實(shí)施例I和實(shí)施例2普羅布考的釋放曲線圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例I普羅布考緩釋片(500mg)處方組成
權(quán)利要求
1.一種治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片，其特征在于該普羅布考緩釋片由以下重量份數(shù)組成 普羅布考300 - 600 ； 稀釋劑40 - 100 ； 緩釋骨架基質(zhì)150 - 300 ； 粘合劑15 — 40 ; 潤滑劑5 — 12 ; 薄膜衣材料12 — 30 ; 所述的稀釋劑是乳糖、微晶纖維素； 所述的緩釋骨架基質(zhì)是羥丙甲基纖維素，包括HPMC - K4M、HPMC — K15M、HPMC — K100M或 HPMC - E6 ； 所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種； 所述的潤滑劑是硬脂酸鎂和滑石粉； 所述的薄膜衣材料是胃溶型歐巴代。
2.根據(jù)權(quán)利要求I治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片，其特征在于所述的緩釋骨架基質(zhì)是羥丙甲基纖維素，包括HPMC - K4M、HPMC — Kl5M、HPMC — K100M或HPMC — E6。
3.治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋片的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 (1)、將處方量的普羅布考過100目篩，將處方量的緩釋骨架基質(zhì)、稀釋劑和粘合劑分別過80目篩，將以上原輔料混合均勻，再用適量粘合劑制軟材，用18目篩制粒，50°C干燥，用20目篩整粒，加入處方量的潤滑劑混合均勻，壓片，制得片芯，備用； (2)、將以上片芯放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分，溫度控制在50- 60°C，將處方量的薄膜衣材料加入適量水，攪拌45分鐘，得到包衣液，噴霧包衣，包衣增重為I. 5 — 3. 0% ;包完后，在60°C下干燥I小時(shí)；制得普羅布考緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種普羅布考緩釋片，該普羅布考緩釋片由以下重量份數(shù)組成普羅布考 300－600；稀釋劑40－100；緩釋骨架基質(zhì)150－300；粘合劑15－40；潤滑劑5－12；薄膜衣材料12－30。本發(fā)明用于治療高膽固醇血癥，能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，能提高患者的順應(yīng)性和降低毒副作用，且每天只需服用1次，療效達(dá)到24小時(shí)。
文檔編號(hào)A61K31/10GK102973535SQ20121053549
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者楊進(jìn)明, 王德武, 唐秀儒 申請(qǐng)人:廣西方略藥業(yè)集團(tuán)有限公司