專利名稱：針對(duì)氨基吡啶應(yīng)用的組合物和方法
針對(duì)氨基吡啶應(yīng)用的組合物和方法交叉引用本申請(qǐng)要求共同待審的的下述申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)于2009年2月11日遞交的美國(guó)臨 時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/151，679 ；于2009年11月9日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/259，563 ；于2009年 12月11日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/285，872;于2009年12月22日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng) 號(hào)61/288，953;以及于2010年1月28日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/299，259。以上每個(gè)申 請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容針對(duì)任何目的通過(guò)弓I用被并入本文。政府利益不適用。聯(lián)合研究協(xié)議的各方不適用。通過(guò)引用以光盤提交的材料并入不適用。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域不適用2.相關(guān)領(lǐng)域描述不適用

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及應(yīng)用4-氨基吡啶來(lái)治療多發(fā)性硬化癥及其癥狀的方法。 這樣的實(shí)施方案包括以下在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)在患者中有效地治療多發(fā)性硬化癥的方法包括在一段延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi) 向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在患者中持久地治療 多發(fā)性硬化癥的方法包括在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述延長(zhǎng)的時(shí)期是至少或大于10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月；或者 1、2、3、4、 5、6或大于5年。在另一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)在患者中多發(fā)性硬化癥的病癥的改善的維持， 所述方法包括在給予4-氨基吡啶的過(guò)程中，在預(yù)先在所述患者中實(shí)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥的癥 狀的改善后，向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在患有多 發(fā)性硬化癥的患者中針對(duì)維持改善的步行能力的方法，包括在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)向所述患者給 予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)實(shí)現(xiàn)患者中步行速度的持續(xù)改善 的方法，包括在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)連續(xù)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，方法中所述4-氨基吡啶的治療有效量是每天兩次的持續(xù)釋放組合物中的10毫 克。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到至少或大于11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量 的4-氨基吡啶達(dá)到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在 一個(gè)實(shí)施方案中，一定量的藥物被給于(give)單獨(dú)的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當(dāng)于 在被給予標(biāo)準(zhǔn)或基準(zhǔn)群體時(shí)獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的 平均Cminss的量。在基準(zhǔn)群體中的體液或組織水平(即Cminss、(；axss和Cavss)可以被稱作標(biāo)準(zhǔn) 值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到在約13到15ng/mL范圍內(nèi)的Cminss。在另一實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到在20ng/mL 范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，在20ng/mL范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約20ng/mL的Cminss。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到約20ng/mL的Cminss ；在某些 實(shí)施方案中，約 20ng/mL 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限 值，和20、21、22、23、24、25、26或27ng/mL的上限值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上如本文 描述的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上如本文描述的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基 本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上如本文描述的治療多發(fā) 性硬化癥的所述癥狀的方法。在替換的實(shí)施方案中，具有在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者 給予治療有效量的4-氨基吡唳，由此獲得在12到20ng/mL范圍內(nèi)的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到在20ng/mL范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施 方案中，在20ng/mL范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約20ng/mL的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中 所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到約20ng/mL的Cminss ；在某些實(shí)施方案中，約20ng/mL的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限值，和 20、21、22、23、24、25、 26或27ng/mL的上限值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包 括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19或201^/!^的(；-3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方 法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少12ng/mL到15ng/mL 范圍內(nèi)的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述 患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少13ng/mL到15ng/mL范圍內(nèi)的Cminss。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是被每天一次、每天兩次或每 天三次地給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶是每天兩次的 持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在另一實(shí)施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶 達(dá)到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在一個(gè)實(shí)施方案 中，一定量的藥物被給于單獨(dú)的患者(即藥劑量)，其中藥劑量相當(dāng)于在給予標(biāo)準(zhǔn)或基準(zhǔn)群 體時(shí)獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20叫/11^的平均Cminss的量；基準(zhǔn)群 體中的血漿水平(即Cminss、C_ss和Cavss)可以被稱作標(biāo)準(zhǔn)值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上如本文描述的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上 如本文描述的方法。在另一實(shí)施方案中，基本上如本文描述的提高的步行能力。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，基本上如本文描述的治療多發(fā)性硬化癥的所述癥狀的方法。


下面的附圖形成本說(shuō)明書的一部分，并被包含來(lái)以更詳細(xì)地展示本公開的某些方 面。通過(guò)參考這些附圖中的一個(gè)并與本文呈現(xiàn)的特定實(shí)施方案的詳細(xì)描述結(jié)合，本發(fā)明可 以被更好的理解。本專利的文件中可以包括至少一個(gè)彩色制作的照片或附圖。當(dāng)要求并支 付必需的費(fèi)用時(shí)，專利和商標(biāo)處可提供本專利的帶有彩色的一個(gè)或多個(gè)附圖或一個(gè)或多個(gè) 照片的副本。為了對(duì)本發(fā)明的本質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)的更加全面的理解，應(yīng)當(dāng)參考與所述附圖聯(lián)系的下列 詳細(xì)描述，其中
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圖1是表示治療訪問數(shù)的柱狀圖，在所述治療訪問，受試者在計(jì)時(shí)25英尺步行 (timed25 foot walk)中比所有的五個(gè)非治療訪問表現(xiàn)出更快的步行速度。圖2是依據(jù)研究天的平均步行速度(ft/sec)的曲線圖(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖3是在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期內(nèi)平均步行速度百分比變化的柱狀圖(實(shí)測(cè)案例， ITT群體)。圖4是依據(jù)治療組的方案規(guī)定響應(yīng)者(在所述12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間步行速度 平均變化至少20%的受試者)的百分比柱狀圖(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖5是依據(jù)研究天的LEMMT的圖(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖6是LEMMT在所述12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間的變化的柱狀圖(實(shí)測(cè)案例，ITT群 體)。圖7是根據(jù)本發(fā)明的響應(yīng)者分析的依據(jù)治療組(ITT群體)的事后響應(yīng)者百分比 的柱狀圖。圖8是根據(jù)本發(fā)明的響應(yīng)者分析的針對(duì)安慰劑受試者相對(duì)于4-氨基吡啶匯總的 受試者(ITT群體)的響應(yīng)者百分比的柱狀圖。圖9是使用主觀量表的所述事后響應(yīng)者變量的驗(yàn)證的柱狀圖(實(shí)測(cè)案例，ITT群 體)。圖10是依據(jù)響應(yīng)者分析分組的在每個(gè)雙盲訪問的步行速度的百分比變化的圖 (實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖11是依據(jù)響應(yīng)者分析分組的LEMMT在每個(gè)雙盲訪問的變化的圖(實(shí)測(cè)案例， ITT群體)。圖12是依據(jù)響應(yīng)者分析分組的總體Ashworth評(píng)分在每個(gè)雙盲訪問的變化的圖 (實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖13顯示4-氨基吡啶的有關(guān)信息。圖14顯示所述研究時(shí)間表和設(shè)計(jì)，以圈內(nèi)數(shù)字表示研究訪問。圖15顯示患者處置的CONSORT圖解。圖16顯示A)在安慰劑和4-氨基吡啶治療的患者中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率(F-SR)。B) 依據(jù)響應(yīng)者分析組(ITT群體)，在隨機(jī)分配后的每次訪問的步行速度從基線的百分比變 化。所述4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者在治療過(guò)程中顯示出持續(xù)的進(jìn)展，所述進(jìn)展在 所述兩周隨訪訪問(F-U)時(shí)逆轉(zhuǎn)。F-SR=氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) ；TW =計(jì)時(shí)步行。圖 17 主要效力變量(Primary Efficacy Variable)在研究 MS-F202、MS-F203、 MS-F204和匯總的(Pooled)之中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的百分比(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。注意1 在雙盲治療時(shí)期期間，至少在三次訪問(從可能總共四次訪問當(dāng)中)，當(dāng)與治療前的四次訪 問和治療后兩周的訪問中的任一最大速度相比，具有更快步行速度的患者被定義為計(jì)時(shí)步 行響應(yīng)者。注意2 針對(duì)每個(gè)研究，所述治療p-值是從邏輯回歸模型(logistic regression model)獲得，針對(duì)中心控制。在匯總模型中，研究被作為因素包含。圖18 所述主要效力變量的臨床意義在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總 的之中，在MSWS-12衡量中從基線的平均變化(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。注意1 在MS-F202 中，一個(gè)ITT計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者沒有雙盲MSWS-12評(píng)價(jià)。注意2 在MSWS-12衡量上負(fù)向的 變化(殘疾)是患者改善的表征。注意3:所述MSWS-12將所述12-單獨(dú)的殘疾問題(1 =一點(diǎn)也無(wú)，至5 =極度地)的總和轉(zhuǎn)變?yōu)?-100的數(shù)值范圍(scale)。圖 19 針對(duì)研究 MS-F202、MS-F203、MS-F204 和匯總的在 MSWS-12 均值(Means)的 百分比改進(jìn)(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)?？s略語(yǔ)FNR = “4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行非響應(yīng) 者”;FR =“4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者”。描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)所述百分比改善均值是針 對(duì)每個(gè)組，是用從基線組均值的變化除以基線組均值來(lái)計(jì)算并以百分比表示的。所述從基 線的變化是基于雙盲平均值。* :P"值相對(duì)于4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者；基于在 MSWS-12中從基線的平均變化。注意在MS-F202中，一個(gè)ITT安慰劑患者沒有雙盲MSWS-12 評(píng)價(jià)。圖20 依據(jù)治療組在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲治療 時(shí)期，具步行速度從基線積累的平均百分比增長(zhǎng)(Accruing Average Percent Increase) 的患者百分比(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。圖21 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總的之中，在雙盲結(jié)束點(diǎn)步行速度 從基線的變化(英尺/秒)(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)?？s略語(yǔ)FNR = 4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者；FR = 4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。* :p-值相對(duì)于4-氨基吡啶-SR-計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)者組。注意針對(duì)分析的目的，針對(duì)MS-F204的雙盲結(jié)束點(diǎn)是訪問6(第56天)。 雙盲訪問7(第63天)主要是用來(lái)從正常的12小時(shí)給藥間隔獲得效力和藥物血漿濃度的 數(shù)據(jù)。這樣，這次訪問(訪問7)不是主要效力標(biāo)準(zhǔn)的一部分。圖22 跨研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的隨訪的匯總的步行速度從基線的百 分比變化(實(shí)測(cè)案例，ITT群體)。針對(duì)此圖的縮略語(yǔ)FNR =“4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d 計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者” ；FR = “4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者”。* :p_值相對(duì) 于4-氨基吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組(注意在隨訪I，F(xiàn)NR相對(duì)于安慰劑p = 0. 017)。 注意1:只有MS-F203有第二隨訪。注意2(實(shí)測(cè)案例)針對(duì)每個(gè)隨訪，在圖示中呈現(xiàn)的所 述治療樣本大小代表了具有針對(duì)該變量評(píng)價(jià)的ITT患者數(shù)。圖23 在研究MS-F203和MS-F203EXT中，針對(duì)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和擴(kuò)展計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者的步行速度從基線的平均百分比變化。圖24:在第八天的單獨(dú)的多發(fā)性硬化癥患者中的穩(wěn)態(tài)PK特征，劑量標(biāo)準(zhǔn)化到 lOmgbid ；PK =藥物代謝動(dòng)力學(xué)。圖25 :MS-F204 給藥循環(huán)結(jié)束時(shí)的效力；DB =雙盲治療；*為了清楚沒有顯示置 信區(qū)間。圖26 :MS-F204 氨吡啶(4_氨基吡啶)血漿濃度與從前次給藥(previous dose) 的時(shí)間相關(guān)。圖27 :MS-F204 相比于氨吡啶(4-氨基吡啶)血漿濃度，步行速度的百分比變化。圖28 隨著氨吡啶(4-氨基吡啶)血漿濃度的步行速度的百分比變化MS_F204 ； SEM 平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖29 在多發(fā)性硬化癥患者中的氨吡啶(4-氨基吡啶)群體PK ；PK =藥物代謝動(dòng) 力學(xué)；MS-F202(10mg bid)、MS-F203、MS-F204 ；均值 +/_95% 置信區(qū)間。圖30 匯總的給藥循環(huán)結(jié)束時(shí)的效力評(píng)估；MS-F202 (10mg bid)、MS-F203、 MS-F204 ；FNR = “氨吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者” ；FR = “氨吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者”。圖31 步行速度隨時(shí)間的變化MS-F203和MS-F203EXT(氨吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者)；FNR = “氨吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者” ；FR = “氨吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行響
應(yīng)者”。圖32 步行速度隨時(shí)間的變化MS-F204和MS-F204EXT(氨吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者和非響應(yīng)者)；DB =雙盲治療；FNR = “氨吡啶-SR-計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者” ；FR = “氨吡 啶-SR-計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者”。圖33 在研究MS-F202EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的累積擴(kuò)展患者保留 (Cumulative Extension Patient Retention)；注意NR表明未達(dá)到中值。事件表明不連 續(xù)或完成治療。圖34 在研究MS-F203EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的累積擴(kuò)展患者保留； NR表明未達(dá)到中值。事件表明不連續(xù)或完成治療。圖35 在研究MS-F204EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的累積擴(kuò)展患者保留； NR表明未達(dá)到中值。事件表明不連續(xù)或完成治療。圖36 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F202中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進(jìn)行 效力的評(píng)價(jià)；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問 8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖37 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依據(jù)源研究(parent study) /擴(kuò)展研究響 應(yīng)者狀況，針對(duì)隨機(jī)分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的 平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、6和10是僅有的安全訪問；未進(jìn)行效力的 評(píng)價(jià)；在研究MS-F202EXT中，排程的訪問是訪問4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問8 = 38 周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖38 依據(jù)源研究MS-F202中的安慰劑治療的和擴(kuò)展研究F202EXT中的擴(kuò)展計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者間的關(guān)系的步行速度從基線的平均百分比變化。在MS-F202研究中，訪問3、5、 6和10是僅有的安全訪問；未進(jìn)行效力的評(píng)價(jià)；在研究MS-F202EXT中，定期的訪問是訪問 4 = 14周；訪問6 = 26周；訪問8 = 38周；訪問10 = 50周；訪問12 = 62周；訪問14 = 74周。圖39 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。圖40 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依據(jù)源研究/擴(kuò)展研究響應(yīng)者狀況，針對(duì) 隨機(jī)分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變 化。在研究MS-F203EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周； 訪問4 = 52周；訪問5 = 78周；訪問6 = 104周。圖41 依據(jù)源研究MS-F203中的安慰劑治療的和擴(kuò)展研究F203EXT中的擴(kuò)展計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者間的關(guān)系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F203EXT中，排程的 訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周；訪問5 = 78周； 訪問6 = 104周。圖42 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據(jù)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度從 基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 =14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖43 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依據(jù)源研究/擴(kuò)展研究響應(yīng)者狀況，針對(duì) 隨機(jī)于氨吡啶的患者的步行速度在每次訪問從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT 中，排程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖44 依據(jù)源研究MS-F204中的安慰劑治療的和擴(kuò)展研究MS-F204EXT中的擴(kuò)展 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者間的關(guān)系的步行速度從基線的平均百分比變化。在研究MS-F204EXT中，排 程的訪問是訪問1 = 2周；訪問2 = 14周；訪問3 = 26周；訪問4 = 52周。圖45 當(dāng)依照本發(fā)明給予4-氨基吡啶時(shí)，MSWS-12的示例性成果。圖46描繪了步行速度和行走等級(jí)的相互關(guān)系。圖47描繪了在研究MS-F203中步行改善的維持。圖48描繪了三個(gè)擴(kuò)展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暫時(shí)的 (interim)患者-年經(jīng)歷(experience)。此圖顯示了擴(kuò)展研究的次序和截止于2008年11 月，10mg bid上的患者-年的數(shù)目。到2008年11月止，跨這些10mg bid劑量的研究的總 體暴露(exposure)逾1200患者-年。圖49呈現(xiàn)針對(duì)具正常腎臟功能的樣本患者的計(jì)算出的血漿濃度，所述正常腎臟 功能的定義是由肌酐清除率(CrCl)或大于80mL/分鐘。此樣本患者為男性，并且被理解為 稍微大于典型的多發(fā)性硬化癥患者。I.發(fā)明的詳細(xì)描述在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)該理解，此發(fā)明不限于所描述的具體的過(guò) 程、組合物或方法學(xué)，因?yàn)檫@些可以變化。也應(yīng)該理解，說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)是僅為了描述 特殊的形式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，而并非意在限定本發(fā)明的范圍，所述本發(fā)明的范圍將只被 所附的權(quán)利要求限定。除非特別定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員的所普通理解的含義同樣的含義。雖然與本文描述的方法和材料相似或等同 的任一方法和材料都可以用在本發(fā)明的實(shí)施方案的實(shí)踐或測(cè)試中，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方 法、設(shè)備和材料。本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)和專利都通過(guò)引用被整體并入本文。本 文不意圖被解釋為承認(rèn)由于在先發(fā)明而使本發(fā)明失去先于該公開的權(quán)利。在本文的說(shuō)明 書、圖和表中，使用了許多術(shù)語(yǔ)。為了提供對(duì)說(shuō)明書和權(quán)利要求書清楚和一致的理解，提供 下列定義旋光異構(gòu)體_非對(duì)映異構(gòu)體_幾何異構(gòu)體_互變異構(gòu)體本文中描述的化合物可 以含有非對(duì)稱中心，并且因此可以作為對(duì)映異構(gòu)體存在。在根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有 兩個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心的情況下，它們又可以作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明包含所有這 樣的可能的立體異構(gòu)體，如基本上完全拆分的對(duì)映異構(gòu)體，其外消旋混合物，以及非對(duì)映異 構(gòu)體的混合物。顯示了分子式，而未顯示在某些位置的確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括所有 具有這樣的分子式的立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)映異構(gòu)體的成對(duì)的非對(duì)映異構(gòu) 體可以通過(guò)，例如，合適溶劑的分步結(jié)晶被分離，并且由此獲得的成對(duì)的對(duì)映異構(gòu)體可以通 過(guò)常規(guī)手段(例如，通過(guò)使用光學(xué)活性的酸或堿作為拆分劑或上手性HPLC柱)被拆分成單 獨(dú)的立體異構(gòu)體。進(jìn)一步地，所述通用分子式的化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體 可以通過(guò)使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始材料或試劑的立體定向合成來(lái)獲得。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“約”的意思是加或減與其伴隨使用的值的15、14、13、12、11、10%或小于10%?！凹s”是包含性(inclusive)的。因此，在一個(gè)約的意思是10%的實(shí) 施方案中，“約50%”的意思是在45% -55%的范圍內(nèi)(包括端點(diǎn))。當(dāng)連同治療藥物一起使用時(shí)，“給予”的意思是將治療藥物直接給予到目標(biāo)組織之 內(nèi)或之上或者向患者給予治療藥物，以此所述治療藥物正面地作用(affects)或巨大影響 (impacts)或影響(influences)其所靶向的組織。因此，如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“給予”，當(dāng) 連同化合物一起使用時(shí)，可以包含但不限于將化合物提供到目標(biāo)組織之內(nèi)或之上；通過(guò) 例如靜脈內(nèi)注射(例如，腸胃外的)，或者口腔給予(例如，腸內(nèi)的)，或者局部的(例如，透 皮給藥(transdermal)、經(jīng)皮給藥(transcutaneous)、貼劑、栓劑)，或者吸入藥劑(例如， 透粘膜的)給予，將化合物系統(tǒng)地提供給患者，以此所述治療藥物到達(dá)目標(biāo)組織?！敖o予”組 合物可以通過(guò)本文所描述的各種技術(shù)完成。進(jìn)一步地，“給予”是指通過(guò)患者自己或護(hù)理者 (例如醫(yī)療專業(yè)人員)給或向患者提供組合物或化合物的行為，包含患者攝入或施于患者 或類似的行為，其中所述組合物或者化合物能夠發(fā)揮其作用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包含，但不限于人類和非人類的脊椎動(dòng)物(例如野生、家 養(yǎng)和飼養(yǎng)的動(dòng)物)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“改善”是指參數(shù)在期望的方向上的改變。如在本文中使用的，“改 善”也包括參數(shù)的穩(wěn)定，當(dāng)不穩(wěn)定時(shí)所述參數(shù)惡化或向非理想方向移動(dòng)。術(shù)語(yǔ)“抑制”包含本發(fā)明的組合物的給予，以預(yù)防癥狀的起始、減輕癥狀或消除疾 病、病況或紊亂?！熬植拷o予”的意思是在痛苦(affliction)、紊亂或感知疼痛的位置或所述位置附 近，通過(guò)非系統(tǒng)路徑的直接給予。對(duì)于“藥物可接受的”，其意思是所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與配方的其他成 份配伍，并且對(duì)其接收者無(wú)害。術(shù)語(yǔ)“藥物前體”指的是在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生以上配方的母體化合物的化合物， 例如，通過(guò)血液中的水解作用。詳細(xì)的討論在A.C.S.專題論文集叢書14卷的“作為新穎遞 送系統(tǒng)的藥物前體”(T. Higuchi和V. Stella)和在由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)和派格蒙出版社于1987 年出版的藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體(Edward B.Roche編輯)中提供，兩者都通過(guò)引用 被并入本文。術(shù)語(yǔ)“患者”和“受試者”的意思是包括哺乳動(dòng)物的動(dòng)物，以及在一個(gè)實(shí)施方案中 是人?；颊呋蚴茉囌叩睦影ㄈ祟悺⑴?、狗、貓、山羊、綿羊和豬。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“響應(yīng)者”通常是統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)，而并非意圖反映本發(fā)明的成果 的功用或可實(shí)施性的存在或缺乏。相應(yīng)地，個(gè)體可能對(duì)本發(fā)明的方法獲得有用的響應(yīng)，但同 時(shí)并不符合作為“響應(yīng)者”的一系列特殊統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)語(yǔ)“鹽”是指向本發(fā)明的化合物加入的、相對(duì)無(wú)毒的、無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。這些 鹽可以在所述化合物的最終分離和純化期間原位制備，或者通過(guò)分別地將游離堿形式的已 純化的化合物與適合的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂 酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡 索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽甲磺酸鹽(naphthalate mesylate)、葡庚糖酸鹽、 乳糖醛酸鹽和十二烷基磺酸鹽等等。這些可以包含基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無(wú)毒銨、四甲銨、四甲銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等 等(參見，例如，由S.M. Barge等所著的“制藥的鹽類”，J. Pharm. Sci. 1977，66 :1_19，該書 通過(guò)引用被并入本文)。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)態(tài)”表明具有一個(gè)或更多個(gè)不隨時(shí)間變化的性質(zhì)的系 統(tǒng)，或者“穩(wěn)態(tài)”表明具有一個(gè)或更多個(gè)隨時(shí)間在限定范圍內(nèi)變化的性質(zhì)的系統(tǒng)。典型地， 穩(wěn)態(tài)是比動(dòng)態(tài)平衡更加普遍的情況。如果系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)，那么所述系統(tǒng)的近期觀察到的行 為通常將延續(xù)到將來(lái)。在許多系統(tǒng)中，穩(wěn)態(tài)直到所述系統(tǒng)開始或起始后，一些時(shí)間已經(jīng)過(guò)去 時(shí)才達(dá)到。這個(gè)起始狀態(tài)常被識(shí)別為暫時(shí)狀態(tài)、滴定時(shí)期、啟動(dòng)時(shí)期或預(yù)熱時(shí)期。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”，當(dāng)其涉及氨基吡啶組合物時(shí)，包含氨基吡啶從 劑量制劑(dosage formulation)以持續(xù)的速度釋放，以致治療上有益的血液水平在一個(gè)至 少約 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 小 時(shí)，或者大于18小時(shí)，或者大于24小時(shí)，或者大于30小時(shí)的時(shí)期被維持。優(yōu)選地，根據(jù)本 發(fā)明的實(shí)施方案的口服劑量制劑中氨基吡啶的量通過(guò)t. i. d.、b. i. d.、或者q. d.給予藥物 組合物來(lái)確立治療上有用的血漿或CNS濃度。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”和“延長(zhǎng)釋放”通常是同義 的，除非內(nèi)容明確表明不是這樣。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療藥物”的意思是用作治療、對(duì)抗、減輕、緩和、預(yù)防或者 改善患者不想要的癥狀或疾病的試劑。部分地，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及對(duì)多發(fā)性硬化癥和/ 或其任一癥狀的治療。部分地，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及在多發(fā)性硬化癥和/或其任一癥狀 中實(shí)現(xiàn)治療上的結(jié)果的過(guò)程?！爸委熡行Я俊笔亲阋赃_(dá)到治療或治療藥物結(jié)果的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是，當(dāng)所述化合物被給予時(shí)， 可選地包括生理學(xué)上耐受的賦形劑組合物，以致其在組織中足以達(dá)到有效系統(tǒng)濃度或局部 濃度的量。如本文所使用的，“治療”包括以下任一減輕、緩和、減少或預(yù)防與醫(yī)學(xué)的癥狀或 衰弱相聯(lián)系的癥狀的結(jié)果；在導(dǎo)致特定身體機(jī)能損害的疾病或紊亂中，使身體機(jī)能正?；?的過(guò)程；或提供所述疾病的一個(gè)或更多個(gè)臨床測(cè)量參數(shù)的改善的過(guò)程。在一個(gè)實(shí)施方案中， “治療有效量”是能夠?qū)崿F(xiàn)療效的量。優(yōu)選地，改善與所述多發(fā)性硬化癥疾病相聯(lián)系的癥狀， 包括步行速度、下肢肌肉張力、下肢肌肉強(qiáng)度和/或痙攣狀態(tài)。如與本申請(qǐng)相關(guān)的，治療有 效量也可以是足以減少與正在被治療的神經(jīng)紊亂相關(guān)聯(lián)的疼痛或痙攣狀態(tài)的量。此夕卜，本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“被治療”、“療法”或“治療中”("treat, “ “ tre ated, “ "treatment"or" treating")指的是有療效的治療和防病的或預(yù)防的措施兩者， 其中，目的是預(yù)防或減緩(減輕)不期望的生理上的癥狀、紊亂或疾病，或者獲得有益的或 期望的結(jié)果。所述結(jié)果可能是，例如，醫(yī)療的、生理的、臨床的、物理的療法，職業(yè)療法，受試 于醫(yī)療保健工作者或患者，或者在本領(lǐng)域被理解為“生活質(zhì)量”或“日常生活的活動(dòng)”的參 數(shù)。針對(duì)本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括，但不限于，癥狀的減輕；所述病況、 紊亂或疾病的程度的減小/削弱；所述病況、紊亂或疾病的狀態(tài)的穩(wěn)定(即不惡化)；所述 病況、紊亂或疾病的起始的延遲或進(jìn)程的減慢；所述癥狀、紊亂或疾病的減輕或緩和；以及 可察覺或不可察覺的緩解(不論部分或全部)，；或者所述癥狀、紊亂或疾病的增強(qiáng)或改善。 在一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括誘發(fā)臨床顯著的反應(yīng)而無(wú)過(guò)度水平的副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療也包括與不接受治療時(shí)預(yù)期的存活相比延長(zhǎng)的存活。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療 指的是藥物的給予或關(guān)于患者的醫(yī)療程序的執(zhí)行，所述治療為了以治愈在患者經(jīng)受痛苦的 情況下的虛弱或失調(diào)為目的的防病(預(yù)防)，或者減輕所述患者的臨床癥狀，包括減少的病 (illness)的持續(xù)或嚴(yán)重性，或者所述患者生活質(zhì)量的客觀改善或所述患者延長(zhǎng)的存活。應(yīng) 當(dāng)理解，“治療”、“被治療”、“療法”、“治療中”、有療效的或“治療上有效的”的一個(gè)或多個(gè)實(shí) 施方案可以同時(shí)發(fā)生。另外，本發(fā)明的所述化合物可以以非溶劑化物的形式，以及與藥學(xué)上可接受的溶 劑(例如水、乙醇等等)的溶劑化物的形式存在。通常，針對(duì)本發(fā)明的目的，所述溶劑化物 的形式被認(rèn)為相當(dāng)于所述非溶劑化物的形式。通常來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“組織”指的是聯(lián)合起來(lái)執(zhí)行特殊功能的類似的專門化的細(xì)胞的任
思聚集。以下提供其他的術(shù)語(yǔ)和/或縮略語(yǔ)
多發(fā)性硬化癥被理解為是一種自身免疫疾病，并且以CNS中脫髓鞘(損害)的區(qū) 域?yàn)樘卣?。該特征性脫髓鞘以及相關(guān)聯(lián)的炎性反應(yīng)導(dǎo)致在穿過(guò)所述損害的神經(jīng)纖維中沖動(dòng) 傳導(dǎo)異常或傳導(dǎo)阻滯。損害可遍及CNS發(fā)生，但某些位點(diǎn)，如視神經(jīng)、腦干、脊髓和室周區(qū)似 乎尤其易受傷害。受損的動(dòng)作電位傳導(dǎo)可能是最常被報(bào)告的癥狀(如，癱瘓、視覺異常、肌 肉無(wú)力、眼球震顫、感覺異常和言語(yǔ)失調(diào))的主要原因。除受控釋放或持續(xù)釋放制劑之外，已使用靜脈內(nèi)(i. v.)給予和立即釋放(IR) 口 服膠囊制劑進(jìn)行了對(duì)4-氨基吡啶(代氨吡啶(dalfampridine)、氨吡啶)的研究。IR膠囊 的給予在血漿中產(chǎn)生4-氨基吡啶快速且短暫的峰。早期藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究使用用于口 服給予的立即釋放(IR)制劑進(jìn)行，所述制劑由基于明膠的膠囊或口服溶液中的氨吡啶粉 末組成。給予導(dǎo)致快速改變的4-氨基吡啶血漿水平，該水平不被良好耐受。然后開發(fā)出 了持續(xù)釋放骨架片(例如，氨吡啶-SR ;AMPYRA ，Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。 所述持續(xù)釋放骨架片顯示改進(jìn)的穩(wěn)定性，以及針對(duì)每天兩次給藥的合適的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 特性。針對(duì)4-氨基吡啶的持續(xù)釋放組合物被列舉，例如，在美國(guó)專利5，370，879、美國(guó)專利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；USSN 11/102，559中。例如，持續(xù)釋放氨基吡啶組合物的合 適的配方、制造方法、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征和治療各種神經(jīng)失調(diào)的方法被進(jìn)一步在共同待 決的于2004年12月13日遞交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/010，828、標(biāo)題為“持續(xù)釋放氨基吡啶組合 物的”，和共同待決的于2005年4月8日遞交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/102，559、標(biāo)題為“應(yīng)用持續(xù) 釋放的氨基吡啶組合物的方法”中被進(jìn)一步描述；其內(nèi)容通過(guò)引用被完全并入本文。對(duì)患有多發(fā)性硬化癥(MS)的人的研究(包含1、2和3期臨床試驗(yàn))表明，藥物 4_氨基吡啶改進(jìn)了被該疾病損傷的多種神經(jīng)功能，其中特別注意所述藥物對(duì)于改進(jìn)走動(dòng)和 腿部力量上的作用。在該領(lǐng)域依然需要用于減輕MS的影響或者M(jìn)S的癥狀的方法。4-氨基吡啶化合物是鉀(K+)通道阻滯劑，其作為患有MS的患者的治療已被美國(guó) 食品和藥品管理局批準(zhǔn)。如前在圖13中所述，代氨吡啶是化合物4-氨基吡啶(4AP)的美 國(guó)采用藥名(USAN)，其具有C5H6N2的分子式和94. 1的分子量；針對(duì)該化合物的以前美國(guó)藥 名是氨吡啶。貫穿本說(shuō)明書，使用術(shù)語(yǔ)“代氨吡啶”、“氨吡啶”和“4-氨基吡啶”來(lái)指活性藥 物物質(zhì)。4-氨基吡啶已經(jīng)被配制為持續(xù)釋放(SR)或延長(zhǎng)釋放(ER)的各種強(qiáng)度的骨架片， 所述各種強(qiáng)度，舉例來(lái)說(shuō)，從5到40mg，其中5-、7. 5_、10_、12. 5_、15_、17. 5-和20mg是目前 優(yōu)選的；4-氨基吡啶-SR的目前優(yōu)選的實(shí)施方案是10mg，其優(yōu)選為每天兩次給藥，其他的給 藥方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)，于是持續(xù)釋放配方中活性組分的其他量也被包圍在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，以下賦形劑通常被包含在每個(gè)藥片中羥丙基甲基纖維素， USP ；微晶纖維素，USP ；膠態(tài)二氧化硅，NF ；硬脂酸鎂，USP ；以及歐巴代白。在某些實(shí)施方案 中，lOmgs的4-氨基吡啶可以在藥物組合物(例如片劑)中存在。藥理上，4-氨基吡啶的K+通道阻滯性質(zhì)及其在脫髓鞘的神經(jīng)纖維制備中動(dòng)作電位 傳導(dǎo)上的作用已作為特征被廣泛地描述。4-氨基吡啶在與臨床經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的低濃度，在0. 2 到2yM(18到ISOng/mL)的范圍內(nèi)，能夠阻滯神經(jīng)元中某些電壓依賴性K+通道。正是這個(gè) 特征，似乎解釋了藥物恢復(fù)脫髓鞘的神經(jīng)纖維中動(dòng)作電位的傳導(dǎo)的能力。在較高(毫摩爾) 濃度，4-氨基吡啶影響神經(jīng)組織和非神經(jīng)組織兩者中其他類型的K+通道。復(fù)極化K+電流的 阻滯可通過(guò)增加突觸前動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，而增加遍及神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞。多種與突 觸前神經(jīng)末梢的增加的應(yīng)激性一致的神經(jīng)作用伴隨臨床相關(guān)劑量的4-氨基吡啶而發(fā)生。在軸突傳導(dǎo)阻滯上的作用。被低濃度的4-氨基吡啶阻滯的K+通道是神經(jīng)元?jiǎng)幼?電位復(fù)極化的部分原因。這些通道似乎包含在成年哺乳動(dòng)物的有髓鞘神經(jīng)纖維中的髓鞘下 發(fā)現(xiàn)的那些。這些通道主要位于軸突的副結(jié)膜和結(jié)間膜中，在這里由于髓鞘充當(dāng)電屏蔽，這 些通道不因動(dòng)作電位的通過(guò)而被顯著激活。因此正常成年有髓鞘軸突的動(dòng)作電位顯示很少 或沒有對(duì)低于10011|1(9.411§/1^)的濃度的4-氨基吡啶的敏感度。高于lmM(94. liig/mL) 的濃度傾向于引起軸突靜息電位的逐漸去極化，可能是通過(guò)與泄露通道相互作用。當(dāng)軸突是脫髓鞘的時(shí)，結(jié)間膜及其離子通道在動(dòng)作電位期間變?yōu)楸┞队谳^大的電 瞬變。通過(guò)K+通道的離子電流的泄露，在這些條件下，可以導(dǎo)致動(dòng)作電位傳導(dǎo)阻滯的現(xiàn)象。 4-氨基吡啶可通過(guò)阻滯這些暴露的通道而延長(zhǎng)神經(jīng)動(dòng)作電位，并抑制復(fù)極化。這與藥物克 服傳導(dǎo)阻滯，并增加針對(duì)在一些關(guān)鍵性脫髓鞘的軸突中傳導(dǎo)的安全系數(shù)的能力一致，所述 關(guān)鍵性脫髓鞘的軸突包含在慢性受損的和部分地髓鞘再生的哺乳動(dòng)物脊髓中的那些。額 外的研究顯示，4-氨基吡啶的這種作用在天竺鼠的慢性受損的脊髓中，在0. 2到1 y M(19. 1 到94. Ing/mL)之間的濃度閾發(fā)生，盡管在該組織中，所述作用最有效是在約10i!M(941ng/ mL)。自發(fā)的或響應(yīng)于單次刺激的重復(fù)沖動(dòng)活動(dòng)，在體外一些暴露于較高水平
的4-氨基吡啶的脫髓鞘性軸突中發(fā)生。于較低濃度在易感神經(jīng) 元或神經(jīng)末梢上的相似作用可以解釋在靜脈輸注的區(qū)域內(nèi)的感覺異常和疼痛，所述感覺異 常和疼痛已被報(bào)道為在人類受試者中對(duì)于4-氨基吡啶臨床暴露的副作用。然而，尚無(wú)公開 的數(shù)據(jù)表明，以較低的，在0. 25到liiM(23.5到94. Ing/mL)范圍內(nèi)的臨床相關(guān)濃度時(shí)，有 重復(fù)的自發(fā)活動(dòng)在這樣的神經(jīng)纖維中發(fā)生。應(yīng)理解，K+電流的阻滯放大了遍及腦和脊髓的突觸傳遞。多種神經(jīng)作用隨著4-氨 基吡啶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中濃度的增加而發(fā)生，直到并包含癲癇發(fā)作。各種體外腦切 片實(shí)驗(yàn)已顯示，當(dāng)用含有5到500 uM(0. 47到47 u g/mL) 4-氨基吡啶的溶液澆注組織時(shí)，在 大鼠的扁桃體和海馬體中的癲癇樣放電。在動(dòng)物中已觀察到大劑量的4-氨基吡啶之后的 癲癇發(fā)作活動(dòng)，并且癲癇發(fā)作活動(dòng)是本藥物的毒理學(xué)特性的一部分。在除腦的貓的脊髓中， 給予非常大劑量的4-氨基吡啶(5到20mg/kg)之后的同步突發(fā)活動(dòng)已被記載，所述非常大 劑量的4-氨基吡啶預(yù)期將在該區(qū)域中產(chǎn)生幾百ng/mL的血漿水平。本文第一次公開這些 神經(jīng)作用作為神經(jīng)認(rèn)知損傷(以及相關(guān)神經(jīng)精神組織)的治療中的一個(gè)方面，并且通過(guò)根 據(jù)本發(fā)明的方法被克服。
吸收。在口服給予之后，4-氨基吡啶被快速吸收。在原位研究中，4-氨基吡啶從 小腸比從胃更快被吸收。吸收半衰期針對(duì)胃和小腸分別是108. 8分鐘和40. 2分鐘。在用 血管灌注的大鼠腸段的體外研究中，與滲透性不佳的標(biāo)記物(marker)相比(阿替洛爾；在 上段小腸中1. 9cm/sec和在大腸中Ocm/sec)，4_氨基吡啶的區(qū)域表觀滲透系數(shù)(pappX 10_6， cm/sec)在上段小腸中高(22. 7cm/sec)，并且向大腸遠(yuǎn)側(cè)減小(2. 9cm/sec)。在動(dòng)物中口服給予(非持續(xù)釋放的)4-氨基吡啶之后，峰值血漿濃度在定量給藥 1小時(shí)內(nèi)發(fā)生?；谠?-氨基吡啶的i.v.和p.o.給予(2mg/kg)之后，血漿濃度對(duì)時(shí)間 曲線(AUCiy)下面積的對(duì)比，4-氨基吡啶的生物利用度被報(bào)道為大約是在雄性大鼠中的 66. 5%和在雌性大鼠中的55% (M 2001-03)?？诜o予之后，峰值血漿濃度在雌性中比在 雄性中低38%，盡管(AUCiy)和體重兩者均相似；i.v.給予之后的AUC值在雄性和雌性 之間無(wú)差異。使用14C_標(biāo)記的4-氨基吡啶(lmg/kg)(作為溶液中的單次口服管飼藥劑給藥)在 大鼠和犬中進(jìn)行研究。在兩個(gè)物種中，14C 4-氨基吡啶被快速吸收。兩個(gè)物種中，均在0.5 到1小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值血漿水平。在基于mg/kg的相等劑量之后，所述峰值血漿水平(C_)和 由AUC反映的吸收程度兩者在犬中均比在大鼠中高大約4倍。在這些研究中，任一物種中 均無(wú)明顯性別差異。這些結(jié)果匯總于表1中。表1 單次口服給予14C-4_氨基吡啶lmg/kg后，針對(duì)大鼠和犬的吸收數(shù)據(jù)匯總 1.每時(shí)間點(diǎn)當(dāng)口服給予時(shí)，4-氨基吡啶從胃腸道被完全吸收。據(jù)報(bào)道，IR片的兩種制劑的絕 對(duì)生物利用度為95%。氨吡啶-SR片的絕對(duì)生物利用度尚未被評(píng)價(jià)，但相對(duì)生物利用度(與水性口服溶 液比較)是95%。除非在修飾骨架中被給予，其吸收是快速的。當(dāng)10mg劑量的單個(gè)氨吡 啶-SR片被給予空腹?fàn)顟B(tài)中的健康志愿者時(shí)，在不同的研究中，在給予后3到4小時(shí)(T_) 間發(fā)生從17. 3ng/mL到21. 6ng/mL范圍的平均峰濃度。作為比較，用同樣的10mg劑量的氨 吡啶口服溶液達(dá)到的C_是42. 7ng/mL,其發(fā)生在劑量給予之后大致1. 1小時(shí)。暴露和劑量 成比例增加，并且穩(wěn)態(tài)最大濃度比針對(duì)單次劑量高大約29-37 %。表2闡明10mg和25mg單次劑量，與固體口服劑型和口服溶液的相對(duì)生物等效量 的劑量比例。表2 在健康成年志愿者中進(jìn)行的相對(duì)生物利用度/生物等效量匯總研究結(jié)果 (數(shù)據(jù)中N= 26) 在表3中闡明單次劑量4-氨基吡啶-SR之后的暴露的劑量比例。在表4中闡明 多次劑量的氨吡啶-SR之后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)處置。表3 向有多發(fā)性硬化癥的患者單次口服給予4-氨基吡啶-SR片后，劑量標(biāo)準(zhǔn)化 的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)值(平均士SEM) *標(biāo)準(zhǔn)化到5mg劑量。表4:在20名患有多發(fā)性硬化癥的患者中，4-氨基吡啶-SR片的多次口服劑量 (40mg/天，20mg b. i. d.)后，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)值(平均和95% CI) NE=不可估值分布。據(jù)報(bào)道，大鼠中穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vdss)為接近于總身體體積(未根據(jù)生物 利用度校正)。對(duì)雄性和雌性大鼠給予單次P.O. ( 口服)劑量的4-氨基吡啶(2mg/kg)之 后，Vdss在雌性中比在雄性中低13% (在雄性中1094. 4mL相對(duì)于在雌性中947. 5mL)；然 而，該差別是非統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。此外，當(dāng)根據(jù)體重差別校正時(shí)，雄性和雌性之間不存在差別 (2% )。在單次劑量研究中，大鼠被給予由14C標(biāo)記的4-氨基吡啶(lmg/kg)p. o.。在劑量后(post-dose)第1、3、8和24小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死三只動(dòng)物。收集血，并且切除組織， 將其用于放射性的確定。劑量后一小時(shí)，在大致相應(yīng)于峰值血漿濃度的時(shí)間，檢測(cè)在所有收 集的組織中的放射性。所述量代表了小百分比的劑量；然而，總計(jì)僅58. 3%的劑量被考慮。 最高濃度是在肝(2.6%)、腎(1.6%)和血(0.7%)中；放射性的51%在尸體(主要在胃 腸道和肌肉骨骼系統(tǒng))中。從組織消除的半衰期在1.1到2.0小時(shí)的范圍內(nèi)。至劑量后3 小時(shí)，在所有組織中檢測(cè)到的放射性的量可忽略不計(jì)(除了尸體以外，其含有15. 4%的放 射性劑量)。進(jìn)行了體外研究，以評(píng)價(jià)在大鼠和犬的血漿中的血漿蛋白結(jié)合。使用了 5、50或 500ng/mL濃度的4-氨基吡啶。4-氨基吡啶大部分是非結(jié)合的，并且在所試驗(yàn)的所有三個(gè) 濃度都具有高的游離藥物分?jǐn)?shù)。在4小時(shí)的透析期之后，在大鼠血漿中游離藥物的平均百 分?jǐn)?shù)在73到94%的范圍內(nèi)，并且在犬血漿中在88到97 %的范圍內(nèi)。尚無(wú)描述4-氨基吡啶在穿過(guò)血腦屏障、穿過(guò)胎盤，或進(jìn)入乳汁的分布的具體研 究。然而，在大鼠中，分別以3. 07和1. 48的組織對(duì)血液的比例在大腦和小腦中檢測(cè)到由14C 標(biāo)記的4-氨基吡啶，表明在口服劑量之后，4-氨基吡啶穿過(guò)血腦屏障。4-氨基吡啶以與從 血液中消除相似的速率從腦中消除。具體地，4-氨基吡啶從腦組織(小腦和大腦)和從血 液中的消除半衰期是相似的(分別為1.24、1.63和1.21小時(shí))。大部分4-氨基吡啶未結(jié) 合到血漿蛋白(97%到99%)。單次20mg靜脈內(nèi)劑量的給予，平均Vd是2.6L/kg，大大超 過(guò)總體液量，與在接收4-氨基吡啶-SR片的有SCI的健康志愿者和患者中計(jì)算的值相似。 血漿濃度_時(shí)間曲線是具有快速初始分布階段的兩個(gè)分域或三個(gè)分域之一。在唾液中存在 可測(cè)量的水平。毒理學(xué)。在單次劑量和重復(fù)劑量毒性研究中，在所有研究的物種中(家鼠可能例 外)，用藥方案都大大影響死亡率和臨床體征的發(fā)生率?？偟貋?lái)說(shuō)，當(dāng)4-氨基吡啶以單次大 劑量給予時(shí)，與相同的總劑量作為兩次、三次或四次等分的子劑量被給予時(shí)相比，注意到更 高的死亡率和不良臨床體征的更大發(fā)生率。對(duì)口服給予的4-氨基吡啶的毒性反應(yīng)起始快 速，最經(jīng)常在劑量后的前2小時(shí)內(nèi)發(fā)生。大的單次劑量或重復(fù)較低劑量之后明顯的臨床體征在所有研究的物種中均相似， 并且包含震顫、驚厥、共濟(jì)失調(diào)、呼吸困難、散瞳、虛脫、異常發(fā)聲、呼吸急促、唾液過(guò)多、步態(tài) 異常、以及應(yīng)激性過(guò)度和應(yīng)激性不足。這些臨床體征不是不可預(yù)期的，并且代表4-氨基吡 啶的放大的藥理學(xué)。在涉及4-氨基吡啶應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中，身體系統(tǒng)的最頻繁不良事件發(fā)生在 神經(jīng)系統(tǒng)、“作為整體的身體”以及消化系統(tǒng)中。眩暈、失眠、感覺異常、疼痛、頭疼和無(wú)力是 最常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，并且惡心是消化系統(tǒng)類別中最頻繁被報(bào)告的事件。臨床療效概述4-氨基吡啶-SR制劑是針對(duì)患多發(fā)性硬化癥的患者用來(lái)改善步行的治療。步行損 害是多發(fā)性硬化癥的突出表現(xiàn)；多達(dá)85%的患者識(shí)別其作為他們的主要的不適，并且步行 殘疾已被多發(fā)性硬化癥患者和神經(jīng)學(xué)家列為對(duì)患者的生活質(zhì)量具最大負(fù)面影響。4-氨基吡 啶-SR代表針對(duì)多發(fā)性硬化癥的一類新的治療，不同于癥狀的或免疫調(diào)節(jié)療法，因?yàn)樗?化合物逆轉(zhuǎn)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，從屬于脫髓鞘，其為多發(fā)性硬化癥病理生理學(xué)的標(biāo)識(shí)。當(dāng)一些現(xiàn) 在可獲得的針對(duì)多發(fā)性硬化癥的藥物治療被表明在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)針對(duì)殘疾的緩慢進(jìn)展時(shí)，
20沒有現(xiàn)在可獲得的藥物治療被表明在目前基線的基礎(chǔ)上改善脫髓鞘神經(jīng)系統(tǒng)功能，或者伴 隨的能力(例如步行能力)。支持本發(fā)明的數(shù)據(jù)包括在多發(fā)性硬化癥中的大量臨床發(fā)展項(xiàng)目，所述項(xiàng)目以 4_氨基吡啶(例如，4-氨基吡啶-SR)的最高40mg b. i. d.劑量實(shí)施。所以，具有大量關(guān)于 4-氨基吡啶在應(yīng)用于患有多發(fā)性硬化癥的患者中時(shí)的功用、療效和安全性的有臨床數(shù)據(jù)。多發(fā)性硬化癥為影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的復(fù)雜的且多層面的疾病，具有在可變 的且不可預(yù)知的時(shí)期內(nèi)的突然的或更長(zhǎng)時(shí)間的惡化以及暫時(shí)的改善，并且可以隨著時(shí)間 的推移以多種體征和癥狀表現(xiàn)出來(lái)。多發(fā)性硬化癥中的功能損傷的直接原因?yàn)樵诿撍枨?損害后繼發(fā)的軸突傳導(dǎo)阻滯，所述損傷反過(guò)來(lái)被不確定病因的自身免疫過(guò)程調(diào)節(jié)。在所 述疾病發(fā)展時(shí)，軸突本身可以被漸進(jìn)地毀壞，導(dǎo)致在CNS中繼發(fā)的神經(jīng)元缺失。因?yàn)橹饾u 增加的(mounting)傷害和不完全修復(fù)，多發(fā)性硬化癥患者典型地遭受到在許多方面的殘 疾，所述許多方面除步行還包括認(rèn)知、良好的手協(xié)調(diào)性、力量、體能、視力、植物性神經(jīng)機(jī)能 (autonomic functions)以及情緒，這些嚴(yán)重地影響了他們的日常生活的活動(dòng)和生活質(zhì)量。 在這些方面中，步行能力中的限制被認(rèn)為是至關(guān)重要的。步行是高度復(fù)雜的活動(dòng)，需要許多神經(jīng)功能的綜合以及與這些神經(jīng)功能相關(guān)的 CNS神經(jīng)束的有效作用(competency)。這些功能包括(除了其他的以外)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)壯度、協(xié) 調(diào)性、平衡性、軀體感覺、本體感覺和視力，在單個(gè)的多發(fā)性硬化癥患者身上這些功能的所 有或任一都可能受到影響。因此，對(duì)步行能力的測(cè)試在MS的臨床評(píng)估上起重要作用，且在 他們自身的權(quán)利(their own right)中和評(píng)價(jià)疾病的總體的嚴(yán)重程度和進(jìn)展中都重要。主要測(cè)量忍耐力的步行測(cè)試，例如6分鐘步行，已經(jīng)被顯示在例如充血性心力衰 竭和肺部疾病的病況中是有價(jià)值的。然而，有越來(lái)越多的證據(jù)證明測(cè)量步行速度是表征MS 的疾病狀況的更可靠的手段。多發(fā)性硬化癥患者可以步行的總的距離可能每天都有顯著的 差異，而平均步行速度看起來(lái)較為一致。此外，對(duì)于較長(zhǎng)距離的情況，在較短距離時(shí)起作用 的代償機(jī)制可能失效，使變化性增加。在所述計(jì)時(shí)25英尺步行測(cè)試(T25FW)中，患者被要求以盡量快的速度步行這一相 對(duì)短的距離。這種測(cè)試已經(jīng)被顯示出是靈敏的和可重復(fù)的，需要相對(duì)少的訓(xùn)練努力并且顯 示出幾乎沒有練習(xí)效果。20%或更多的變化被認(rèn)為是臨床相關(guān)的。所述T25FW被用作多 發(fā)性硬化癥功能性綜合法(Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC)中三種有 貢獻(xiàn)的測(cè)試之一，MSFC還包括9孔柱柱測(cè)試(9-Hole Peg Test)和同步聽覺系列加法測(cè)試 (PacedAuditory Serial Addition Test, PASAT)。1. 1臨床項(xiàng)目的設(shè)計(jì)針對(duì)4-氨基吡啶和多發(fā)性硬化癥的主要臨床開發(fā)項(xiàng)目包括兩個(gè)效力研究 (MS-F203和MS-F204)、一個(gè)以安慰劑作為對(duì)照的劑量范圍研究(MS-F202)、一個(gè)早期的以 安慰劑作為對(duì)照的劑量范圍研究(MS-F201)和三個(gè)長(zhǎng)期開放性的擴(kuò)展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)。單獨(dú)地或共同地來(lái)看，這些研究證明了 4-氨基吡啶-SR的功 用和效力。兩個(gè)第3階段研究(MS-F203和MS-F204)的每一個(gè)為平行組、隨機(jī)的雙盲研究，將 4_氨基吡啶-SR 10mg b. i.d.與安慰劑比較。主要效力變量為計(jì)時(shí)步行響應(yīng)，計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)被定義為基于T25FW(T25FW響應(yīng)者分析)的步行速度的一致的改善，在T25FW中四次治療中效力訪問中的至少三次具有比五次非治療訪問(即四次治療前訪問和停藥兩周后的 治療后訪問)中所能達(dá)到的最快步行速度更快的步行速度。12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量、 受試者總體印象和臨床醫(yī)生總體印象被用于驗(yàn)證計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義。次要效力 變量包括步行速度、下肢徒手肌肉力量測(cè)試(LEMMT)評(píng)分和Ashworth痙攣狀態(tài)評(píng)分，后兩 者分別取八個(gè)和六個(gè)下肢肌群的平均值。效力所依據(jù)的雙盲治療的持續(xù)時(shí)間為在第一次研 究中14周以及在第二次研究中8周。在所述雙盲時(shí)期之前設(shè)置一個(gè)兩周的單盲安慰劑準(zhǔn) 備(run in)時(shí)期。第2階段劑量范圍研究(MS-F202)為雙盲的、隨機(jī)的、以安慰劑作為對(duì)照的平行 組研究，用10mg、15mg或20mg b. i. d.的4-氨基吡啶_SR的劑量水平?；颊咴趦芍軆?nèi) 被滴定(titrated)至他們的隨機(jī)劑量；并且固定劑量治療階段的持續(xù)時(shí)間為12周。前 瞻性地限定的主要的效力變量為在最后三次訪問中，用指定的穩(wěn)定劑量時(shí)，在T25FW中 平均步行速度的從基線的百分比變化。其他次要效力變量為其他的MSFC評(píng)價(jià)(9孔柱 測(cè)試和PASAT 3 “)，與MSFC組合的評(píng)分，LEMMT, 12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量(12-item MultipleSclerosis Walking Scale，MSWS-12)，多發(fā)性硬化癥生活質(zhì)量清單(Multiple Sclerosis Qualityof Life Inventory，MSQLI)、Ashworth 痙攣狀態(tài)評(píng)分、臨床醫(yī)生總體印 象(Clinician Globallmpression,CGI)禾口受試者總體印象(Subject Global Impression, SGI)。第2階段劑量范圍研究(MS-F201)為雙盲的、隨機(jī)的、用安慰劑作為對(duì)照的研究， 用安慰劑以及逐步增加的4-氨基吡啶-SR劑量，所述4-氨基吡啶-SR劑量每周增加5mgb. i. d.，從10mg b. i. d.直至40mg b. i. d.。雙盲治療的持續(xù)時(shí)間為七周。有幾個(gè)供探查的 效力終點(diǎn)簡(jiǎn)要疲勞清單(Brief Fatigue Inventory，BFI)，多發(fā)性硬化癥功能性綜合法 (MSFC，包括9孔柱測(cè)試和同步聽覺系列加法測(cè)試，即PASAT 3”)，多發(fā)性硬化癥生活質(zhì)量 清單(MSQLI，包括修改的疲勞衡量)，徒手肌肉力量測(cè)試下肢徒手肌肉力量測(cè)試(LEMMT)， Ashworth評(píng)分，臨床醫(yī)生總體印象的變化(CGI)和受試者總體印象(SGI)。所述三個(gè)長(zhǎng)期研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)為用4-氨基吡 啶-SR的繼續(xù)治療的正在進(jìn)行的、多中心的開放性的擴(kuò)展，所述用4-氨基吡啶-SR的繼續(xù) 治療是為了參加兩個(gè)第3階段研究或者較早的第2階段研究的患有臨床上確定的多發(fā)性硬 化癥的患者。效力評(píng)價(jià)為在每次訪問的計(jì)時(shí)25英尺步行、CGI和SGI，以及每?jī)赡暝u(píng)價(jià)一次 的 EDSS。1.2效力變量的定義主要變量針對(duì)所述三個(gè)第2階段試驗(yàn)的主要終點(diǎn)被如以下概括在MS-F203研究中，主要效力變量為基于計(jì)時(shí)25英尺步行的步行速度的一致的改 善的響應(yīng)者狀況。計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為具有四次治療中步行速度中的至少三次比五次 非治療訪問(即四次治療前訪問和停藥兩周后的治療后訪問)所能達(dá)到的最快步行速度更 快的步行速度的患者?；谠撟兞康娜A段分步分析被用于確立在所述主要終點(diǎn)上的積極 成果，以及確立所述積極成果的在總體步行能力方面的臨床意義。第一步為顯示在4-氨基 吡啶-SR組中的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者與安慰劑組相比顯著地較大的比例。第二步為記錄計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者的MSWS-12評(píng)分與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比顯著的改善。第三步為，通過(guò)測(cè)試在
22T25FW中響應(yīng)4-氨基吡啶-SR的患者在最后一次觀察到的雙盲訪問中是否仍然被記錄為具 有相對(duì)于由安慰劑治療的患者在步行速度上的顯著的改善(即在雙盲終點(diǎn)上步行速度的 從基線的變化)，來(lái)確認(rèn)效果的保持。圖47描繪了在MS-F203研究中發(fā)現(xiàn)的步行速度改善 在圖47中，兩個(gè)圖顯示步行速度在3個(gè)月的雙盲治療中的四次訪問的每一個(gè)從基線的平均 變化。左邊的圖顯示與安慰劑相比，用4-氨基吡啶治療的患者的速度的變化，表明在治療 時(shí)期的終點(diǎn)針對(duì)氨吡啶組的步行速度的顯著改善。右邊的圖以金色顯示用氨吡啶治療的計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)者的步行速度的百分比增加，并且以藍(lán)色顯示用4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行 非響應(yīng)者的步行速度的百分比增加。計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組在整個(gè)治療期間顯示出大致25%的 改善；計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者顯示出與由安慰劑治療的組相似的改善，為大致7%。在本研究的 例如12周、13周、14周和3個(gè)月的治療期間，沒有效力損失的指征。MS-F203研究確立了， 在被治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中觀察到的步行速度的改善在例如12周、13周、14周和3個(gè)月 的治療中被保持。本文的擴(kuò)展數(shù)據(jù)確定，比本研究的時(shí)期長(zhǎng)的時(shí)期也能夠是有效的，因而作 為一個(gè)持久的和長(zhǎng)期的療法。在MS-F204研究中，主要效力變量也為基于T25FW的步行速度的一致改善的響應(yīng) 者狀況。計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為在四次雙盲訪問中的至少三次中具有比治療前訪問和治 療后訪問中的任一的最大步行速度更快的步行速度的患者。在研究MS-F202中，主要效力變量為用T25FW測(cè)量的平均步行速度從基線的百分 比變化。以下的章節(jié)(section)提供了不同的評(píng)估的細(xì)節(jié)。計(jì)時(shí)25英尺步行所述T25FW為標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)學(xué)測(cè)試，用于評(píng)估多發(fā)性硬化癥在行 走功能方面的嚴(yán)重程度，行走功能還是很多神經(jīng)功能的反映，包括力量、協(xié)調(diào)性、平衡性和 視力。T25W已經(jīng)被證明是靈敏的和可重復(fù)的，需要相對(duì)少的訓(xùn)練努力并且顯示出幾乎沒有 練習(xí)效果。T25FW中的變化的更廣泛的臨床意義已經(jīng)在許多研究中得到檢驗(yàn)。兩個(gè)最近的 報(bào)告顯示出，這種測(cè)試中的變化和被報(bào)告患有MS的神經(jīng)殘疾的患者之間有明確的相關(guān)性， 這種相關(guān)性通過(guò)蓋氏神經(jīng)殘疾衡量(Guy' s Neurological Disability Scale, GNDS)進(jìn) 行評(píng)價(jià)。在操作中，患者被要求從一個(gè)明確地標(biāo)示出的、無(wú)障礙的、25英尺長(zhǎng)的道路的一端 到另一端，以他/她能夠安全地步行的盡可能快的速度步行。對(duì)于每次訪問的計(jì)時(shí)25英尺 步行，盡可能用相同的測(cè)試房間和相同的指定的區(qū)域和環(huán)境溫度。如果需要，所述患者可以 用合適的預(yù)先挑選的輔助裝置，例如扶杖或扶車，但是要求所述輔助裝置和鞋在這個(gè)測(cè)試 的所有的訪問中都是一致的。外部干擾的可能性被盡可能保持在最低限度?；颊哒驹谄瘘c(diǎn) 線時(shí)，他們的鞋的頂端在起點(diǎn)線(通過(guò)地板上的帶子標(biāo)記識(shí)別)上，并且當(dāng)患者的腳的任一 部分跨過(guò)帶子時(shí)，開始計(jì)時(shí)。當(dāng)患者的腳的任一部分跨過(guò)終點(diǎn)線(通過(guò)地板上的帶子標(biāo)記 識(shí)別)時(shí)，計(jì)時(shí)結(jié)束。時(shí)間用為本研究所提供的數(shù)字秒表以秒記錄，并且四舍五入至最接近 的十分之一秒。通過(guò)使所述患者返回步行相同的距離，本任務(wù)立即再次執(zhí)行(在試驗(yàn)之間 允許最多五分鐘的休息時(shí)間)。在本文所述的所有試驗(yàn)中，所述測(cè)試被對(duì)在本研究中患者的 臨床進(jìn)展的一般情況一無(wú)所知的評(píng)估者執(zhí)行并記錄，所述臨床進(jìn)展包括由不同的臨床醫(yī)生 收集的對(duì)治療益處的主觀評(píng)估。在每次訪問，所述評(píng)估者計(jì)算所述任務(wù)的兩次表現(xiàn)的平均 數(shù)。每個(gè)患者被指導(dǎo)保持他的/她的正常的活動(dòng)，不要有排練或練習(xí)措施以在各訪問之間 改善表現(xiàn)。
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次要變量MSffS-12所述12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量為多項(xiàng)評(píng)定等級(jí)衡量，特別設(shè)計(jì)以在集中于MS 中的行走方面的殘疾的患者自報(bào)告(self-import)工具中采用現(xiàn)代心理測(cè)驗(yàn)的方法。所述 衡量記錄由患者自我評(píng)價(jià)的在之前兩周內(nèi)受多發(fā)性硬化癥影響的步行狀況。MSWS-12調(diào)查問卷包括以下問題。在過(guò)去2周內(nèi)，您的MS曾經(jīng)在多大程度上·限制了您的步行能力？·限制了您的奔跑能力？·限制了您的爬上和爬下樓梯的能力？·使在做事時(shí)的站立更加困難？·在站立或步行時(shí)限制了您的平衡性？·限制了您能夠步行的距離？·增加了您為了步行需要付出的努力？·使您在室內(nèi)步行時(shí)必須用支持物？·使您在室外步行時(shí)必須用支持物？ 減慢您的步行速度？·影響了您步行的流暢程度？·使您全神貫注于您的步行？對(duì)每個(gè)問題的潛在的響應(yīng)為1 = 一點(diǎn)也不、2 =有一點(diǎn)、3 =適度地、4 =相當(dāng)大地 以及5 =極度地?？赡艿目傇u(píng)分的范圍為從12至60，并且在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析期間被換算為 0 ( 一點(diǎn)也不/無(wú)殘疾)至100 (最大殘疾)的數(shù)值范圍(scale)。所述12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量(MSWS-12)被選擇作為在T25FW中的客觀功能 性變化的臨床意義的主要驗(yàn)證，特別地，以驗(yàn)證在關(guān)鍵性的研究中用的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則。 所述MSWS-12顯示出良好的測(cè)量特性，其完全集中于行走的功能域，但是又覆蓋了行走在 日常生活的活動(dòng)中的各個(gè)方面，包括站立、平衡性、爬樓梯、在家中和在公共場(chǎng)合的可動(dòng)性， 以及對(duì)輔助設(shè)備的需要。它已經(jīng)在患有多發(fā)性硬化癥以及其他疾病的群體中得到驗(yàn)證，并 且作為由患者報(bào)告的成果測(cè)量(Patient Reported Outcome Measure)，清楚地是表面效用 的。下肢手動(dòng)肌肉力量測(cè)試(LEMMT)修改的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(BMRC)徒手肌肉力量測(cè)試被用于雙向地評(píng)價(jià)四個(gè)肌 群的肌肉力量，所述肌群為髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌。本測(cè)試由評(píng)估者進(jìn)行。檢 驗(yàn)從以舒服的仰臥位躺著的患者開始。每個(gè)肌群的力量如以下被評(píng)級(jí)5.0=正常的肌肉力量。4. 5 =逆著由檢驗(yàn)者施加的主要阻力隨意運(yùn)動(dòng)(voluntary movement)，但是非正常。4. 0 =逆著由檢驗(yàn)者施加的適度的阻力隨意運(yùn)動(dòng)。3. 5 =逆著由檢驗(yàn)者施加的輕微的阻力隨意運(yùn)動(dòng)。3. 0 =逆著重力而非阻力隨意運(yùn)動(dòng)。2. 0 =存在隨意運(yùn)動(dòng)，但不能夠克服重力。
1. 0 =可視或可觸知的肌肉收縮，但是沒有肢體運(yùn)動(dòng)。0. 0 =沒有任何隨意收縮。臨床醫(yī)生總體印象(CGI)監(jiān)督的臨床醫(yī)生用7分的衡量為治療后患者的神經(jīng)狀態(tài)與治療前的神經(jīng)狀態(tài)相 比較的變化評(píng)級(jí)(不與前一周比較)。所述評(píng)價(jià)基于對(duì)患者神經(jīng)狀況和與他或她在所述研 究中的參與有關(guān)的一般的健康狀況的臨床醫(yī)生總體印象(具體地與MS相關(guān)聯(lián)的體征和癥 狀)。潛在的響應(yīng)為1 =極大的改善、2 =大的改善、3 =有一些改善、4 =沒有變化、5 =有 一些惡化、6 =大的惡化以及7 =極大的惡化。執(zhí)行CGI的臨床醫(yī)生不應(yīng)該執(zhí)行所述計(jì)時(shí) 25英尺步行、LEMMT或Ashworth檢驗(yàn)。然而，當(dāng)評(píng)價(jià)患者從基線的進(jìn)展時(shí)，所述臨床醫(yī)生可 以得到這些測(cè)試的結(jié)果并且可以參加所有的其他的臨床觀察。受試者總體印象(SGI)基于7分的糟糕-愉悅(Terrible-Delighted)衡量的SGI，請(qǐng)患者為他/她對(duì)在 前一周期間研究藥物對(duì)他的/她的身體良好狀態(tài)的效果的印象評(píng)級(jí)。潛在的回應(yīng)為1 =糟 糕的、2 =不快樂、3 =大部分不滿意、4 =沒有感覺/ 二者都有、5 =大部分滿意、6 =高興的 以及7 =愉悅的。注意，本測(cè)試不由患者的評(píng)估者執(zhí)行，所述評(píng)估者負(fù)責(zé)執(zhí)行客觀功能性測(cè)試。Ashworth 評(píng)分由評(píng)估者用Ashworth評(píng)分評(píng)價(jià)痙攣狀態(tài)。Ashworth評(píng)分在LEMMT之前獲得并且 包括六個(gè)下肢肌群在身體的右側(cè)和左側(cè)兩側(cè)的膝屈肌、膝伸肌和臀內(nèi)收肌。Ashworth評(píng) 分被指定為以O(shè)至4衡量，O =在伸縮性(tone)上沒有增加且4 =四肢在彎曲或伸展時(shí)為 僵硬的。所有的Ashworth評(píng)估者都被訓(xùn)練執(zhí)行Ashworth檢驗(yàn)，并且在每次執(zhí)行檢驗(yàn)時(shí) 用相同的步驟。的一位患者的在整個(gè)研究時(shí)期自始至終的所有的Ashworth檢驗(yàn)盡可 能由同一個(gè)評(píng)估者進(jìn)行。如果所述患者的通常的評(píng)估者在任一訪問時(shí)不可用，一備用 的評(píng)估者被訓(xùn)練以相同的方式進(jìn)行所述檢驗(yàn)，并且在研究之前測(cè)試不同評(píng)級(jí)者間信度 (inter-raterrellability)。其他次要變量附加的測(cè)量為MSQLI (對(duì)生活質(zhì)量測(cè)量的綜合，由10個(gè)不同的衡量組成)；MSFC， 包括T25FW、9孔柱測(cè)試(對(duì)上肢功能和協(xié)調(diào)性的定量測(cè)量)以及同步聽覺系列加法測(cè)試 (對(duì)評(píng)價(jià)聽覺信息處理和計(jì)算的認(rèn)知功能的測(cè)量)；和修改的疲勞影響衡量(疲勞的測(cè)
量)O以下的表15提供在兩個(gè)研究MS-F201和MS-F202中，以及在研究MS-F203和 MS-F204中的主要和次要效力變量的總覽。表15 用于以安慰劑作為對(duì)照的效力研究中的效力和健康成果測(cè)量 1.3.統(tǒng)計(jì)方法在MS-F203和MS-F204中，主要效力變量為基于T25FW英尺步行中的步行速度的 一致的改善的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者狀況。此外，MS-F203要求在治療時(shí)期自始至終保持步行速度 的一致的改善，并且要求步行速度的一致的改善被驗(yàn)證作為臨床意義的測(cè)量。因?yàn)橐呀?jīng)在 MS-F203中實(shí)現(xiàn)了這兩個(gè)附加的要求(臨床意義的確立和效果的的保持)，所以在MS-F204 中沒有要求。以下段落概括MS-F203和MS-F204研究的基本要素。1.3. 1.主要效力變量計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為在T25FW中，與在四次治療前訪問和在治療中止兩周后 的治療后訪問之中的任一中實(shí)現(xiàn)的最大步行速度相比，在雙盲治療期間的四次(效力)訪 問的至少三次中具有較快的步行速度的患者。所述主要效力變量在具有步行速度的一致的 改善的患者(計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者)的比例方面比較4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.(目前由 FDA批準(zhǔn)的臨床劑量)與安慰劑。Cochran-Mantel-Haenszel測(cè)試(用于中心的對(duì)照)，被用于在原始臨床研究報(bào)告中比較4-氨基吡啶和安慰劑的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者率。1.3.2.次要效力變量所述次要效力變量的分析的目的是·通過(guò)比較在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者分析組(由安慰劑、4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非 響應(yīng)者和由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者)之間的帶治療的步行速度變化，表征計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)的幅度(magnitude)。·通過(guò)在計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者之間比較益處的主觀測(cè)量 (MSWS-12、SGI和CGI)，而不考慮治療方法，驗(yàn)證計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義。·通過(guò)比較在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者分析組(由安慰劑、4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非 響應(yīng)者和由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者)之間的這些變化，檢驗(yàn)在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)和 兩個(gè)其他神經(jīng)學(xué)的測(cè)量，LEMMT和Ashworth評(píng)分中的變化之間的潛在關(guān)系。之所以采用計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者手段分析次要變量，而不是常規(guī)的治療比較手段的一 個(gè)原因是，使得那些看起來(lái)得到了益處的患者可以被更加精確地和充分地表征，特別是在 觀察到的變化的臨床意義方面。此外，這種手段允許對(duì)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)與其他兩個(gè)神經(jīng)學(xué)測(cè) 量，即LEMMT和Ashworth評(píng)分上的變化之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。重要的是，應(yīng)注意主要效力變量(計(jì)時(shí)步行響應(yīng))是基于對(duì)所有的由4-氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.治療的患者和所有的由安慰劑治療的患者的完全的ITT比較被分析。 次要變量的分析的目標(biāo)是為表征對(duì)治療的更詳細(xì)的響應(yīng)，以及為檢驗(yàn)腿部力量和痙攣狀態(tài) 的變化對(duì)步行能力中所觀察到的改善的潛在的貢獻(xiàn)。在每個(gè)針對(duì)研究MS-F203和MS-F204 的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)劃中，用逐步的測(cè)試手段明確地說(shuō)明，針對(duì)顯著性將不考慮次要變量的結(jié)果，除 非計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.組中的比例顯著地大于在安慰劑組中 的比例。還要求任何以前的次要變量為顯著的，以繼續(xù)測(cè)試。因此，用這種逐步的測(cè)試手段， 分析的整個(gè)范圍(spectrum)保持了小于或等于0. 05的總體α水平。檢驗(yàn)了下列的客觀和主觀變量客觀變量在最后觀察到的雙盲(效力)訪問(即雙盲終點(diǎn))的步行速度的從基線的變化在每次雙盲(效力)訪問和在雙盲(效力)時(shí)期平均的步行速度從基線的百分比 變化在每次雙盲(效力)訪問和在雙盲(效力)時(shí)期平均的LEMMT從基線的百分比變 化在每次雙盲(效力)訪問和在整個(gè)雙盲(效力)時(shí)期平均的平均Ashworth評(píng)分 從基線的百分比變化主觀變量在雙盲(效力)時(shí)期期間MSWS-12評(píng)分從基線的平均變化在雙盲(效力)時(shí)期期間的平均SGI評(píng)分在雙盲(效力)時(shí)期結(jié)束記錄的CGI評(píng)分在原始臨床研究報(bào)告中，通過(guò)針對(duì)對(duì)組和中心的主要效果的方差分析對(duì)組的比較 進(jìn)行分析。針對(duì)匯總的分析，增加研究作為主要效果。1.3.3.事后效力變量
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進(jìn)行一組用基于閾值變化的響應(yīng)的常規(guī)定義的事后分析，以提供用計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者準(zhǔn)則的初步分析的準(zhǔn)確性的額外的證據(jù)。對(duì)于這種分析，患者被定義為在各個(gè)響應(yīng)閾值 的“ ％響應(yīng)者”(以在治療時(shí)期期間步行速度的從基線的至少10%、20%等等直到60%的平 均增加)。，F(xiàn)isher' s Exact測(cè)試被用在每個(gè)研究和匯總的分析，以比較4_氨基吡啶和安 慰劑。1.4.效力和劑量給藥上的總體發(fā)現(xiàn)來(lái)自所有用4-氨基吡啶-SR進(jìn)行的單獨(dú)的臨床效力研究的數(shù)據(jù)，以及來(lái)自研究 MS-F202，MS-F203和MS-F204的匯總的數(shù)據(jù)，都一致地并且沒有例外地支持獲得4-氨基吡 啶的效力(例如作為為了改善步行而對(duì)患有多發(fā)性硬化癥的患者的治療)的功用和能力。在兩個(gè)第3階段研究(MS-F203、MS-F204)中都觀察到與安慰劑相比，活性治療 中較大比例的患者的步行速度的具有臨床意義的改善，并且這種差異為統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著 的。在第2階段研究中的較早的觀察支持了這些發(fā)現(xiàn)。這些是一個(gè)重要的并且具有臨床 意義的益處，如由與功能性的步行能力相關(guān)的日常生活的自我評(píng)價(jià)的活動(dòng)(MSWS-12)中的 改善以及受試者總體印象和臨床醫(yī)生總體印象的改善所驗(yàn)證的。群體藥物動(dòng)力學(xué)/藥效 學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)研究提供了進(jìn)一步的支持，所述研究表明 4-氨基吡啶血漿水平和計(jì)時(shí)步行響應(yīng)的概率之間的關(guān)系。值得注意的是，效力被顯示為與疾病類別、損傷的嚴(yán)重程度或任何其他測(cè)試過(guò)的 變量無(wú)關(guān)。改善不僅局限于計(jì)時(shí)步行測(cè)試，而是在其他測(cè)量腿部力量和痙攣狀態(tài)的衡量中 也被觀察到，甚至在初步終點(diǎn)沒有計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者資格的患者中觀察到。藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)和臨床研究數(shù)據(jù)為IOmg b.i.d.作為4-氨基吡啶-SR 的目前優(yōu)選的劑量和劑量給藥頻率提供了支持。如本文第一次所述的，據(jù)表明，效力不是暫時(shí)的改善，而是在用安慰劑作為對(duì)照的 雙盲研究的治療時(shí)期期間得到保持。以前，在4-氨基吡啶給予的某些實(shí)施例中，在這種藥 物的用中已經(jīng)采用了滴定法。在滴定法期間，發(fā)現(xiàn)某些副作用隨著時(shí)間的推移減小。如本領(lǐng) 域的技術(shù)人員所理解的，藥物的副作用僅是被隨意地定義為沒有被特別地期望的效果。用 滴定法，某些副作用確實(shí)減小。因此，在本發(fā)明之前，存在一個(gè)關(guān)于4-氨基吡啶治療的期望 效果的長(zhǎng)期耐久性的問題。本文的數(shù)據(jù)已經(jīng)決定性地回答了這個(gè)問題，并且答案是肯定的 4-氨基吡啶被發(fā)現(xiàn)得到持久的治療效果。來(lái)自長(zhǎng)期的開放性的擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)包括756位多發(fā)性硬化癥患者，所述756位 多發(fā)性硬化癥患者之中多于330位患者已經(jīng)被治療2年或更長(zhǎng)(例如，截止到2008年7月 31日，這些人被治療長(zhǎng)達(dá)4. 4年；截止到2009年2月，被治療至少5年，，以及截止到2010 年2月，被治療至少6年)，所述數(shù)據(jù)提供對(duì)持續(xù)的益處的額外的支持。因此發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本 發(fā)明的方法在至少或大于以下的時(shí)期具有功用和效力:10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20,21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在雙盲研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治療期間觀察到的功能的改 善在治療停止后消失，并且這一情況出現(xiàn)沒有戒斷(withdrawal)或反彈的證據(jù)。2.單獨(dú)研究的結(jié)果概括在本節(jié)中提供在用4-氨基吡啶-SR的多發(fā)性硬化癥患者中進(jìn)行的所有的效力研 究的結(jié)果的詳細(xì)的總覽。以下的表16提供在對(duì)所述研究和對(duì)每個(gè)研究的結(jié)果的簡(jiǎn)短描述的有結(jié)構(gòu)的總覽。本文中給出了對(duì)研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的匯總的效力數(shù)據(jù)的 評(píng)估。鑒于對(duì)所述擴(kuò)展研究的分析的純描述性的性質(zhì)，在本節(jié)的結(jié)尾已經(jīng)結(jié)合了所有的三 個(gè)擴(kuò)展研究。表16 4-氨基吡啶-SR 研究-MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 的總體設(shè)計(jì)(MSWS-12 =12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量；SGI =受試者總體印象；CGI =臨床醫(yī)生總體印象；LEMMT
=下肢徒手肌肉力量測(cè)試)
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的至少三次中， 具有比在所有五 次非雙盲(非) 治療訪問中的最 大速度更快的步 行速度的患者。
時(shí)期期間 LEMMT從基線 的平均變化。 在額外的第五次 雙盲治療訪問 (訪問7)收集藥 物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)， 該訪問不是總體 效力分析的一部 分。額外的評(píng)價(jià)， 包括 MSWS-12、 SGI、CGI 和 Ashworth 評(píng)分， 為與其他研究的 匯總的分析的目 的而收集并且不 是正式的次要終 占。
2. 1.MS-F201隨機(jī)分配三十六位患者，并且有三i^一位患者(86%，25位用4_氨基吡啶_SR中 的20位，以及11位用安慰劑中的11位)完成了本研究。LEMMT評(píng)分從基線的變化在研究的 幾周內(nèi)在治療組之間為顯著的，如重復(fù)測(cè)量的AN0VA所評(píng)估的(p = 0. 01)。根據(jù)所計(jì)劃的分 析，T25FW所需要的時(shí)間從基線的變化在研究的幾周內(nèi)在各治療組之間為非顯著的?；卺?對(duì)步行時(shí)間的異常值(outlying value)的效果的回顧性分析(retrospective analysis), 步行時(shí)間的倒數(shù)(步行速度)被認(rèn)為合適的轉(zhuǎn)換以改善數(shù)據(jù)的正態(tài)性(normality)。對(duì)步 行速度從基線的變化的結(jié)論性的事后分析顯示出有利于在研究的幾周內(nèi)由4-氨基吡啶治 療的組的顯著性(？ = 0.03)，如重復(fù)測(cè)量4而￥々所評(píng)價(jià)的。本研究中觀察到的步行速度的 改善看起來(lái)在20mg b. i. d.劑量水平時(shí)為最大的，并且持續(xù)，但在進(jìn)一步提高劑量時(shí)沒有增 加。2. 2. MS-F202隨機(jī)分配總數(shù)為206位的患有多發(fā)性硬化癥的患者，并且195位完成治療(52位 用4-氨基吡啶-SR 10mg b.i.d.中的50位，50位用15mg b.i.d.中的49位，57位用20mg b.i.d.中的51位和47位用安慰劑中的45位)。預(yù)期地被限定的主要的效力變量為在最 后三次訪問(訪問7-9，滴定法后的穩(wěn)定劑量時(shí)期)中，用指定的穩(wěn)定劑量時(shí)，在T25FW中 平均步行速度從基線的百分比變化。次要效力變量為響應(yīng)，所述響應(yīng)被定義為在12周的穩(wěn) 定劑量雙盲治療時(shí)期期間(即在訪問7-9的測(cè)量)步行速度的20%或更大的改善。其他 次要效力變量為其他的MSFC評(píng)價(jià)(9孔柱測(cè)試和PASAT 3”)，結(jié)合了 MSFC的評(píng)分、LEMMT、
研究持續(xù) 時(shí)間(周)
患者數(shù)目
劑量、 方案、 途徑
盲期 雙時(shí)
總研 究
研究終點(diǎn)
主要的
次要的
研究號(hào)、 方案名、 設(shè)計(jì)
32MSWS-12、MSQLI、Ashworth 痙攣狀態(tài)評(píng)分、CGI 和 SGI。4-氨基吡啶-SR組的每一個(gè)的步行速度的中值百分比改善在數(shù)值上大于在安慰 劑組中觀察到的分別為1. 2% (安慰劑組)、7· 5% (IOmg b. i. d.)、9· 7% (15mg b. i. d.) 和6. 9% (20mg b. i. d.)。此外，符合預(yù)定義的響應(yīng)準(zhǔn)則(意思為至少20%的步行速度的從 基線的變化)的患者的百分比在4-氨基吡啶-SR組中也高于安慰劑組12. 8% (安慰劑)、 23. 5% (IOmg b. i. d.)、26· 0% (15mg b. i. d.)和 15. 8% (20mg b. i. d.)。對(duì)下肢肌肉力量 的次要成果測(cè)量獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，如下肢徒手肌肉力量測(cè)試或LEMMT所評(píng)估的。所有的 三個(gè)4-氨基吡啶-SR劑量組顯示出下肢肌肉力量的相對(duì)于安慰劑組的從基線的較大的平 均增加，并且所述差異在IOmg和15mg 4-氨基吡啶-SR組與安慰劑比較時(shí)為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著 的(ρ <0.05)。在任何其他的針對(duì)本研究預(yù)定義的次要效力變量中，沒有顯著的組之間的 差異。新的響應(yīng)準(zhǔn)則在事后被定義，并且基于用藥物時(shí)比不用藥物時(shí)的一致地較快的步 行速度。在結(jié)合的4-氨基吡啶-SR組中36. 7%的患者符合這種準(zhǔn)則，而在安慰劑組中為 8. 5%的患者；這種差異為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(ρ <0.001)。在雙盲時(shí)期期間針對(duì)4-氨基吡 啶-SR響應(yīng)者的步行速度的平均改善為27. 1%，而安慰劑組為2.6% (p<0.001)。當(dāng)每個(gè) 劑量組被分別地與安慰劑組比較時(shí)，這些響應(yīng)者率和步行速度的平均改善也為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯 著的。2. 3. MS-F203在本研究中，301位患有多發(fā)性硬化癥的患者被隨機(jī)分配，并且283位完成了治療 (229位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的212位，72位用安慰劑中的71位)。主要效 力變量為計(jì)時(shí)步行響應(yīng)，所述計(jì)時(shí)步行響應(yīng)被定義為基于T25FW(T25FW響應(yīng)者分析)的步 行速度的一致的改善，在所述T25FW中四次治療中效力訪問中的至少三次具有比五次非治 療訪問(即四次治療前訪問和治療后兩周后的訪問)所達(dá)到的最快步行速度更快的步行速 度。次要效力變量包括步行速度、LEMMT評(píng)分和Ashworth痙攣狀態(tài)評(píng)分，后兩者分別取八 個(gè)和六個(gè)下肢肌群的平均值。對(duì)這些次要測(cè)量的分析被以順序的方式被預(yù)期地定義，以保 護(hù)所述比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。MSWS-12(主要)和SGI和CGI (次要)是用于驗(yàn)證主要終點(diǎn)響 應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義的測(cè)量。與服用安慰劑的患者相比，服用4-氨基吡啶-SR的患者中的顯著地較大的比例具 有步行速度的一致的改善(34. 8%與8. 3%)(p< 0. 001)，如計(jì)時(shí)25英尺步行所測(cè)量的，這 是本研究的主要成果。此外，所述效果在14周的治療時(shí)期始終被保持(p<0. 001)，并且步 行“響應(yīng)者”與“非響應(yīng)者”相比在12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量(MSWS-12)上具有統(tǒng)計(jì)學(xué) 上顯著的改善(ρ <0.001)。步行〃響應(yīng)者〃與〃非響應(yīng)者〃相比在SGI和CGI上也具有 統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(針對(duì)每個(gè)，ρ <0.001)。因此，之前規(guī)定的主要終點(diǎn)的所有的三部分 都實(shí)現(xiàn)。在治療時(shí)期，與基線相比的步行速度的平均增加，針對(duì)4-氨基吡啶-SR響應(yīng)者是 25. 2%，針對(duì)安慰劑組是4. 7% (ρ <0.001)。此夕卜，在4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(ρ < 0. 001)和4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者(P = 0. 046) 二者中皆觀察到與安慰劑相 比LEMMT評(píng)分的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加。對(duì)于Ashworh評(píng)分，在4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者和4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者中也皆觀察到與安慰劑相比痙攣狀態(tài)的減少。2. 4. MS-F204
總數(shù)為239位的患有多發(fā)性硬化癥的患者被隨機(jī)分配，并且227位完成了本研究 (120位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的113位，和119位用安慰劑中的114位)。主 要效力變量為基于T25FW(T25FW響應(yīng)者分析)的步行速度的改善的一致性，在T25FW中前 四次治療中訪問中的至少三次具有比所述五次非治療訪問所能達(dá)到的最快步行速度更快 的步行速度。次要效力變量為，分別將由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者與 由安慰劑治療的組比較，得到的在雙盲時(shí)期期間LEMMT評(píng)分的從基線的平均變化。其它測(cè) 量，即所述MSWS-12、SGI、CGI和Ashworth評(píng)分，僅在針對(duì)匯總的分析的目的和比較其他的 兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)被包括。符合針對(duì)本研究的主要效力終點(diǎn)在由4-氨基吡啶-SR治療的組中符合計(jì)時(shí)步行 響應(yīng)者準(zhǔn)則的患者的百分比為42.9%，而在由安慰劑治療的組中為9. 3% (ρ <0.001)。在 雙盲時(shí)期期間4-氨基吡啶-SR響應(yīng)者的步行速度的平均改善為25%，4-氨基吡啶-SR非響 應(yīng)者為6%，以及安慰劑組為8% (4-氨基吡啶-SR響應(yīng)者和安慰劑組之間的事后統(tǒng)計(jì)比較 為顯著的，P < 0. 001)。也符合4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者與由安慰劑治療的患者相 比的較大的腿部力量改善的次要效力終點(diǎn)(ρ = 0.028)。然而，針對(duì)4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí) 步行非響應(yīng)者的腿部力量的變化不與由安慰劑治療的患者或者4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行 響應(yīng)者有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。與安慰劑組相比，4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者顯示作 為對(duì)痙攣狀態(tài)的測(cè)量的Ashworth評(píng)分從基線的平均變化在數(shù)值上較大的平均改善。計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者(與治療無(wú)關(guān))還顯示在本研究中三個(gè)概括的主觀上的成果上與計(jì)時(shí)步行非響 應(yīng)者(與治療無(wú)關(guān))相比較大的改善所述MSWS-12中從基線的平均變化，在雙盲時(shí)期的平 均SCI評(píng)分和在雙盲時(shí)期結(jié)束時(shí)的CGI。在針對(duì)所有這些變量的事后統(tǒng)計(jì)比較中，在4-氨 基吡啶-SR響應(yīng)者中的平均改善(mean improvement)顯著地大于在安慰劑組中的。2. 5. MS-F202EXT截止遞交日期，MS-F202EXT是針對(duì)患有臨床上確定的多發(fā)性硬化癥并且以前參加 4_氨基吡啶研究的患者的，用4-氨基吡啶-SR的繼續(xù)治療的正在進(jìn)行的、長(zhǎng)期的、多中心的 開放性的擴(kuò)展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監(jiān)控報(bào)告，有198位患者被篩選，177 位參加，并且大致98位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，160位患者完成大 于6個(gè)月，145位大于1年，并且90位大于4年。整合報(bào)告MS-F-EXT，用來(lái)自在臨床截止日 期2008年7月31日之前所有正在進(jìn)行的擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)，以探究4-氨基吡啶-SR在延長(zhǎng) 的開放性的治療中的效力。本文概括了結(jié)果。2. 6. MS-F203EXT截止遞交日期，MS-F203EXT是對(duì)患有臨床上確定的多發(fā)性硬化癥并且以前參加研 究MS-F203的患者的，用4-氨基吡啶-SR的繼續(xù)治療的正在進(jìn)行的、長(zhǎng)期的、多中心的開放 性的擴(kuò)展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監(jiān)控報(bào)告，有272位患者被篩選，269位 參加，并且大致196位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，大致247位患者完 成6個(gè)月，227位大于1年，并且203位大于2年。整合報(bào)告MS-F-EXT，用來(lái)自在臨床截止 日期2008年7月31日之前所有正在進(jìn)行的擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)，以探究4-氨基吡啶-SR在延 長(zhǎng)的開放性的治療中的效力。本文概括了結(jié)果。2. 7. MS-F204EXT截止遞交日期，MS-F204EXT是對(duì)患有臨床上確定的多發(fā)性硬化癥并且以前參加研
34究MS-F204的患者的用4-氨基吡啶-SR的繼續(xù)治療的正在進(jìn)行的、長(zhǎng)期的、多中心的開放 性的擴(kuò)展研究。截止2008年7月31日，基于臨床監(jiān)控報(bào)告，有219位患者被篩選，214位 參加，并且大致190位保持活躍。截止2008年7月31日，在本研究中，總共139位完成6 個(gè)月。整合報(bào)告MS-F-EXT用來(lái)自在臨床截止日期2008年7月31日之前所有正在進(jìn)行的 擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)，以探究4-氨基吡啶-SR在延長(zhǎng)的開放性的治療中的效力。本文概括了結(jié)^ ο3.所有研究中結(jié)果的比較和分析在本節(jié)，首先提供對(duì)用4-氨基吡啶-SR研究的患者群體的特征的總覽。在這之后， 提供對(duì)主要成果測(cè)量、次要成果測(cè)量和可能造成混淆的變量的作用的詳細(xì)的討論。3. 1.研究群體研究MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 包括具有所有主要病程(disease courses) 的多發(fā)性硬化癥患者，所述患者分布如下51. 5%的患者具有繼發(fā)進(jìn)展型的診斷，以下為復(fù) 發(fā)緩解型(29. 6% )，原發(fā)進(jìn)展型(16. 0% )和進(jìn)展復(fù)發(fā)型(3. 0% )。疾病的平均持續(xù)時(shí)間 為13. 33年(范圍0. 1至45. 6年)，而在篩選時(shí)的平均擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分為 5. 75(范圍1. 5 至 7. 0)。在這個(gè)群體中有總數(shù)為639位患者(238位用安慰劑以及401位用4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.)，其中67. 4%為女性并且32. 6%為男性。所述患者的大多數(shù)為白種人 (92. 5%),以下是黑種人(4. 5% )、美籍拉丁美洲人(1. 6% )、被歸類為“其他”的(0. 8% )， 以及亞洲/太平洋島民(0. 6% )。所述患者的平均年齡、重量和高度分別為51. 5歲(范圍 24-73 歲)、75· 85 千克(范圍37. 3-153. 8 千克)和 168. 67 厘米(范圍129. 5-200. 7 厘 米)。對(duì)以下因素的協(xié)方差分析顯示出所述因素不影響總體成果安慰劑組相對(duì)于 4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.組有更多的男性(分別為39. 5%和28. 4% )。由于所述較 大的男性比例，安慰劑組具有平均的較高的患者(169. 97厘米對(duì)167. 90厘米)和更重的患 者(77. 65千克對(duì)74. 78千克)。在安慰劑組中還具有主要地由原發(fā)進(jìn)展型患者的較大比例 (19. 7%對(duì)13. 7% )以及繼發(fā)進(jìn)展型患者的相應(yīng)地較小比例(47. 5%對(duì)53. 9% )造成的診 斷類型的輕微不平衡。對(duì)于剩余的基線人口統(tǒng)計(jì)的和疾病特征的變量而言，各治療組為可 比較的。研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的中止的總數(shù)和原因，以及跨這些研究的匯 總在表17中被概括。總數(shù)為34(5. 3% )位的患者從三個(gè)研究中中止安慰劑組中8位 (3.4%),以及4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.組中26位(6.5%)。跨所有三個(gè)研究匯總的 平均持續(xù)時(shí)間為85. 49天(范圍14-120天)；各治療組為可比較的。應(yīng)注意，研究MS-F202 和MS-F203的持續(xù)時(shí)間比MS-F204長(zhǎng)。與MS_F204(范圍15_72天)相比，在這兩個(gè)研究 中，患者要經(jīng)歷更長(zhǎng)時(shí)間(范圍14-120天)。在這些研究中退出者的總體百分比為低的(共5. 3%)并且沒有以任何顯著的 方式影響治療成果。在本文的任何研究中，在至少第三次治療中訪問完成之前中途退出的 患者被默認(rèn)地記錄為“非響應(yīng)者”，因?yàn)闆]有針對(duì)在治療期間的至少三次訪問的T25FW的測(cè) 量，所述患者已經(jīng)不可能符合計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則。表17 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和匯總中的患者安排的概括(所有隨機(jī)
35分配的群體；基于隨機(jī)分配的患者的數(shù)目所計(jì)算的百分比。)
3. 2.所有研究的效力結(jié)果的比較在本文所描述的主要和次要變量中，關(guān)鍵的結(jié)果被如下列概括主要效力成果效力在研究MS-F203和MS-F204中被結(jié)論性地展示，并且被之前的MS-F202研 究的等效的和回顧性分析進(jìn)一步地支持。針對(duì)所有三個(gè)研究，與服用安慰劑的患者相比， 顯著地較大的比例的服用4-氨基吡啶-SR的患者具有步行速度的一致的改善MS-F204 42. 9%對(duì) 9.3%，MS-F203 :34.8%對(duì) 8.3%，MS-F202 :35.3%對(duì)8.5% (針對(duì) MS-F203 和 MS-F204p < 0. 001，并且針對(duì)MS-F202p = 0. 001)。匯總所有研究，在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.組中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率為37. 3%，并且在安慰劑組中為8. 9% (ρ <0.001)。所述結(jié) 果在圖17中概括。由MS-F202和MS-F203得到的驗(yàn)證結(jié)果在ITT群體中比較計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和計(jì)時(shí) 步行非響應(yīng)者，所述ITT群體由四個(gè)治療組組成安慰劑、4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.、 4-氨基吡啶-SR 15mg b. i. d.和4-氨基吡啶-SR 20mg b. i. d.。結(jié)果如下概括。與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者展示出在自我評(píng)價(jià)的殘疾上的統(tǒng)計(jì) 學(xué)上顯著的減少，如在MSWS-12評(píng)分上的變化所示的(MS-F203 :p < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 020)。這表明客觀地測(cè)量的步行速度的改善被轉(zhuǎn)換為針對(duì)多發(fā)性硬化癥對(duì)功能性步行能 力的影響的對(duì)患者重要的主觀臨床響應(yīng)。對(duì)MSWS-12的單獨(dú)的問題的響應(yīng)的更多的詳細(xì)分 析顯示出，在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的患者中，與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者組相比，對(duì)所有12個(gè)問題 的平均的積極響應(yīng)(減少的殘疾評(píng)分)。這對(duì)每個(gè)單獨(dú)的研究的分析以及匯總的分析都為 成立的。這些結(jié)果表明依賴于功能性可動(dòng)性(mobility)的跨很多日常生活活動(dòng)范圍的改 善。此外，兩個(gè)次要的主觀變量，即受試者總體印象(SGI)和臨床醫(yī)生總體印象(CGI)衡量， 被包括作為對(duì)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者準(zhǔn)則的驗(yàn)證的進(jìn)一步支持。在這兩個(gè)研究中，SGI的結(jié)果顯 示出在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中比在非響應(yīng)者中顯著地較大的(即改善的)平均評(píng)分(MS-F203 P < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 004)，支持了步行速度的改善的一致性對(duì)于多發(fā)性硬化癥患者 具有臨床意義的結(jié)論。此外，在MS-F203中在由臨床研究者估價(jià)的(rated)臨床醫(yī)生總體 印象(CGI)中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的評(píng)分比非響應(yīng)者顯著地更好(？<0.001)，并且在1^呼202 中響應(yīng)者顯示出比非響應(yīng)者傾向于較大的改善(P = 0. 056)的趨勢(shì)。對(duì)本文的研究的變量的驗(yàn)證進(jìn)行了額外的分析。針對(duì)隨機(jī)分配至安慰劑或4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.組的ITT患者的匯總的跨所有三個(gè)研究的關(guān)鍵性結(jié)果被如下概 括。這些結(jié)果與前兩個(gè)研究保持一致，并且進(jìn)一步支持了 meta-分析報(bào)告(上文概括的MS-F202_203META)的結(jié)論·主要地a)在所有三個(gè)研究中，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者顯示出與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比在自我評(píng) 價(jià)的殘疾上的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的減少，如MSWS-12評(píng)分的變化所示的(匯總的ρ值<0.001 ； 參見圖18，以及百分比改善參見圖19)。重要的是應(yīng)注意，在匯總的分析中，在MSWS-12中 由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和由安慰劑治療的患者都顯示出沒有從基線 的變化。b)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者在所有三個(gè)研究中的所有12問題中顯示出與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng) 者組相比減少的殘疾評(píng)分，對(duì)于匯總的分析中的12個(gè)問題中的11個(gè)顯著地是這樣，如表15 所示。在這些組之間沒有顯著的差異的問題為問題2，涉及奔跑的能力?！ご我豠)在所有三個(gè)研究中，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者顯示出相對(duì)于計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者顯著地更 好的平均SGI評(píng)分(對(duì)于MS-F202 ρ = 0. 013，對(duì)于MS-F203、MS-F204和匯總的所有三個(gè) 研究 P < 0. 001)。b)在SPA下的兩個(gè)研究中，在CGI上計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的評(píng)分比計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者 顯著地更好(P < 0. 001)，并且在MS-F202中，在CGI上計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者顯示出比非響應(yīng)者 (匯總的P值< 0. 001)傾向于較大的改善的趨勢(shì)(ρ = 0. 100)。進(jìn)行用對(duì)響應(yīng)者的常規(guī)定義的事后分析，以提供對(duì)分析的準(zhǔn)確性的額外的證據(jù)， 如用主要計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者準(zhǔn)則的結(jié)果較早描述的。在各個(gè)響應(yīng)閾值患者被定義為常規(guī)的計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)者(以步行速度的平均增加的至少10%、20%等等直到60% )。針對(duì)被隨機(jī)分 配至IOmg b. i. d.或安慰劑的ITT患者的結(jié)果在圖20中跨所有三個(gè)研究匯總地被概括?？紤]到圖20所示的步行速度的增加的數(shù)據(jù)，還計(jì)算了兩個(gè)顯示出步行速度的從 基線的降低的治療組中患者的比例。結(jié)果表明具有任何從基線的步行速度的減少的由 4-氨基吡啶-SR治療的患者顯著地較少，并且沒有表明與治療相反的響應(yīng)，即沒有表明有 相對(duì)于由安慰劑治療的患者，由4-氨基吡啶治療的患者的步行能力下降的子集。在步行速度的平均增加方面，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.比安慰劑顯著地較 好，所述顯著地較好至少為10%、20%、30%和40% (針對(duì)每一個(gè)，ρ < 0. 001)。在任何情 況下安慰劑都不比4-氨基吡啶-SR更有效。步行速度的至少20%的平均增加的結(jié)果最接 近地相似于計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者準(zhǔn)則的那些。使用常規(guī)手段，124位(31. 5% )4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.患者經(jīng)歷至少20%的步行速度的平均增加，而在安慰劑組中為31位(13. 1%) (即由安慰劑校正的結(jié)果為18. 4% 31. 5% -13. 1% )。在所有三個(gè)研究中，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者具有比安慰 劑組的LEMMT評(píng)分的顯著地較大的平均增加。匯總的結(jié)果表明，在雙盲期間針對(duì)4-氨基 吡啶-SRlOmg b. i. d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的LEMMT的平均改善為0. 16單位，而安慰劑組的為 0. 03單位(ρ < 0. 001)。4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者組還具有與安慰劑組相比顯著 地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在圖中未示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的 步行速度與腿部力量的改善在某種程度上為無(wú)關(guān)的，并且可能在某些患者中對(duì)步行速度的 改善有貢獻(xiàn)。次要效力成果
獲得針對(duì)步行速度的平均百分比變化的以下數(shù)據(jù)。在所有三個(gè)研究中，4_氨基吡 啶-SRlOmg b. i.d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者在每個(gè)研究中具有比安慰劑組顯著地較大的步行速度 的平均增加。所有研究的結(jié)果都嚴(yán)密地互相匹配；實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的高水平。匯總的 結(jié)果表明，在雙盲治療時(shí)期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的步行速度 的平均改善為25. 30%，而安慰劑組為5. 76% (p< 0. 001)以及由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí) 步行非響應(yīng)者為6. 29% (ρ < 0. 001)。值得注意的是，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中步行速度的變化， 與安慰劑相比，在所有三個(gè)研究的每個(gè)中以及在其組合中，為統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著的，并且計(jì) 時(shí)步行非響應(yīng)者顯示出與安慰劑組沒有差異，指示有效分離成兩個(gè)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)組。獲得針對(duì)LEMMT評(píng)分的平均變化的以下數(shù)據(jù)。在所有三個(gè)研究中，4_氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者具有比安慰劑組的LEMMT評(píng)分的顯著地較大的平均增加。匯 總的結(jié)果表明，在雙盲時(shí)期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的LEMMT 的平均改善為0. 16單位，而安慰劑組的為0. 03單位(ρ < 0. 001)，所述平均改善從0-5分衡 量的4. 00的基線平均評(píng)分起(即提供了 1. 0的最大可能平均改善)。因?yàn)樗鲈u(píng)分在8個(gè) 肌群中求平均值，通過(guò)個(gè)別的肌群中的變化的許多不同的組合，可以產(chǎn)生平均評(píng)分的某種 變化(例如，組中50%的患者的一種肌肉的兩個(gè)水平的等級(jí)的變化或組中50%的患者的兩 種肌肉的一個(gè)水平的等級(jí)的變化都將產(chǎn)生組中總體平均評(píng)分的0. 125的變化)。在LEMMT中 4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的平均改善也明顯地大于(ρ = 0. 009) 4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i. d.計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者(0. 09單位的平均改善)。4-氨基吡啶-SR計(jì) 時(shí)步行非響應(yīng)者還具有與安慰劑組相比顯著地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在圖中未 示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的步行速度與腿部力量的改善在某種程度上是獨(dú) 立的，并且可能在某些患者中對(duì)步行速度的改善有貢獻(xiàn)。腿部力量的改善和步行速度的增 加的獨(dú)立性被本研究中個(gè)別的病人數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)所支持，其中個(gè)人可以分別顯示出步行或腿 部力量的改善或顯示出在兩個(gè)測(cè)量中都有改善(數(shù)據(jù)未示出)。獲得針對(duì)Ashworth評(píng)分的平均變化的以下數(shù)據(jù)。在MS-F204中，當(dāng)比較4_氨基 吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組和安慰劑組時(shí)，獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(ρ = 0.018)。在MS-F202 和MS-F203中，當(dāng)與安慰劑組相比時(shí)，沒有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，雖然有數(shù)值上的有利于4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的趨勢(shì)。在三個(gè)研究的兩個(gè)中，被治療的計(jì)時(shí) 步行非響應(yīng)者的改善在數(shù)值上優(yōu)于被治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的改善，表明對(duì)痙攣狀態(tài)的作 用獨(dú)立于以及不太可能顯著地貢獻(xiàn)于在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中觀察到的步行速度的改善。匯總 的結(jié)果表明，在雙盲時(shí)期期間4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的Ashworth 評(píng)分的平均減少為0. 15單位，而安慰劑組的為0. 07單位(ρ = 0. 003)，所述平均減少是從 0-4分衡量的0. 91的基線評(píng)分起(即提供了 0. 91的最大可能平均改善)。因?yàn)樗鲈u(píng)分在 6個(gè)肌群中求平均值，通過(guò)個(gè)別的肌群中的變化的許多差異的組合，可以產(chǎn)生平均評(píng)分的某 種變化(例如，組中50%的患者的一種肌肉的兩個(gè)水平的等級(jí)的變化或組中50%的患者的 兩種肌肉的一個(gè)水平的等級(jí)的變化都將產(chǎn)生組中總平均評(píng)分的0. 167的變化)。4-氨基吡 啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者組(平均減少0. 16單位)還具有與安慰劑組相比顯著地減少的 痙攣狀態(tài)(P = 0. 009)，表明在4-氨基吡啶-SR中觀察到的步行速度在某種程度上獨(dú)立于 痙攣狀態(tài)的改善。這還表明4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.對(duì)沒有經(jīng)歷通過(guò)治療的步行速 度的一致的改善的患者可能具有益處。
多發(fā)性硬化癥總癥狀的其他領(lǐng)域的改善的證據(jù)與所提議的作用機(jī)理一致，在這個(gè) 意義上，多發(fā)性硬化癥損害可能發(fā)生在與殘疾的不同方面有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部 分。因此，對(duì)痙攣狀態(tài)、肌肉力量和步行能力的獨(dú)立的作用為意料之中的，并且可能都貢獻(xiàn) 于患者針對(duì)益處的感想。設(shè)計(jì)這些研究是為了造成步行能力的變化，并且具體地招募在這 個(gè)領(lǐng)域具有基線缺陷的患者。3.3.亞群體的結(jié)果的比較為評(píng)價(jià)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率在所挑選的亞群體內(nèi)的一致性，進(jìn)行了許多亞組分析。所 述亞組分析為性別、種族、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、多發(fā)性硬化癥診斷類型、疾病持續(xù) 時(shí)間、EDSS評(píng)分、基線步行速度、基線LEMMT評(píng)分、基線Ashworth評(píng)分、基線MSWS-12評(píng)分、 基線SGI評(píng)分、腎臟損傷水平以及免疫調(diào)制劑的使用。沒有發(fā)現(xiàn)任何測(cè)試的因素影響了對(duì) 治療的響應(yīng)的表現(xiàn)。特別是，重要的是應(yīng)注意，沒有對(duì)基線步行速度的響應(yīng)的依賴的表現(xiàn)。免疫調(diào)制劑的伴隨使用關(guān)于免疫調(diào)制劑藥物的伴隨使用，觀察到治療使用免疫 調(diào)制劑P值小于或等于0. 10，表明安慰劑和4-氨基吡啶IOmg b. i. d.計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率在之 間為不同的。針對(duì)由安慰劑治療的患者的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者率，免疫調(diào)制劑的使用者和非使 用者分別為6. 和14. 9%。針對(duì)4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.響應(yīng)者的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者 率，免疫調(diào)制劑的使用者和非使用者分別為36. 0%和39. 8%。因此這些亞組之間的不同的 主要原因似乎是，沒有使用免疫調(diào)制劑的由安慰劑治療的患者相比使用免疫調(diào)制劑的由安 慰劑治療的患者有約兩倍的可能性的具有步行速度的一致的改善(即，14. 9%對(duì)6. )。 這種觀察可能與觀察到的在復(fù)發(fā)緩解型和進(jìn)展疾病過(guò)程類型之間的安慰劑響應(yīng)率的差異 有關(guān)。由于免疫調(diào)制劑主要被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型群體并且在本亞群體中有較高使用率 (約90%，而對(duì)非復(fù)發(fā)緩解型組為58%)，在復(fù)發(fā)緩解型患者中安慰劑響應(yīng)的較低的比率看 起來(lái)主要是與免疫調(diào)制劑使用的表觀的聯(lián)系的原由。對(duì)于這些研究中患有多發(fā)性硬化癥的 非復(fù)發(fā)緩解形式的患者，由免疫調(diào)制劑治療的患者的安慰劑計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率為13.4%，而 對(duì)沒有由免疫調(diào)制劑治療的患者的安慰劑計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率為10. 4%。4.與劑量給藥實(shí)施方案有關(guān)的臨床信息的分析劑量水平和效力之間的關(guān)系在研究MS-F201和MS-F202中，測(cè)試了 4_氨基吡 啶-SR的不同的劑量水平。研究MS-F201顯示，在大于20mg b. i. d.的劑量，沒有步行速度 的額外的改善。在研究MS-F202中，測(cè)試了 10mg、15mg和20mg b. i. d.的劑量。在步行速 度的改善的中值百分比中(對(duì)于IOmg b. i.d.是7. 5%，對(duì)于15mg b. i. d.是9. 7%以及 對(duì)于20mgb. i.d.是6. 9%)以及在符合預(yù)定義的響應(yīng)準(zhǔn)則(即步行速度的至少20%的從 基線的平均變化)的患者的百分比中(對(duì)于IOmg b. i. d.是23. 5%，對(duì)于15mg b. i. d.是 26. 0%以及對(duì)于20mg b. i. d.是15. 8% )，觀察到4-氨基吡啶-SR劑量水平的每一個(gè)之間 微小的差異。意外的是這些差異不被認(rèn)為足夠重要以致足以支持對(duì)較高劑量水平的選擇， 尤其是因?yàn)橄嚓P(guān)聯(lián)的不良事件的數(shù)目和嚴(yán)重性具有與劑量相關(guān)的明顯的增加。因此，IOmg b. i. d.被選為MS-F203和MS-F204研究的劑量。效力和從上一次劑量給藥起的時(shí)間之間的關(guān)系當(dāng)步行速度的從基線的雙盲平均 百分比變化被相對(duì)于從最后一次劑量起的時(shí)間分析時(shí)，在12小時(shí)劑量給藥之間間隔的最 后一小時(shí)期間，與在基于雙盲平均百分比變化的正式的效力評(píng)估中觀察到的增加相比，在 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中步行速度的平均增加僅有微小的下降(平均改善24%，劑量間隔9-10小時(shí)25%，劑量間隔10-11小時(shí)24%以及劑量間隔11-12小時(shí)20% )。與可利用的藥物動(dòng)力 學(xué)數(shù)據(jù)一起，這支持了用本發(fā)明的持續(xù)釋放4-氨基吡啶配方的每天兩次劑量給藥方案(參 見，例如，AMPYRA(tm), Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。效力和4-氨基吡啶的血漿濃度之間的關(guān)系用4-氨基吡啶-SR的治療導(dǎo)致計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)的概率的顯著的增加。研究MS-F202包括與平行組中的安慰劑比較的4-氨基 吡啶-SR的10、15和20mg b. i. d.的劑量，顯示出所有三個(gè)劑量分別產(chǎn)生35. 3%、36. 0% 和36. 8%的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率。基于群體PK/PD分析的理論模型表明，患者是計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者的概率可以通過(guò)邏輯回歸模型被描述。所述模型轉(zhuǎn)而表明通過(guò)那些劑量(10mg、15mg和 20mgb. i. d.)所產(chǎn)生的典型的血漿濃度可以被期望產(chǎn)生分別比安慰劑多25. 5%,35. 3%和 42. 6%的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。意外的是，這種理論模型的提出得不到來(lái)自研究MS-F202的臨 床效力數(shù)據(jù)的支持；現(xiàn)在這被理解為在高于IOmg b. i.d.的劑量時(shí)由于更低的耐受性和缺 少額外效力的組合而發(fā)生。然而，群體PK/PD模型和來(lái)自所述臨床研究的可用數(shù)據(jù)二者都表明，4-氨基吡 啶-SR的IOmg b.i.d.代表對(duì)于保持益處最優(yōu)的劑量方案。研究MS-F204包括特別地為了 評(píng)價(jià)接近12小時(shí)劑量給藥周期的結(jié)束的效果的保持的最終處理訪問(訪問7)。來(lái)自本研 究和來(lái)自跨研究的PK/PD數(shù)據(jù)的綜合分析的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)血漿濃度低于15-20ng/ml的范圍 時(shí)，效力開始顯著地減弱，所述血漿濃度范圍為用IOmg b.i.d.的12小時(shí)劑量給藥周期的 結(jié)尾的平均濃度范圍。訪問7的計(jì)時(shí)25英尺步行數(shù)據(jù)顯示出從基線的步行速度的改善的 下降，從治療時(shí)期期間的總體上大致的25%至劑量給藥后第12小時(shí)大致的20%。5.效力的保持和耐受性效果的缺乏5. 1使用對(duì)照的臨床研究的效果的保持MS-F203方案特定地解決在延長(zhǎng)的治療期間內(nèi)保持效果的問題。效果的保持通過(guò) 測(cè)試在最后觀察到的雙盲訪問，響應(yīng)4-氨基吡啶的受試者是否仍然被記錄有相對(duì)于安慰 劑受試者的步行速度的顯著改善(即，在雙盲終點(diǎn)步行速度的從基線的變化)而進(jìn)行評(píng)估。 在圖21中呈現(xiàn)研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的依據(jù)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的結(jié)果，并且概 括安慰劑組和4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.組中針對(duì)ITT患者的效果的保持。這些數(shù)據(jù)展示了 4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.的效果在治療期間自始至終被保 持。被治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者保持了大致以4-至5-倍大于計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和安慰劑患 者的平均改善。這些變化為高度顯著的(對(duì)于MS-F203和MS-F204相對(duì)于安慰劑p<0. 001， 以及對(duì)于MS-F202相對(duì)于安慰劑ρ = 0. 001)。在被治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和安慰劑組之間沒有差異。在治療停止后，治療效 果迅速消失，這是4-氨基吡啶的效力和效果的耐受性的缺乏的另一個(gè)表現(xiàn)。5.2.治療戒斷的響應(yīng)在所述三個(gè)研究中(MS-F202、MS-F203和MS-F204)，MS-F203具有在雙盲治療階段 完成后最長(zhǎng)的隨訪期，在治療停止后兩周和四周有隨訪訪問。其他的研究具有一個(gè)隨訪訪 問，在雙盲治療階段完成后兩周。在最后的雙盲訪問，4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的步 行速度的平均改善大致為25%，相比于4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和安慰劑組的約 5%的顯著地較小的改善。在所述兩個(gè)隨訪訪問，組平均值收斂回基線值(參見圖22)。在 任何一次隨訪訪問，4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和安慰劑組之間沒有顯著的差異；也無(wú)指示戒斷(withdrawl)作用、繼續(xù)下去(carry-over)或反彈(rebound)。在兩周時(shí)的第 一次隨訪訪問，4-氨基吡啶-SR計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者與由安慰劑治療的組相比步行速度有微 小但是顯著的減少(P = 0. 017)，但是在4周的第二次隨訪訪問與安慰劑組沒有差異(ρ = 0. 475)。5.3.在長(zhǎng)期的、開放性擴(kuò)展研究中繼續(xù)的效力的證據(jù)總數(shù)為756位的患者參加了三個(gè)開放性長(zhǎng)期擴(kuò)展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT)，在這些患者中，基于臨床監(jiān)護(hù)報(bào)告，截止2008年7月31日，546位患者完 成6個(gè)月并且372位完成大于1年。在最長(zhǎng)的開放研究，即MS-F202EXT中，177位招募的患 者的大致98位(55%)在本研究中保持活躍，他們的大多數(shù)已經(jīng)完成大于4年的開放性的 治療。一整合報(bào)告“MS-F-EXT”，用來(lái)自三個(gè)正在進(jìn)行的擴(kuò)展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)的暫時(shí)的數(shù)據(jù)，以2008年7月31日為暫時(shí)的臨床截止日期，以 探究4-氨基吡啶-SR的較長(zhǎng)時(shí)期的效力。目的、方法和關(guān)鍵結(jié)果如下概括。MS-F-EXT的目的MS_F_EXT的目的為，以2008年7月31日為暫時(shí)的數(shù)據(jù)截止日 期，分析來(lái)自被診斷患有多發(fā)性硬化癥的患者的正在進(jìn)行的開放性的安全性擴(kuò)展研究的可 利用的效力數(shù)據(jù)。MS-F-EXT的方法本報(bào)告主要集中于檢驗(yàn)步行速度和受試者總體印象和臨床醫(yī) 生總體印象的可利用的數(shù)據(jù)，作為在研究的正在進(jìn)行的、開放性擴(kuò)展階段期間對(duì)治療的持 續(xù)的響應(yīng)的證據(jù)。對(duì)效力的分析基于所有接收研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或MS-F204EXT中的至 少一個(gè)效力測(cè)量并且也參加了源雙盲研究的受試者。為了這個(gè)目的，等效的計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 準(zhǔn)則用于擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)，其中擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為在治療中的擴(kuò)展研究的大多數(shù) 訪問中顯示出大于在開放性的治療之前記錄的最快非治療步行速度(即在從針對(duì)雙盲源 研究的篩選訪問至針對(duì)擴(kuò)展研究的篩選訪問的所有非治療訪問中測(cè)量到的速度)的步行 速度。數(shù)據(jù)通過(guò)研究對(duì)(源研究和擴(kuò)展研究)呈現(xiàn)。為了表征4-氨基吡啶-SR在治療患有MS的患者中的效力，進(jìn)行以下分析1.擴(kuò)展研究的每一個(gè)中擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)的頻率。2.相對(duì)于雙盲基線的步行速度的平均百分比變化通過(guò)針對(duì)源研究和擴(kuò)展研究訪 問兩者的響應(yīng)者分析組以圖的形式顯示。3.為了驗(yàn)證擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義，比較擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響 應(yīng)者之間在每個(gè)擴(kuò)展研究期間的受試者總體印象(SGI)評(píng)分的平均值和臨床醫(yī)生總體印 象(CGI)評(píng)分的平均值。4.此外，通過(guò)頻率表概括在治療的連續(xù)幾年內(nèi)的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率。5.在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組之間比較擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分，當(dāng)所述 EDSS評(píng)分為可用時(shí)(僅每2年評(píng)估一次)。6.在分析中使用0. 05的α水平。不使用對(duì)多重測(cè)試的校正。4-氨基吡啶的長(zhǎng)期的/延長(zhǎng)的/擴(kuò)展的給予后的觀察和發(fā)現(xiàn)在研究MS-F202EXT中，總數(shù)為21位(15. 7% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。來(lái)自源研究(MS-F202)的總數(shù)為11位(25.6%)的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者；此外，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非響 應(yīng)者中的6位(9.5% )成為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，并且來(lái)自源研究的由安慰劑治療的患者 中的4位(14.3%)得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。在擴(kuò)展研究的第1、2和3年中 繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的4-氨基吡啶雙盲響應(yīng)者的百分比分別為25.6%、23. 1% 和22. 2%。對(duì)于雙盲計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者這些數(shù)字分別為11. 1%>5. 2%和6. 1%，并且對(duì)于 由安慰劑治療的患者分別為17. 9%,4. 6%和5. 3%。在研究MS-F203EXT中，總數(shù)為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。在他們中，來(lái)自源研究(MS-F203)的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的29位 (41.4%)繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者；此外，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者中的25位(19.7% )成為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，并且來(lái)自源研究的由安慰劑治 療的患者中的12位(17. 7% )得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。對(duì)于4-氨基吡啶雙 盲響應(yīng)者第1年和第2年的響應(yīng)率分別為42. 9%和36. 1% ；對(duì)于4-氨基吡啶雙盲非響應(yīng) 者分別為19. 7%和17. 5% ；并且對(duì)于由安慰劑治療的患者分別為16. 2%和20. 8%。針對(duì)MS-F203EXT中的所有患者，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者 的在源研究時(shí)期和擴(kuò)展研究的前兩年的步行速度從基線的平均百分比變化在圖23中示 出。在擴(kuò)展研究的第一年，在每次擴(kuò)展研究訪問的針對(duì)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的平均步行 速度比雙盲研究的基線步行速度快稍高于30%。在這一年中，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者顯示 出幾乎沒有平均步行速度的從基線的變化，除了在用藥的前兩周(訪問1)的少量的增加以 及在1年(訪問4)時(shí)少量的平均減少。在擴(kuò)展研究的第二年觀察到計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的平 均步行速度改善的某些下降，使得在訪問6超出初始基線的改善僅為稍高于20%。同樣到 第二年結(jié)束時(shí)，計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者具有步行速度的從初始雙盲研究基線的大致8%的下降， 這與潛在疾病的進(jìn)展性本質(zhì)一致或基于所述進(jìn)展型本質(zhì)。在研究MS-F204EXT中，總數(shù)為105位(49. 3% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者。在他們中，來(lái)自源研究(MS-F204)的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的35位 (71.4%)繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者；此外，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者中的18位(30.0% )成為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，并且來(lái)自源研究的由安慰劑治 療的患者中的52位(50.0%)得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。所述在本研究中評(píng) 價(jià)的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時(shí)期內(nèi)發(fā)生8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月或 1、 2、3、4、5、6或大于5年。在暫時(shí)的數(shù)據(jù)截止日期(2008年7月31日)，針對(duì)MS-F204EXT研究中的大多數(shù)患 者的數(shù)據(jù)被限制于在最初六個(gè)月期間的最初三次治療中訪問。在擴(kuò)展研究中進(jìn)行以下觀察1.針對(duì)以前用4-氨基吡啶治療的患者和針對(duì)那些在雙盲研究中用安慰劑治療并 且因此在擴(kuò)展研究中首次暴露于4-氨基吡啶的患者二者，在雙盲研究中觀察到的在計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者的子集中對(duì)治療的響應(yīng)在擴(kuò)展研究中被重復(fù)。2.針對(duì)這些擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的步行速度超出初始雙盲研究基線的平均改善 是在30%的范圍。3.被特性化為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的那些患者在雙盲研究中曾經(jīng)是計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的可能性與曾經(jīng)是計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的可能性相比大致為兩倍。4.擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者與擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比還顯示出顯著地較好的平 均受試者總體印象和臨床醫(yī)生總體印象評(píng)分。因此，在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT中，使用主要終點(diǎn)、 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)(曾用于雙盲對(duì)照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204)，在顯著的比例的 患者中觀察到步行速度的一致的改善。至少在治療的前兩年，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的這 種改善為穩(wěn)定的。在這些研究中表述的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時(shí)期 內(nèi)發(fā)生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。作為一組，那些作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的患者至少在開放性治療的整個(gè)第一年 表現(xiàn)出步行速度的大于最初的雙盲研究基線的平均改善，所述平均改善大致為30%。擴(kuò)展 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者與擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比還顯示出顯著地更好的平均受試者總體印 象和臨床醫(yī)生總體印象評(píng)分?？傮w而言、在這些研究中表述的患者中的改善在治療的至少為以下的或更多的時(shí) 期內(nèi)發(fā)生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或18個(gè)月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持在雙盲 和擴(kuò)展研究中觀察到的改善的臨床意義以及用于識(shí)別對(duì)治療的行走的響應(yīng)的準(zhǔn)則的有效性。配方和給予。配制劑量單位形式的腸胃外的組合物對(duì)于方便劑量的給予和均一性 是尤其有利的。如本文所用的劑量單位形式是指物理上離散的單位，所述物理上離散的單 位是適合作為針對(duì)要被治療的受試者的單位的劑量；每個(gè)單位包含預(yù)先確定量的治療化合 物，所述預(yù)先確定量是經(jīng)過(guò)計(jì)算以與需要的藥物載體聯(lián)合產(chǎn)生所需要的治療效果。本發(fā)明 的劑量單位形式的規(guī)格通過(guò)(a)所述治療化合物的獨(dú)特的特征和將要獲得的特別的治療 效果，以及(b)用來(lái)針對(duì)患者中被挑選的病況的治療，復(fù)合(compounding)這樣的治療化合 物的本領(lǐng)域所固有的限制，來(lái)決定并且直接地取決于所述特征、治療效果和限制。單位劑量 形式可以為片劑或泡罩包裝。在某些給予方案中，患者可以一次使用多于單個(gè)單位劑量，例 如，服下容納于泡罩包裝的分離的泡罩中的兩個(gè)片劑。以足夠治療與患者的病況相關(guān)聯(lián)的病況的治療有效劑量給予活性化合物。在某些 實(shí)施例中，“治療有效量”將患者的病況的癥狀相對(duì)于未治療的受試者減少了至少約10%， 更優(yōu)選20 %，更優(yōu)選至少約40 %，甚至更優(yōu)選至少約60 %，以及更加優(yōu)選至少約80 %的量。 例如，化合物的效力可以在動(dòng)物模型系統(tǒng)中被評(píng)價(jià)，所述動(dòng)物模型系統(tǒng)可以預(yù)示在治療人 類的疾病中的效力，例如本文所描述的模型系統(tǒng)。被給予受試者的本公開的化合物或包含本公開的化合物的組合物的實(shí)際的劑量 可以通過(guò)物理的和生理的因素確定，所述因素例如年齡、性別、體重、病況的嚴(yán)重性、正在治 療的疾病的類型、以前的或同時(shí)發(fā)生的治療干預(yù)、受試者的自發(fā)病以及給藥途徑。這些因素 被熟練的技術(shù)人員容易地確定。對(duì)給予負(fù)責(zé)的醫(yī)師將典型地確定組合物中活性成分的濃度 和對(duì)單獨(dú)的受試者合適的劑量。如果患者狀況發(fā)生任何復(fù)雜化或變化，所述劑量可以通過(guò) 單獨(dú)的醫(yī)師進(jìn)行調(diào)整。組合治療。本發(fā)明的組合物和方法可以被用于許多治療應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用的內(nèi)容
45中。為了增加用本發(fā)明的組合物(例如氨基吡啶)的治療的有效性，或?yàn)榱颂岣吡硪粋€(gè)療 法(第二療法)的保護(hù)，合乎期望的是，將這些組合物和方法與在疾病和病理病況(例如認(rèn) 知功能障礙或損傷、行走缺陷等等)的治療、改進(jìn)或防止中有效的其他試劑和方法組合。
可以采用各種組合；例如，氨基吡啶或其衍生物或類似物為“A”，并且次要 (secondary)療法(例如，諸如多奈哌齊(don印ezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加蘭他 敏(galantamine)的膽堿酯酶抑制劑，以及諸如干擾素的免疫調(diào)制劑等等。)為“B”，非限 制的組合循環(huán)包括A/'KB/A/BB/B/AA/%/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/%
B/%'K B/B/- /Β A/7A/%/BA/B/A/7B A/WB/AB/%7A/
B/%'K B/A/- /Β A/7A/%/BB/A/A/'K A/WA/AA/'K本發(fā)明的組合物向受試者的給予將遵循本文所描述的給予的總方案，并且，考慮 到治療的毒性(如果有的話)，對(duì)于特別的次要療法的給予的總方案將同樣被遵循。預(yù)期的 是，所述治療周期將根據(jù)需要被重復(fù)。同時(shí)可預(yù)期的是，可以與所描述的治療組合應(yīng)用各種 標(biāo)準(zhǔn)治療。藥盒(kit)。藥盒包括本發(fā)明的示例性的實(shí)施方案。所述藥盒可以包括被配置以 接收一個(gè)或更多個(gè)內(nèi)盒/容器、器皿和/或用法說(shuō)明的外盒或容器。依照本發(fā)明的器皿可 以包括用于給予藥物的物品，諸如貼劑、吸入裝置、流體容器杯、注射器或針。本發(fā)明的組合 物可以被包括在本發(fā)明的盒內(nèi)。本發(fā)明的盒可以包含本發(fā)明的針對(duì)多重劑量有用的組合物 的足夠的量，或者所述組合物可以為單位或單劑量形式。本發(fā)明的藥盒通常包括針對(duì)依照 本發(fā)明的給予的用法說(shuō)明。本文提出或支持的任何給予模式可以組成所述用法說(shuō)明的某些 部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述用法說(shuō)明表明，本發(fā)明的組合物被每天兩次地服用。在一個(gè) 實(shí)施方案中，所述用法說(shuō)明表明，本發(fā)明的組合物被每天一次地服用。所述用法說(shuō)明可以被 固定于本發(fā)明的任何容器/盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述用法說(shuō)明表明，本發(fā)明的組合物被 服用以致或?yàn)榱双@得依照本發(fā)明的有效藥范圍(therapeutic range) 0所述用法說(shuō)明可以 被固定于本發(fā)明的任何容器/接受器或可以為在本發(fā)明的容器或接受器內(nèi)的另頁(yè)。作為另 外一種選擇，所述用法說(shuō)明可以被印刷在本發(fā)明的接受器上，在本發(fā)明的接收器中壓紋，或 作為本發(fā)明的接受器的部件被形成。作為另外一種選擇，所述用法說(shuō)明可以被印刷在裝在 本發(fā)明的藥盒的接受器或容器內(nèi)的材料上。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥盒為諸如盒子的外部接 受器，在所述外部接受器中為諸如瓶子的容器；用法說(shuō)明被提供在所述外部接受器和/或 所述瓶子上和/或內(nèi)。藥盒也可以包括用于使用藥盒多個(gè)部件以及沒有包括在所述藥盒內(nèi) 的任何其他試劑的使用的用法說(shuō)明?？深A(yù)期的是，這樣的試劑為本發(fā)明的藥盒的實(shí)施方案。 然而，這樣的藥盒不限于上文確定的特別的物品，而可能包括任何直接地或間接地用于所 尋求的治療的試劑?？商鎿Q的實(shí)施方案本發(fā)明的實(shí)施方案包括在長(zhǎng)期的或擴(kuò)展的或延長(zhǎng)的或拖延的 或持續(xù)的時(shí)期內(nèi)在患者中有效地治療多發(fā)性硬化癥的方法；這也被稱為“持久的”治療或 “持久的”治療方法；這也被稱為“持續(xù)的”治療或“持續(xù)的”治療方法。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí) 施方案涉及在患者中保持多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善的方法，所述方法包括在之前獲得在 4_氨基吡啶的鄰近的或連續(xù)的的或在先的給予期間的多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善以后，向 所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。任何這樣的方法都包括在擴(kuò)展的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的、持續(xù)的或長(zhǎng)期的時(shí)期內(nèi)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶(如本文所用，擴(kuò)展 的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的、持續(xù)的、長(zhǎng)期的為同義詞，除非內(nèi)容明確地指明不是這樣)。在某些實(shí)施 方案中，所述擴(kuò)展的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的或長(zhǎng)期的或持續(xù)的時(shí)期為至少或大于8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的、長(zhǎng)期 的、持續(xù)的時(shí)期為患者的一生。這些方法也可以包括以依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平(例 如Cminss或平均Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍或平均Cminss值的基準(zhǔn)范圍)給 予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平或范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括確定氨基吡啶、優(yōu)選4-氨基吡啶的治療劑量的 方法，其中所確定的量為在所述患者中達(dá)到在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss或在20ng/ml的范 圍內(nèi)的平均Cminss的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括確定氨基吡啶、優(yōu)選4-氨基吡啶 的治療劑量，其中所確定的量為在基準(zhǔn)群體中達(dá)到在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss或在20ng/ ml的范圍內(nèi)的平均Cminss的量。在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約 20ng/ml 的 Cminss。在某些實(shí)施方案中，約 20ng/ml 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20ng/ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實(shí) 施方案中，約 20ng/ml 的平均 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，為 方法中所確定的4-氨基吡啶的量達(dá)到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的平均Cminss。所述所確定的量可以被用于單獨(dú)的患者或用于患者群體。在進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，方法中向患者給予以根據(jù)本發(fā)明所確定氨基吡啶的治療劑量的方法獲得的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，一定量的藥物被給予單獨(dú)的患者(例如，藥劑量)，其中所述 藥劑量相當(dāng)于在給予標(biāo)準(zhǔn)或基準(zhǔn)群體時(shí)獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20ng/ml的平均Cminss的劑量。在某些實(shí)施方案中，多發(fā)性硬化癥的有效治療增加或改善步行能力。在某些實(shí)施 方案中，多發(fā)性硬化癥的有效治療增加或改善步行速度。在某些實(shí)施方案中，多發(fā)性硬化癥 的有效治療增加或改善選自患者總體印象、臨床醫(yī)生總體印象、下肢肌肉張力、下肢肌肉力 量、Ashworth評(píng)分和痙攣狀態(tài)中的任意一種或更多種的多發(fā)性硬化癥癥狀。在某些實(shí)施方 案中，所述持續(xù)釋放組合物可以被每天兩次地給予。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組合 物可以被每天一次地給予。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被每天 兩次給予的持續(xù)釋放組合物中的10毫克。這些方法也可以包括以根據(jù)本發(fā)明的有效藥濃 度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨 基吡啶至所述的依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平或范圍。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及在患有多發(fā)性硬化癥的患者中保持改善的步行或 步行能力的方法，所述方法包括在擴(kuò)展的時(shí)期向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。 在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的、長(zhǎng)期的時(shí)期為至少或大于8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18個(gè)月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的、延長(zhǎng)的、拖長(zhǎng)的、長(zhǎng) 期的、持續(xù)的時(shí)期為患者的一生。在某些實(shí)施方案中，所述改善的步行能力為增加的或改善 的步行速度。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被每天兩次給予的持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組合物可以被每天兩次地給 予。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組合物可以被每天一次地給予。這些方法也可以包 括以依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給 予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平或范圍。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及在患有多發(fā)性硬化癥的患者中實(shí)現(xiàn)步行速度的持續(xù) 的或相對(duì)持續(xù)的(例如，相對(duì)于對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)量或值；可以理解的是，在患有諸如多發(fā)性硬化 癥的疾病的患者中經(jīng)常具有進(jìn)展的衰退，從而增加或相對(duì)的增加可以適當(dāng)?shù)乇徽J(rèn)為是功能 的衰退是與多發(fā)性硬化癥病理的固有進(jìn)程相伴隨的)改善的方法，所述方法包括在擴(kuò)展的 時(shí)期內(nèi)連續(xù)地向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù) 的改善發(fā)生在擴(kuò)展的時(shí)期，例如至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 個(gè)月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的時(shí)期為患者的一生。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效 量的4-氨基吡啶是在持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組 合物可以被每天兩次地給予。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組合物可以被每天一次地 給予。這些方法也可以包括以依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平(例如Cminss)或有效藥濃度范 圍(例如Cmi■范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶至所述的依據(jù)本發(fā)明的有效藥 濃度水平或范圍。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶為穩(wěn)定的或恒定的或一致的 或不變的或不動(dòng)的或未被改變的劑量給藥方案，所述劑量給藥方案包括以均一方式(例 如，毫克量或在一天的特別的時(shí)間的特別的毫克量，例如，在早晨可能有較高的劑量而在晚 上可能有較低的劑量，反之亦然)并且以均一的時(shí)間表(例如，每天兩次)被給予的治療有 效量的4-氨基吡啶，其中在所述穩(wěn)定的或恒定的或一致的或不變的或不動(dòng)的劑量給藥方 案期間所述藥劑量或時(shí)間表沒有變化。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”或“恒定的”或“一致的” 或“不變的”或“不動(dòng)的”或“未被改變的”為同義詞，除非內(nèi)容明確地指明不是這樣。應(yīng)當(dāng) 理解，例如，偶然的患者不順從或從穩(wěn)定的、恒定的、一致的、不變的、不動(dòng)的或未被改變的 療程的偏離在這樣的治療的定義之內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，在所述穩(wěn)定的劑量給藥方案的 整個(gè)期間沒有發(fā)生4-氨基吡啶的劑量(例如，毫克量)的滴定(無(wú)論增加還是減少)。在 某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在某 些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放組合物可以被每天兩次地給予。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù) 釋放組合物可以被每天一次地給予。這些方法也可以包括以依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平 (例如Cminss)或有效藥濃度范圍(例如Cminss范圍)給予4-氨基吡啶，或給予4-氨基吡啶 至所述的依據(jù)本發(fā)明的有效藥濃度水平或范圍。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內(nèi)的最小穩(wěn)態(tài)濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。本發(fā)明的實(shí)施方案還 涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定 量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內(nèi)的平均最小穩(wěn)態(tài)濃 度(平均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范 圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約20ng/ml的Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些
48實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至 15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的 Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或25ng/ml的Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實(shí)施方案中， 在20ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cmi■包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml 至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的 范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內(nèi)的最小穩(wěn)態(tài)濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患 者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍 的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內(nèi)的平均最小穩(wěn)態(tài)濃度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍 的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到 約20ng/ml的Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在 20ng/ml 的范圍內(nèi)的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi) 的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí) 施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的 范圍內(nèi)的平均Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的平 均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些實(shí)施方案中”的每一個(gè)中，向所述患者給予 的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內(nèi)的最小穩(wěn)態(tài)濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患 者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內(nèi)的平均最小穩(wěn)態(tài)濃度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍的 4_氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到 約20ng/ml的Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在 20ng/ml 的范圍內(nèi)的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi) 的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí) 施方案中，獲得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它實(shí)施方案中，獲得約20ng/ml的平均Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的 范圍內(nèi)的平均Cminss包括從11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的平 均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些實(shí)施方案中”的每一個(gè)中，向所述患者給予 的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。 本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范圍內(nèi)的最小穩(wěn)態(tài)濃度(Cminss),或在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss，其中向所述患者給予 的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、1 Img每天兩次、 11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg 每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5每天兩 次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患者中治療或改進(jìn)多發(fā) 性硬化癥的癥狀的方法，所述方法包括向所述患者給予一定量或范圍的4-氨基吡啶，從而 獲得在至少12ng/ml至20ng/ml的范圍內(nèi)的平均最小穩(wěn)態(tài)濃度(平均Cminss)，或在20ng/ml 的范圍內(nèi)的平均Cminss，其中向所述患者給予的所述一定量或范圍的4-氨基吡啶不是IOmg 每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天 兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、 15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5每天兩次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某 些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約20ng/ml的Cminss。在其它實(shí)施方案中， 獲得約20ng/ml的Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cmi■包括從11、12、13、
14、15、16、17、18、19或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的上限 值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方 案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少 15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少或大于11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或 25ng/ml 的 Cminss0 在其它實(shí)施方案中，獲得約 20ng/ ml的平均Cminss ；在某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss包括從11、12、13、14、 15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的平
50均上限值。在某些實(shí)施方案中，獲得在至少12ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在 某些實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案 中，獲得在至少15ng/ml至25ng/ml的范圍內(nèi)的平均Cminss。在某些實(shí)施方案中，獲得至少 或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss0 在前述 的“在某些實(shí)施方案中”的每一個(gè)中，向所述患者給予的所述量或范圍的4-氨基吡啶不是 IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg 每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩 次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5mg每天兩次、17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，治療有效量的4-氨基吡啶被每天一次地給予。在某些實(shí)施 方案中，治療有效量的4-氨基吡啶被每天兩次地給予。在某些實(shí)施方案中，治療有效量的 4-氨基吡啶被每天三次地給予。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨基吡啶是在持 續(xù)釋放組合物或緩慢釋放組合物中的10毫克。在某些實(shí)施方案中，所述治療為多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善，例如增加或改步行 能力。在某些實(shí)施方案中，所述治療為多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善，例如增加或改善步行速 度。在某些實(shí)施方案中，所述治療為多發(fā)性硬化癥的癥狀的改善，例如改善多發(fā)性硬化癥 癥狀參數(shù)，所述多發(fā)性硬化癥癥狀參數(shù)選自患者總體印象、臨床醫(yī)生總體印象、下肢肌肉張 力、下肢肌肉力量、Ashworth評(píng)分或痙攣狀態(tài)。在某些實(shí)施方案中，所述治療有效量的4-氨 基吡啶被給予以獲得擴(kuò)展的時(shí)期內(nèi)的Cminss或平均Cminss (或其各自的范圍)，所述擴(kuò)展的時(shí) 期為至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些實(shí)施方案中， 所述擴(kuò)展的時(shí)期為患者的一生。本發(fā)明的其他實(shí)施方案為治療多發(fā)性硬化癥或其癥狀的方法，所述方法包括向所 述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得約13ng/ml至約15ng/ml的平均血漿濃度 并且平均最大血漿濃度不大于約15ng/ml。在某些實(shí)施方案中，向所述患者給予的所述治療 有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，向所述患者給予的所述治 療有效量的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，向所述患者給予的所 述治療有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天兩次、10. 5mg每天兩次、Ilmg每天兩次、11. 5mg 每天兩次、12mg每天兩次、12. 5mg每天兩次、13mg每天兩次、13. 5mg每天兩次、14mg每天兩 次、14. 5mg每天兩次、15mg每天兩次、15. 5mg每天兩次、16mg每天兩次、16. 5mg每天兩次、 17mg每天兩次或17. 5mg每天兩次。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約(或大于)4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以 為至少約(或大于)20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%。在某些實(shí)施方案中，所述 步行速度的改善可以為至少約20%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少 約25%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約(或大于)30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39或40 %。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約40 %。 在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約45 %。在某些實(shí)施方案中，所述步 行速度的改善可以為至少約(或大于)40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50%。在某些 實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約50%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約55%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約60%。 在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約65%。在某些實(shí)施方案中，所述步 行速度的改善可以為至少約70%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約 75%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約80%。在某些實(shí)施方案中， 所述步行速度的改善可以為至少約85%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為 至少約90%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為至少約95%。在某些實(shí)施 方案中，所述步行速度的改善可以為至少約100%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的 改善可以為大于約100%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為大于約150%。 在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為大于約200%。在某些實(shí)施方案中，所述 步行速度的改善可以為大于約250%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為大 于約300%。在某些實(shí)施方案中，所述步行速度的改善可以為從4100%、4-20%、5-20%、 6-20 %,7-20 %,8-20 %、9_20 %、10-20 %、10-30 %、10-60 20-30 20-40 20-50 %、 20-60 20-100 30-100 50-100 30-150 50-150 %,100-150 %,100-200 50-250%、100-250% 或 100-300 % 本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及在患有多發(fā)性硬化癥的患者中單調(diào)地(monotonically) 增加步行速度的方法，所述方法包括在擴(kuò)展的時(shí)期向所述患者給予治療有效量的4-氨基 吡啶。在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的時(shí)期為至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18 個(gè)月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在某些實(shí)施方案中，所述擴(kuò)展的時(shí)期為患者的一生。在某些實(shí)施方案中，所述治 療有效量的4-氨基吡啶是在持續(xù)釋放組合物中的10毫克。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù) 釋放組合物可以被每天兩次地給予。如本文所用、步行速度的單調(diào)的增加為一致的增加，而 沒有步行速度從基線起(即，在用4-氨基吡啶治療之前)的任何減少。圖45描繪依照本發(fā)明的方法獲得的MSWS-12成果。在本圖中“未用非氨吡啶”表 明治療前值；“用氨吡啶"表明本發(fā)明的成果。圖46描繪步行速度和行走類別的相互關(guān)系。例如，在卒中后(post-stroke)患 者中的研究已經(jīng)顯示出，基于重要的轉(zhuǎn)換速度，可能將所述患者分為三個(gè)的寬的移動(dòng)類別， 從而具有低于1. 31ft/sec,即0. 4m/s的步行速度的患者通常僅能在家居環(huán)境中使用行走。 具有1. 31ft/sec和2. 62ft/sec之間的步行速度的患者能夠在家以外步行但是僅具有有 限的進(jìn)入公共場(chǎng)合的能力，這基于他們可以步行的最大距離和對(duì)輔助的需要的限制。以比 2. 62ft/sec更快地步行的患者被歸類為完全公共場(chǎng)合行走者，具有能夠進(jìn)行日常生活的較 寬的活動(dòng)的大部分的能力。這些類別在此以英尺每秒(feet per second)為單位，以合適的 速度，通過(guò)橫線標(biāo)記。在頂部的線表現(xiàn)未受影響的健康的群體的步行速度范圍的下端。依 據(jù)本發(fā)明，患有諸如多發(fā)性硬化癥的病況的受試者能夠更快地步行。因此，根據(jù)本發(fā)明，參 照?qǐng)D46，一受試者可以移動(dòng)至本圖所示的較高的行走分類。例如從前患有Houshild行走癥 (Houshild Ambulation)的人可以通過(guò)本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)有限的公共場(chǎng)合行動(dòng)。圖48描繪了在三個(gè)擴(kuò)展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暫 時(shí)的患者-年經(jīng)驗(yàn)。本圖表表現(xiàn)出擴(kuò)展研究的排序和IOmg b. i.d.的患者-年的數(shù)目，以 2008年11月為截止。截止2008年11月，在IOmg b. i. d.劑量跨這些研究的總的暴露是大 于1200患者-年。本數(shù)據(jù)提供依照本發(fā)明建立的示例性的成果；本發(fā)明的方法為有用的和
52有效的并且能夠被實(shí)施用于本圖中闡明的時(shí)期和患者-年參數(shù)。圖49呈現(xiàn)出具有正常的腎臟功能的樣本患者的經(jīng)過(guò)計(jì)算的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，所述 正常的腎臟功能通過(guò)CrCl定義或大于SOmL/分鐘；所述樣本患者為男性，并且被理解為在 某種程度上大于典型的多發(fā)性硬化癥患者。因此，根據(jù)本圖，本發(fā)明的方法為有用的和有效 的并且能夠被實(shí)施包括等于或大于llng/mL的Cmi■值。此外，依照本圖，本發(fā)明的方法為 有用的和有效的并且能被實(shí)施包括等于(或大于)7ng/mL、7. 23ng/mL、ll. 14ng/mLU4ng/ mL、14. 91ng/mL 的 Cminss 值。本文的研究中的患者的平均基線評(píng)分大致為70。因此，本發(fā)明的方法為有用的和 有效的并且能被實(shí)施，實(shí)現(xiàn)針對(duì)受試者患者的MSWS-12評(píng)分的改善。因此，本發(fā)明的為有用 的和有效的并且能被實(shí)施，實(shí)現(xiàn)受試者患者人群的MSWS-12評(píng)分的改善。在一個(gè)實(shí)施方案 中，群體從最初的MSWS-12評(píng)分(例如，等于70)移動(dòng)至改善的評(píng)分(例如，等于69)。在MSWS-12之外，被稱為生活質(zhì)量或日常生活的活動(dòng)的各種參數(shù)為本領(lǐng)域已知 的。這些包括，例如，步行損傷對(duì)日常生活的影響，所述日常生活為 在一個(gè)人自己家中的不同房間之間行進(jìn)·上廁所·洗澡·照顧某人的孩子·安全地過(guò)馬路·保持就業(yè)·在雜貨店購(gòu)物· {故飯·爬樓梯·鍛煉·參加社會(huì)活動(dòng)。依照本發(fā)明的方法允許受試者實(shí)現(xiàn)任何他們之前不能實(shí)現(xiàn)的前述的一種或多種 活動(dòng)。依照本發(fā)明的方法允許受試者實(shí)現(xiàn)任何他們之前由于能力的限制所不能實(shí)現(xiàn)的前述 的一種或多種活動(dòng)，并且實(shí)現(xiàn)得更好。依照本發(fā)明的方法允許在患者中保持多發(fā)性硬化癥的癥狀、參數(shù)、特征、值、發(fā)現(xiàn) 或表現(xiàn)的改善，其中這些癥狀、參數(shù)、特征、值、發(fā)現(xiàn)或表現(xiàn)在以前被4-氨基吡啶有效地處 理，所述改善是通過(guò)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶(在以前實(shí)現(xiàn)這樣的癥狀、 參數(shù)、特征、值、發(fā)現(xiàn)或表現(xiàn)的改善之后)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述被保持的參數(shù)為步行能 力。以前的效力的時(shí)期可以為 10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 ；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個(gè)月；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或大于 10 年。本發(fā)明的方法還包括在患有多發(fā)性硬化癥的患者中保持改善的步行能力，所述包 括在擴(kuò)展的時(shí)期內(nèi)向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶。保持可以為相對(duì)一致的， 因?yàn)榫哂邢鄬?duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體的本質(zhì)上均一的百分比改善，或者該保持可以為相對(duì)變化 的，因?yàn)榫哂邢鄬?duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體的波動(dòng)的百分比改善；當(dāng)所述保持為相對(duì)變化的時(shí)，這 可以包括受試者患者可能相對(duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體做的更壞的時(shí)期。本發(fā)明的方法還包括在患有多發(fā)性硬化癥的患者中實(shí)現(xiàn)步行速度的持續(xù)的改善，所述方法包括在擴(kuò)展的時(shí)期向所述患者繼續(xù)給予治療有效量的4-氨基吡啶。該持續(xù)的改 善可以為相對(duì)增長(zhǎng)的，因?yàn)榫哂邢鄬?duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體的正在進(jìn)行的百分比改善的增長(zhǎng)， 或者該改善可以為相對(duì)變化的，因?yàn)榫哂邢鄬?duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體的波動(dòng)的百分比改善，從 而具有比基準(zhǔn)組做得更好的趨勢(shì)；當(dāng)所述改善為相對(duì)變化的時(shí)，這可以包括受試者患者可 能相對(duì)于基準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)群體做的更壞的時(shí)期。警告、負(fù)向限制、排除此外，依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可以特定地排除包括在每天兩次的基礎(chǔ)上給 予約IOmg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí)施方案。依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可以 特定地排除包括在每天兩次的基礎(chǔ)上給予約17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí) 施方案。依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可以特定地排除包括在每天兩次的基礎(chǔ)上給予在 約10-17.5mg的范圍內(nèi)的b. i.d.量的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí)施方案(為了清 楚起見，這產(chǎn)生10-35mg的4-氨基吡啶的總每日劑量)。依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可 以特定地排除包括給予約20mg的持續(xù)釋放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日總量的實(shí)施方 案。依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可以特定地排除包括給予約35mg的持續(xù)釋放氨基吡啶 的b. i.d.配方的每日總量的實(shí)施方案。依照本發(fā)明的方法的實(shí)施方案可以特定地排除包 括給予4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的在約20mg至約35mg的范圍內(nèi)的任一量的持續(xù)釋放 氨基吡啶的b. i.d.配方的每日總量的實(shí)施方案。相應(yīng)地，在以下的段落(直到下一個(gè)標(biāo)題)中的實(shí)施方案的每一個(gè)中，進(jìn)一步的實(shí) 施方案可以包括將排除以下實(shí)施方案的負(fù)向限制或警告或限制條件包括在每天兩次的基 礎(chǔ)上給予約IOmg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí)施方案；包括在每天兩次的基礎(chǔ)上給 予約17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí)施方案；包括在每天兩次的基礎(chǔ)上給予在 約IOmg至約17. 5mg的范圍內(nèi)的任一量的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的實(shí)施方案；或不給 予約20mg的持續(xù)釋放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不給予約35mg的持續(xù)釋放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不給予在4-氨基吡啶的約20至35mg持續(xù)釋放配方 的范圍內(nèi)的任一量的持續(xù)釋放氨基吡啶的b. i.d.配方的每日總量其中具有在患者中治 療多發(fā)性硬化癥的方法的實(shí)施方案包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，其中所述 量為在a)所述患者或者b)標(biāo)準(zhǔn)群體中得到在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss的量。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到在12-20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss。在 某些實(shí)施方案中，在20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss達(dá)到約20ng/ml的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，方法中所述治療有效量的4-氨基吡啶達(dá)到在約20ng/ml的Cminss。在某些實(shí)施方案中， 約 20ng/ml 的 Cminss 包括從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、 21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中治療多發(fā)性 硬化癥的方法包括向所述患者給予治療一定量的4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡 啶，從而獲得在至少12ng/ml至15ng/ml范圍內(nèi)的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者 中治療多發(fā)性硬化癥的方法包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得在 至少13ng/ml至15ng/ml范圍內(nèi)的Cminss。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述量的4-氨基吡 啶被每天一次、每天兩次或每天三次地給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法中所述量的4-氨基吡啶達(dá)到至少或大于 ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27ng/ml
的平均Cminss。在一個(gè)實(shí)施方案中，一定量的藥物被給予單獨(dú)的患者(例如，藥劑量)，其中 所述藥劑量相當(dāng)于在給予標(biāo)準(zhǔn)或基準(zhǔn)群體時(shí)獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、 19或20ng/ml的平均Cminss的劑量；基準(zhǔn)群體中的血漿水平(例如Cminss、Cmaxss、(；vss)可以被 稱為標(biāo)準(zhǔn)值。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施方案包括用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss ；帶有限制條件，即被給予的所述 量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給予IOmg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方；或不 是在每天兩次的基礎(chǔ)上給予17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方；或不是在每天兩次的 基礎(chǔ)上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方；或不是給予約20mg的持續(xù)釋放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日總量；或不是給予約35mg的持續(xù)釋放氨基吡啶的b. i. d.配 方的每日總量；或不是給予在約20至35mg的范圍內(nèi)的任一量的持續(xù)釋放氨基吡啶的 b. i.d.配方的每日總量。在某些實(shí)施方案中，可以被排除的持續(xù)釋放配方為4_氨基吡啶-SR或 AMPYRA (Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)，或如美國(guó)專利 5，370, 879、美國(guó)專利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；或USSN 11/102，559所提出或請(qǐng)求保護(hù)的針對(duì)4-氨基吡啶 的持續(xù)釋放組合物。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施方案包括用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為在患者中得到至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss (或平均 Cminss)的量；帶有限制條件，即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給 予IOmg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方；或在每天兩次的基礎(chǔ)上給予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持續(xù)釋放配方；或在每天兩次的基礎(chǔ)上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配 方。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施方案包括用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述方 法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為在標(biāo)準(zhǔn)群體中得到至少或大 于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss(或平均 Cminss)的量；帶有限制條件，即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給 予IOmg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方；或在每天兩次的基礎(chǔ)上給予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持續(xù)釋放配方；或在每天兩次的基礎(chǔ)上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配 方。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施方案包括用于在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述 方法包括向所述患者給予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量為得到在某一范圍內(nèi)的 Cminss (或平均 Cminss)的量，其中所述范圍具有從 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值并且所述范圍具有20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值；帶有限制條件， 即被給予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給予IOmg的4-氨基吡啶的持 續(xù)釋放配方；或不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給予17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方的； 或不是在每天兩次的基礎(chǔ)上給予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持續(xù)釋放配方。
實(shí)施例1本實(shí)施例提供用本發(fā)明的持續(xù)釋放4-氨基吡啶配方以及響應(yīng)者分析治療受試者 的方法的實(shí)施方案。這是在206位被診斷患有多發(fā)性硬化癥的受試者中的第2階段、雙盲、 用安慰劑作為對(duì)照的、平行組、20周的治療研究。本研究被設(shè)計(jì)以調(diào)查4-氨基吡啶-SR的 三個(gè)劑量水平，即IOmg b. i. d.、15mg b. i. d.和20mg b. i. d.在患有臨床上確定的多發(fā)性 硬化癥的受試者中的安全性和效力。主要效力終點(diǎn)是在計(jì)時(shí)25英尺步行中步行速度的相 對(duì)于基線的增加。次要效力測(cè)量包括在四個(gè)下肢肌肉群(髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈 肌)中的下肢肌力徒手測(cè)試；9孔柱測(cè)試和同步聽覺系列加法測(cè)試(PASAT 3”)；用于痙攣 狀態(tài)的Ashworth評(píng)分；痙攣頻率/嚴(yán)重性評(píng)分；以及臨床醫(yī)生(CGI)和受試者(SGI)總體 印象、受試者總體印象(SGI)、多發(fā)性硬化癥生活質(zhì)量清單(MSQLI)和12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步 行衡量(MSWS-12)。在第一次訪問(訪問0)，為了確定功能的基線水平的目的，受試者進(jìn)入兩周的單 盲安慰劑準(zhǔn)備時(shí)期。在訪問2，受試者被隨機(jī)分配至四個(gè)治療組(安慰劑或4-氨基吡啶-SR 10mg、15mg、20mg)中的一個(gè)，并且在活性藥物治療組(B、C和D)開始兩周的雙盲劑量增加。 組A在本研究的自始至終接收安慰劑。在本研究的IOmg(組B)組中的受試者在增加階段 的兩周期間大致每12小時(shí)服用IOmg的劑量。15mg (組C)組和20mg (組D)劑量受試者在 增加階段的第一周期間大致每12小時(shí)服用IOmg的劑量，并且在第二周逐漸改變用量直至 15mg b. i.d.。受試者被指導(dǎo)遵守“每12小時(shí)”劑量給藥時(shí)間表。每位受試者都被建議在 本研究的自始至終在每天的大致同樣的時(shí)間服用藥物；然而，不同的受試者有不同的藥物 時(shí)間表(例如，7AM和7PM ；或9AM和9PM)。兩周以后，受試者在訪問3被返回臨床，以開始 穩(wěn)定劑量治療時(shí)期。雙盲治療階段的第一次劑量是在研究訪問4之后的傍晚，服用最終的 目標(biāo)劑量(對(duì)于組A安慰劑b. i. d.，對(duì)于組B IOmg b. i. d.，對(duì)于組C 15mg b. i. d.以及對(duì) 于組D 20mg b. i. d.)。在12周治療時(shí)期期間受試者被評(píng)價(jià)五次。在12周治療階段之后將 會(huì)有從訪問9開始的一周的下調(diào)滴定(down titration)。在所述下調(diào)滴定期間，組B被保 持穩(wěn)定于IOmg b. i. d.并且組C被下調(diào)滴定至IOmg b. i. d.，同時(shí)組D將具有在所述周期間 劑量水平的變化(針對(duì)前三天15mg b. i. d.和針對(duì)后四天IOmgb. i. d.)。在訪問10的下調(diào) 滴定時(shí)期的結(jié)尾，受試者進(jìn)入兩周的清洗(washout)時(shí)期，此時(shí)他們不接收任何研究藥物。 在最后的劑量給藥天之后(下調(diào)滴定的結(jié)尾)排程兩周的最后的訪問(訪問11)。除了研 究訪問0之外，在每個(gè)研究位點(diǎn)訪問收集血漿樣本。效力的主要測(cè)量是平均步行速度的相對(duì)于基線時(shí)期(安慰劑準(zhǔn)備準(zhǔn)備)的改善， 使用來(lái)自多發(fā)性硬化癥功能性綜合法(MSFC)評(píng)分的計(jì)時(shí)25英尺步行。這是下肢功能的定 量測(cè)量。受試者被指導(dǎo)使用任何他們通常使用的移動(dòng)輔助設(shè)備，并且從一個(gè)明確地標(biāo)示出 的25英尺長(zhǎng)的路線的一端到另一端，以他們能夠安全地步行的盡可能快的速度步行。其他 效力測(cè)量包括LEMMT，以估計(jì)雙向的四個(gè)肌群的肌肉力量髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背 屈肌。測(cè)試在篩選訪問(Screening Visit)和研究訪問1、2、4、7、8、9和11進(jìn)行。每個(gè)肌 群的力量以修改后的BMRC衡量進(jìn)行評(píng)級(jí)5 =正常的肌力；4.5 =逆著由檢驗(yàn)者施加的主 要阻力隨意運(yùn)動(dòng)，但是非正常；4 =逆著由檢驗(yàn)者施加的適度的阻力隨意運(yùn)動(dòng)；3. 5 =逆著 由檢驗(yàn)者施加的輕微的阻力隨意運(yùn)動(dòng)；3 =逆著重力而非阻力隨意運(yùn)動(dòng)；2 =表現(xiàn)出隨意運(yùn) 動(dòng)，但不能夠克服重力；1 =可視或可觸知的肌肉收縮，但是沒有四肢運(yùn)動(dòng)；以及0 =沒有任何隨意收縮。每位受試者的痙攣狀態(tài)使用Ashworth痙攣狀態(tài)評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。所述Ashworth 痙攣狀態(tài)檢驗(yàn)在篩選訪問和研究訪問1、2、4、7、8、9和11進(jìn)行。 方案所規(guī)定的響應(yīng)者分析。為補(bǔ)充主要分析，還進(jìn)行了分類(categorical) “響 應(yīng)者”分析。對(duì)于每位受試者，成功的響應(yīng)被定義為步行速度的至少20%的改善(從基 線的百分比變化)。在穩(wěn)定劑量時(shí)期之前中途退出的受試者被認(rèn)為是非響應(yīng)者。使用 Cochran-Mantel-Haenszel測(cè)試比較各治療組之間的方案所規(guī)定的響應(yīng)者的比例，針對(duì)中 心控制。本研究的事后分析表示，對(duì)于可能的治療響應(yīng)者的相對(duì)高度選擇性的準(zhǔn)則將為， 受試者在雙盲治療時(shí)期期間的至少三次訪問具有比一套的(a set)五次非治療訪問(四次 治療前訪問和一次治療中止后的訪問)的步行速度最大值更快的步行速度。在雙盲治療的 初始之前的四次訪問提供初始基線，以根據(jù)所述初始基線測(cè)量在四次雙盲治療訪問期間響 應(yīng)的一致性。包括作為比較的額外組分的訪問主要用于排除可能為假陽(yáng)性，所述假陽(yáng)性即 在停用藥物后沒有表現(xiàn)出改善的可預(yù)料的損失。使用Cochran-Mantel-HaenszeKCMH)測(cè) 試分析這些事后響應(yīng)者的比例中治療的差異，針對(duì)中心控制。為了驗(yàn)證事后響應(yīng)者變量的臨床意義，(事后)響應(yīng)者被基于主觀變量與(事后) 非響應(yīng)者比較⑴雙盲期間MSWS-12從基線的變化；(ii)雙盲期間的SGI ；以及(iii)雙 盲期間CGI的從基線的變化；以確定在雙盲期間具有一致地改善的步行速度的受試者是否 能夠察覺到相對(duì)于那些不具有一致地改善的步行速度的受試者的改善。對(duì)于所述主觀變 量，使用具有針對(duì)響應(yīng)者狀況和中心的效果的AVOVA模型比較響應(yīng)者狀況類別(響應(yīng)者或 非響應(yīng)者)之間的不同。結(jié)果。總數(shù)為206位的受試者被隨機(jī)分配至研究47位被指定至安慰劑，52位被 指定至IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SRdOmg b. i. d.)，50位被指定至15mg b. i. d. 4-氨基吡 啶-SR(15mg b. i.d.)，以及 57 位被指定于 20mg b. i. d. 4-氨基吡啶 _SR(20mg b. i. d.)。受 試者的安排在以下表5中示出。表5受試者安排概括(所有隨機(jī)分配的群體) *注意百分比為基于隨機(jī)分配的受試者的數(shù)目。所有206位隨機(jī)分配的受試者服用至少一劑量的研究藥物并且被包含在安全性 群體中。一位受試者(IOmg b. i.d.組)被從ITT群體排除(在8天的安慰劑準(zhǔn)備后沒有繼續(xù))?？倲?shù)為11位的受試者從本研究中止。群體由63. 6 %女性和36. 4%男性組成。受試者的大多數(shù)為白種人(92. 2 % )，以下 是黑種人(4. 9% )、美籍拉丁美洲人(1. 5% )、被歸類為“其他”的(1. 0% )以及亞洲/太平 洋島民(0. 5% )。受試者的平均年齡、重量和高度分別為49. 8歲(范圍28-69歲)、74. 44 千克(范圍41· 4-145. 5千克)和168. 84厘米(范圍137· 2-200. 7厘米)?；颊叩拇蟛?分(52. 4% )具有繼發(fā)進(jìn)展型的診斷類型，并且具有約等量的復(fù)發(fā)緩型受試者(22. 8% )和 原發(fā)進(jìn)展型受試者(24. 8% )。疾病的平均持續(xù)時(shí)間為12. 00年(范圍0. 1-37. 5年)，并 且在篩選時(shí)平均EDSS衡量為5. 77單位(范圍2. 5-6. 5單位)。在全部人口統(tǒng)計(jì)和疾病特 征變量方面各治療組為可比較的。針對(duì)ITT群體的在基線的關(guān)鍵效力變量的結(jié)果在以下表6中被進(jìn)一步概括。表6在基線的關(guān)鍵效力變量的概括(ITT群體)
0.923* 一位受試者沒有基線值。在ITT群體中的205位受試者方面，針對(duì)基線步行速度、LEEMT、SGI和MSWS-12的 平均值分別大致為2英尺每秒、4單位、4. 5單位和76單位。在這些變量以及所有其他的在 基線的效力變量方面，各治療組為可比較的。在表7和圖2中示出基于計(jì)時(shí)25英尺步行的依據(jù)研究天的平均步行速度(ft/ sec)的描述性統(tǒng)計(jì)。在穩(wěn)定劑量時(shí)期期間，對(duì)于所有三個(gè)劑量組，雖然在治療時(shí)期期間平均 改善下降，計(jì)時(shí)25英尺步行表現(xiàn)出增加速度的趨勢(shì)。表7依據(jù)研究天的平均步行速度(ft/sec)(觀察到的案例，ITT群體) # 在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數(shù)目。由于中途退出或遺漏掉 的評(píng)價(jià)，在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)的樣本大小可能小于ITT群體中的那些。在雙盲治療期間，所有4-氨基吡啶-SR組表現(xiàn)出在2. 00和2. 26英尺每秒之間的 平均步行速度，而安慰劑組中的平均值為一致地約1.90英尺每秒。應(yīng)注意，在第三次穩(wěn)定 劑量訪問，IOmg b. i.d.和20mg b. i. d.組平均值都從所預(yù)料的量減少，所述的預(yù)料的量是 基于以下假定，即隨著時(shí)間的推移治療益處為一致的。這可能是或不是偶然的；進(jìn)一步的研 究應(yīng)提供對(duì)于每種情況的額外的證據(jù)。在雙盲藥物中止之后，所有治療組在時(shí)趨向于相同 的平均值。主要效力變量(在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間基于25英尺步行的平均步行速度相對(duì) 于基線的百分比變化)的結(jié)果概括于圖3中。在穩(wěn)定劑量時(shí)期期間，對(duì)于所有三個(gè)劑量組， 計(jì)時(shí)25英尺步行表現(xiàn)出增加的速度的趨勢(shì)，雖然在治療時(shí)期期間平均改善下降，如圖3所 示。在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間平均步行速度的平均百分比變化(基于經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)變換的步 行速度的經(jīng)過(guò)校正的幾何平均值變化)，對(duì)于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、15mg b. i. d.組和 20mg b.i.d.組分別為2.5%、5. 5%、8. 4%和5.8%。在任何4-氨基吡啶-SR組和安慰劑 組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的不同。方案所規(guī)定的響應(yīng)者分析(在12周穩(wěn)定雙盲治療期間具有步行速度的至少20% 的平均變化的受試者)的結(jié)果概括于圖4中。在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間具有步行速度的至 少20%的平均變化的受試者(預(yù)定義的響應(yīng)者)的百分比，對(duì)于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、 15mg b.i.d.組和 20mg b.i.d.組分別為 12. 8%、23. 5%、26. 5% 和 16. 1 %。在任何 4-氨 基吡啶-SR組和安慰劑組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同。在表8和圖5中呈現(xiàn)依據(jù)研究天的平均總體下肢肌力徒手測(cè)試(LEMMT)的描述性 統(tǒng)計(jì)。
表8 依據(jù)研究天的平均總體LEMMT
由于中途退出或遺漏掉的評(píng)價(jià)，出現(xiàn)于單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的治療樣本大小可能小于 ITT群體中的那些。在雙盲治療期間，所有4-氨基吡啶-SR組表現(xiàn)出以數(shù)字方式比安慰劑更高的平均 LEMMT評(píng)分(除了第二次穩(wěn)定劑量訪問的20mg b. i. d.組)。在雙盲藥物中止后，除15mgb. i.d.組外，所有組平均值低于它們?cè)诨€的值。在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間LEMMT相對(duì)于基線的平均變化的結(jié)果概括于圖6。 在12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間總體LEMMT的平均變化對(duì)于安慰劑組、IOmg b. i. d.組、15mg b. i. d.組和20mg b. i. d.組分別為-0. 05單位、0. 10單位、0. 13單位和0. 05單位。在 IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.組中LEMMT中的改善與安慰劑組相比顯著地較大；在20mg b. i.d.組和安慰劑組之間沒有顯著的不同。在治療組之間沒有檢測(cè)到任一其他的次要效力變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同，如表 9所示。表9 :12周穩(wěn)定劑量時(shí)期期間次要效力變量的從基線的變化 注意在治療開始呈現(xiàn)的治療樣本大小代表ITT受試者的數(shù)目。由于中途退出或 遺漏掉的評(píng)價(jià)，對(duì)于單獨(dú)的變量的樣本大小可能較小。注意對(duì)于每個(gè)變量，ρ值(對(duì)安慰劑)被Durmett校正過(guò)。雖然對(duì)主要效力終點(diǎn)的預(yù)先計(jì)劃的分析不能提供對(duì)任一 4-氨基吡啶-SR劑量的 治療益處的足夠的證據(jù)，但后續(xù)的分析揭示了具有臨床意義的響應(yīng)于藥物的受試者的子集 的存在。這些受試者在用藥時(shí)表現(xiàn)出比不服用活性藥物時(shí)所測(cè)量到的最快步行速度一致地 更好的步行速度?；诟纳频牟叫兴俣鹊囊恢滦缘氖潞箜憫?yīng)者率，在所有三個(gè)活性劑量組中，與安 慰劑(9% ；對(duì)于每個(gè)劑量組ρ < 0.006，經(jīng)校正以多重比較)相比顯著地較高(35、36和 39% )，如圖7所示。考慮到在被檢驗(yàn)的三個(gè)劑量的每一個(gè)的響應(yīng)性，進(jìn)行更多的詳細(xì)分析，比較匯總 的由4-氨基吡啶-SR治療的組和由安慰劑治療的組。圖8概括對(duì)于安慰劑和匯總的4-氨 基吡啶-SR組的事后響應(yīng)者的百分比。在匯總的由4-氨基吡啶-SR治療的組中符合事后 響應(yīng)者準(zhǔn)則的受試者的數(shù)目為58位(36. 7% )，而在由安慰劑治療的組中為4位(8. 5% )， 并且這種差異為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(P < 0. 001)。為驗(yàn)證事后響應(yīng)者變量的臨床意義，將62位響應(yīng)者(58位4-氨基吡啶和4位安慰 劑)與143位非響應(yīng)者(100位4-氨基吡啶和43位安慰劑)的主觀變量之間相比較，以確 定在雙盲期間具有一致地改善的步行速度的受試者是否能夠察覺到相對(duì)于不具有一致地 改善的步行速度的受試者的益處。結(jié)果在圖9中概括，并且表明步行速度的一致性對(duì)于本研究中的受試者具有臨床意義，因?yàn)轫憫?yīng)者在MSWS-12中具有(在雙盲期間的)從基線的 顯著地更好的變化以及顯著地更好的主觀上的總體評(píng)分。此外，在雙盲期間，響應(yīng)者比非響 應(yīng)者得到來(lái)自臨床醫(yī)生的在某種程度上更高的評(píng)級(jí)。因此，響應(yīng)者經(jīng)歷他們的多發(fā)性硬化 癥癥狀的具有臨床意義的改善，并且用4-氨基吡啶治療顯著地增加了這樣的響應(yīng)的機(jī)會(huì)。為了確定響應(yīng)者分析組之間的基線可比較性，進(jìn)行對(duì)于基線人口統(tǒng)計(jì)變量、關(guān)鍵 神經(jīng)學(xué)特征和在基線的相關(guān)的效力變量的分析。通常，針對(duì)所有人口統(tǒng)計(jì)的和基線特征的 變量，所述響應(yīng)者分析組為可比較的。由于已經(jīng)表明在雙盲期間一致地改善的步行速度作為響應(yīng)性的準(zhǔn)則的臨床意義， 關(guān)于益處的大小的問題成為令人感興趣的。4-氨基吡啶非響應(yīng)者雖然沒有提供相關(guān)的效力 信息，但是提供關(guān)于那些用4-氨基吡啶治療但是沒有表現(xiàn)出表觀的臨床益處的個(gè)人的安 全性信息。因而，進(jìn)行這些組的響應(yīng)者分析。在益處的大小方面，以下的圖10和表10概括了在每次雙盲訪問依據(jù)響應(yīng)者分析 組的步行速度的百分比變化。在14周的治療的雙盲期間，針對(duì)4-氨基吡啶響應(yīng)者的平均 改善的范圍為24. 6%至29. 0%，而安慰劑組的為1. 7%至3. 7% ；這在每次訪問是高度顯著 的(ρ <0.001)。在14周治療中改善為穩(wěn)定的(士3%)，并且與兩個(gè)總體測(cè)量(受試者總 體印象和12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步行衡量)中的改善相關(guān)聯(lián)。四位安慰劑響應(yīng)者表現(xiàn)出步行 速度的19%的改善，但是在本組中用于有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較的受試者很少。響應(yīng)狀況與基 線人口統(tǒng)計(jì)的聯(lián)系不顯著，包括MS的類型或嚴(yán)重性。不良事件和安全測(cè)量與以前對(duì)于這種 藥物的經(jīng)驗(yàn)相一致。表10 在每次雙盲訪問響應(yīng)者分析組的步行速度的百分比變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應(yīng)者；FNR =氨吡啶非響應(yīng)者。# 由于中途退出或遺漏的評(píng)價(jià)，出現(xiàn)于單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。# 在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數(shù)目。由于中途退出或遺漏的 評(píng)價(jià)，在單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的樣本大小可能較小?！皝?lái)自最小二乘法的t_測(cè)試的ρ值使用通過(guò)針對(duì)響應(yīng)者分析組和中心具有效果 的ANOVA模型的均方誤差。圖11和表11概括了在依據(jù)響應(yīng)者分析組的每次雙盲訪問的LEMMT中的變化。在 雙盲期間，針對(duì)4-氨基吡啶響應(yīng)者的平均改善的范圍為0. 09至0. 18單位，而在每次訪問 針對(duì)安慰劑組為-0. 04單位；這在每次訪問為顯著的，除了第二次穩(wěn)定劑量訪問之外(P = 0. 106)。這表示，雖然具有臨床意義的響應(yīng)可以與用4-氨基吡啶-SR治療的受試者的約 37%相聯(lián)系，但是額外的受試者可能在除了步行速度之外的變量上具有功能上的改善。表11 在每次雙盲訪問響應(yīng)者分析組的LEMMT的百分比變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應(yīng)者；FNR =氨吡啶非響應(yīng)者。# 由于中途退出或遺漏的評(píng)價(jià)，出現(xiàn)于單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。在圖例中示出的治療樣本大小代表ITT受試者的數(shù)目。由于中途退出或遺 漏的評(píng)價(jià)，在單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的樣本大小可能較小?！皝?lái)自最小二乘法的T-測(cè)試的ρ值使用通過(guò)針對(duì)響應(yīng)者分析組和中心具有效果的ANOVA模型的均方誤差。以下的圖12和表12概括了在每次雙盲訪問依據(jù)響應(yīng)者分析組的總體Ashworth 評(píng)分的變化。在雙盲期間，針對(duì)4-氨基吡啶響應(yīng)者的從基線的平均減少(改善的表明)的 范圍為-0. 18至-0. 11單位，而針對(duì)安慰劑組-0. 11至-0. 06單位。4-氨基吡啶響應(yīng)者在 數(shù)值上優(yōu)于安慰劑，但是沒有充分的證據(jù)以檢測(cè)到顯著的差異。雖然看起來(lái)幾乎沒有提供 相關(guān)的效力信息，還是示出4-氨基吡啶非響應(yīng)者的結(jié)果。表12 在每次雙盲訪問依據(jù)響應(yīng)者分析組的總體Ashworth評(píng)分的變化的概括 縮寫FR =氨吡啶響應(yīng)者；FNR =氨吡啶非響應(yīng)者。# 由于中途退出或遺漏的評(píng)價(jià)，出現(xiàn)于單獨(dú)時(shí)間點(diǎn)的治療樣本大小可能小于ITT 群體中的那些。“來(lái)自最小二乘法的T-測(cè)試的ρ值使用通過(guò)針對(duì)響應(yīng)者分析組和中心具有效果 的ANOVA模型的均方誤差。在治療之前最通常被報(bào)告的不良事件為由12位(5. 8% )受試者報(bào)告的意外傷害、 由9位(4.4%)受試者報(bào)告的惡心、以及各由8位(3.9%)受試者報(bào)告的乏力、腹瀉和感 覺錯(cuò)亂。還有六位(2.9%)受試者報(bào)告頭痛、焦慮、眩暈、腹瀉和外周水腫。這些不良事件 表明影響患有MS的人的醫(yī)學(xué)病況。來(lái)自本實(shí)施例的數(shù)據(jù)不支持許多事例的(anecdotal)報(bào)告和來(lái)自臨床前藥理的 對(duì)大于約IOmg b. i. d.和甚至大于約15mg b. i. d.的劑量應(yīng)該與較大的效力相關(guān)聯(lián)的預(yù) 期。這得到來(lái)自以下表13呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)的支持，基于新的響應(yīng)者分析方法。表13 響應(yīng)者間IOmg和15mg的比較 *針對(duì)MSWS-12的平均變化，負(fù)的評(píng)分是表現(xiàn)主觀上的改善?；诟纳频囊恢滦缘捻憫?yīng)者分析提供用于測(cè)量計(jì)時(shí)25英尺步行的效果的靈敏 的、有意義的手段，并且可以用于作為將來(lái)的試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這種數(shù)據(jù)表示，對(duì)于響應(yīng)受 試者(約37%)，用10-20mg b. i. d.的劑量的4-氨基吡啶的治療產(chǎn)生步行的本質(zhì)上的和 持續(xù)的改善。效力。IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.劑量?jī)烧叨家饘?duì)藥物的響應(yīng)。此外，最大的 差異對(duì)IOmg b. i. d.組有利(參見，例如，MSffS-12結(jié)果)。安全性。在安全性方面，有三種考慮在IOmg b. i. d.組和20mg b. i. d.組的4_氨 基吡啶非響應(yīng)者中，在對(duì)藥物的最后一次訪問具有小于基線步行速度的表觀的下降，但是 在15mgb. i.d.組中沒有。這可能是顯著的或可能不是，但是與劑量的關(guān)系不明確。在兩周 的隨訪訪問，在用4-氨基吡啶治療的受試者中具有表觀的反彈效應(yīng)，其中步行速度降至小 于基線；這發(fā)生在15和20mg b. i. d.組中但是沒有發(fā)生在IOmg b. i. d.組中。嚴(yán)重的不良事 件在15mg和20mg b. i. d.組中較頻繁，其比率分別為10%和12%，而在IOmg b. i. d.組中 為0%相對(duì)于安慰劑組中的4%。來(lái)自所有可用數(shù)據(jù)并基于目前所理解的作用機(jī)理，不良副 作用的風(fēng)險(xiǎn)，特別是發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，看起來(lái)與劑量有關(guān)?；谶@些數(shù)據(jù)，看起來(lái)IOmg b. i. d.劑 量為優(yōu)選的，這是因?yàn)槠渑c15和20mg劑量相比良好的風(fēng)險(xiǎn)/益處比率。實(shí)施例2在多發(fā)性硬化癥中持續(xù)釋放的口服4-氨基吡啶的第3階段試驗(yàn)?zāi)壳翱捎玫膶?duì)于多發(fā)性硬化癥(MS)的治療被認(rèn)為是免疫調(diào)制的。氨吡啶(4-氨 基吡啶)是直接地靶向于神經(jīng)系統(tǒng)而非免疫系統(tǒng)的新穎的類型的療法，所述治療修正被所 述疾病脫髓鞘的軸突的功能。以前的第3階段試驗(yàn)(MS-203)表明，以IOmg每天兩次的劑 量用4-氨基吡啶的持續(xù)釋放片劑治療改善了患有多發(fā)性硬化癥(MS)的人的步行能力，并 且這提供了具有臨床意義的治療益處?！盗信R床研究已經(jīng)顯示，用4-氨基吡啶的治療與受MS的影響的許多神經(jīng)學(xué)功 能的改善相關(guān)聯(lián)，但是這些較早的研究的大部分不允許對(duì)安全性和效力的無(wú)偏的評(píng)價(jià)。更 近地，一系列包括兩個(gè)第3階段研究的四個(gè)臨床試驗(yàn)(本研究為其中的第二個(gè))已經(jīng)特定 地集中于用計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)所測(cè)量的步行能力，作為主要終點(diǎn)。這些研究用持續(xù) 釋放的口服片劑配方，即4-氨基吡啶-SR，所述配方為了以每天兩次劑量給藥保持治療血 漿濃度而設(shè)計(jì)。以前的第3階段研究(MS-203)顯示在用口服的持續(xù)釋放4_氨基吡啶IOmg每天 兩次治療的多發(fā)性硬化癥患者中的步行能力的顯著改善。目前的研究確定了效力，并且進(jìn) 一步限定安全性和藥物動(dòng)力學(xué)。
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本實(shí)施例中的本研究是在患有任一過(guò)程類型的確定的多發(fā)性硬化癥的患者中的 39中心的雙盲試驗(yàn)。參與者被隨機(jī)分配至9周的用4-氨基吡啶(IOmg每天兩次；η = 120) 或安慰劑(η = 119)的治療。響應(yīng)被定義為在計(jì)時(shí)25英尺步行上的一致的改善，用每個(gè)治 療組中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(TWR)的百分比作為主要成果。最后一次治療中訪問提供來(lái)自劑量 后8-12小時(shí)的數(shù)據(jù)，以檢驗(yàn)效果的保持。來(lái)自每個(gè)組的一位患者被從有意進(jìn)行治療的人群 排除。與安慰劑組(11/118，即9.3%，ρ < 0.0001)相比，在4_氨基吡啶組中TWR的比 例較高(51/119，即 42. 9% )0在8周效力評(píng)估時(shí)期期間由4-氨基吡啶治療的TWR的步行速度的平均改善為從 基線的24. 7% (95% CI = 21.0-28.4% )；最后一次治療中訪問的平均改善為25. 7%，表 現(xiàn)出在劑量給藥間隔時(shí)期的效果的保持。其他效力數(shù)據(jù)與以前的研究非常一致。沒有新的安全性的發(fā)現(xiàn)。本研究顯示出，4-氨基吡啶-SR在患有MS的人中產(chǎn)生具有臨床意義的步行能力的 改善，具有在各劑量之間被保持的效果，并且在保持的治療的時(shí)期自始至終持續(xù)。方法患者。符合條件的患者的年齡為18-70歲，患有臨床上定義的多發(fā)性硬化癥，并且 在篩選時(shí)能夠在8秒至45秒之間的平均時(shí)間內(nèi)完成計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)的兩個(gè)試驗(yàn)。 如果患者以前曾經(jīng)用過(guò)4-氨基吡啶，在篩選的60天內(nèi)有多發(fā)性硬化癥惡化的發(fā)病，具有發(fā) 作的歷史或具有在篩選腦電圖上的癲癇活動(dòng)的證據(jù)，或具有任一將干擾本研究的進(jìn)行或解 釋的病況，他們將被排除。研究設(shè)計(jì)。本研究為隨機(jī)的、雙盲、用安慰劑作為對(duì)照的試驗(yàn)，如圖14所示?；颊?在沒有接收任一研究藥物的情況下經(jīng)過(guò)篩選，并且符合條件的患者在一周以后返回(訪問 0，參見圖14)。然后患者進(jìn)入兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備準(zhǔn)備時(shí)期；訪問1發(fā)生在安慰劑準(zhǔn)備 準(zhǔn)備的第一周的結(jié)尾，并且訪問2發(fā)生安慰劑準(zhǔn)備的第二周的結(jié)尾?；颊弑恢笇?dǎo)在治療階 段期間每12小時(shí)服用一個(gè)盲性的(blinded)片劑(在每次臨床訪問以合適的量被提供)。在訪問2，患者被隨機(jī)分配，以相等人數(shù)進(jìn)入兩個(gè)治療組的一個(gè)，所述兩個(gè)治療組 為持續(xù)釋放4-氨基吡啶(4-氨基吡啶-SR，IOmg每天兩次)或安慰劑，使用預(yù)先確定的、計(jì) 算機(jī)生成的隨機(jī)時(shí)間表，所述兩個(gè)治療組通過(guò)治療地點(diǎn)和預(yù)先編號(hào)的治療藥盒被隔離和分 類(blocked and stratified)。使用獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)、分裝和分發(fā)的簽約者，以保持對(duì)所有其他 人員來(lái)說(shuō)的研究的盲性。在隨機(jī)分配之后，患者每?jī)芍芊祷匾淮?，以進(jìn)行在訪問3-6的評(píng)估。然后患者被指 導(dǎo)在一周后返回以進(jìn)行訪問7，并且被指導(dǎo)以安排他們的研究藥物的最后一次的劑量的時(shí) 間，從而所述臨床訪問將允許在最后一次劑量被服用后10至12小時(shí)之間進(jìn)行評(píng)價(jià)。在訪 問7之后，患者開始兩周的無(wú)治療時(shí)期，在訪問8返回進(jìn)行隨訪評(píng)估。在本研究中在美國(guó)和加拿大的39個(gè)中心征募受試者。試驗(yàn)根據(jù)赫爾辛基宣言和 對(duì)它的后續(xù)的修正、藥品優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范以及適用的規(guī)章的要求進(jìn)行。研究方案得到相 關(guān)的機(jī)構(gòu)復(fù)審部門和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并且所有參與者都提供書面說(shuō)明的同意。成果測(cè)量對(duì)效力(即對(duì)治療的響應(yīng))的主要測(cè)量為基于由T25FW測(cè)量的步行速 度(以英尺每秒為單位)的變化，所述T25FW根據(jù)多發(fā)性硬化癥功能性綜合法的指導(dǎo)進(jìn)行。患者被允許使用輔助裝置，只要所述輔助裝置跨各訪問被一致地使用。在每次訪問任務(wù)被 進(jìn)行兩次，在測(cè)試之間允許最多五分鐘的休息，并且平均值被用于分析。(在訪問7，測(cè)試以 一小時(shí)為間隔被重復(fù)，進(jìn)行三組測(cè)量。)唯一的被預(yù)期地定義的次要成果測(cè)量為下肢徒手肌力測(cè)試(LEMMT)，LEMMT在每 次訪問進(jìn)行并且在由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者、計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和由安慰劑 治療的組之間比較，以評(píng)估腿部力量的變化和步行速度的變化的相互依賴。LEMMT使用修改 的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)衡量雙向地測(cè)量四個(gè)肌群(髖屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌)的力量。集合附加的測(cè)量。這些包括針對(duì)痙攣狀態(tài)的Ashworth評(píng)分、12項(xiàng)多發(fā)性硬化癥步 行衡量(MSWS-12，用于獲得患者對(duì)他們的行走的殘疾的觀點(diǎn)的評(píng)定等級(jí)衡量)、受試者總 體印象(SGI)和臨床醫(yī)生總體印象(CGI)。Ashworth評(píng)分在所有的訪問雙向地以跨三個(gè)肌群髖收肌，膝屈肌和膝伸肌的平 均被評(píng)價(jià)。MSWS-12在除訪問1外的所有訪問被評(píng)價(jià)。SGI在訪問1-6被評(píng)價(jià)，請(qǐng)患者用7 分衡量(1 =糟糕的，至7 =愉悅的)對(duì)他們?cè)谇耙恢芷陂g對(duì)研究藥物對(duì)他們的身體良好狀 況的效果的印象評(píng)分，CGI在訪問6被評(píng)價(jià)一次，表現(xiàn)作為監(jiān)控者的臨床醫(yī)生以7分衡量(1 =極大的改善，至7=極大的惡化)的對(duì)于患者的相對(duì)于篩選訪問的神經(jīng)學(xué)病況的印象。受 試者和臨床醫(yī)生概括調(diào)查問卷在最終的隨訪訪問完成，以確定患者和臨床醫(yī)生關(guān)于患者是 否已經(jīng)接收活性藥物的印象以及這些印象的基礎(chǔ)。在每個(gè)中心，對(duì)患者的總體臨床和安全性評(píng)價(jià)和CGI和SGI評(píng)分為盲性的獨(dú)立的 評(píng)估者進(jìn)行所有的功能上成果的測(cè)量，并且評(píng)估和評(píng)價(jià)在每次訪問盡可能地由相同的個(gè)人 進(jìn)行。對(duì)于在每次臨床訪問獲得的單獨(dú)的樣本，在中心實(shí)驗(yàn)室使用被驗(yàn)證的液相色 譜_質(zhì)譜_質(zhì)譜方法確定4-氨基吡啶的血漿濃度。通過(guò)不良事件監(jiān)控、生命體征、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和心電圖(ECG)測(cè)量評(píng)價(jià)安全性。統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析軟件(例如，SAS )被用于數(shù)據(jù)分析，用小于或等于0.05的 P值表明統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。所有的測(cè)試都為雙側(cè)的。主要效力分析為基于所有隨機(jī)分配的在 雙盲治療時(shí)期期間具有至少一個(gè)T25FW的效力評(píng)估的患者(預(yù)期地定義的有意進(jìn)行治療的 (ITT)人群)。主要效力變量為基于步行速度改善的一致性的響應(yīng)者狀況。計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定 義為在雙盲治療時(shí)期期間前四次訪問的至少三次具有比針對(duì)五次非藥物(off-drug)訪問 (四個(gè)在雙盲治療之前和一個(gè)在治療中止兩周之后，即篩選和訪問0、1、2和8)的任一最大 速度更快的步行速度的患者。使用Cochran-Mantel-Haenszel測(cè)試分析4_氨基吡啶和安慰 劑組之間計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的比例的不同，針對(duì)中心控制。在第五次雙盲訪問(訪問7)進(jìn)行 的評(píng)價(jià)被設(shè)計(jì)以評(píng)估朝向12小時(shí)劑量給藥間隔的結(jié)尾的血漿濃度和效力的潛在的變化。在次要效力變量(從基線的LEMMT評(píng)分的平均變化)方面，為了保持小于或等于 0.05的總體α水平，如果主要效力變量具有顯著性，那么預(yù)期地定義的、逐步的步驟被計(jì) 劃實(shí)施。首先，比較在8周雙盲效力評(píng)估時(shí)期期間由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的 LEMMT的從基線的變化與安慰劑組的從基線的變化。如果在這兩個(gè)組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯 著的不同，則由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的LEMMT評(píng)分的變化將為符合條件
67的，可以與安慰劑組比較。使用ANOVA模型進(jìn)行這些比較，對(duì)于響應(yīng)者分析組和中心具效 果。針對(duì)每個(gè)患者的基線評(píng)分為所有預(yù)隨機(jī)分配的評(píng)分(從篩選至訪問2)的平均值。進(jìn)行額外的事后分析，以比較在本研究中的觀察和在以前的第3階段試驗(yàn)中的觀 察，所述第3階段試驗(yàn)中的觀察并入了許多額外的預(yù)期的分析。包括以下的測(cè)試。在響應(yīng) 者狀況方面，分析在雙盲治療時(shí)期期間MSWS-12評(píng)分的從基線的平均變化(計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者相對(duì)于非響應(yīng)者)。針對(duì)SGI和CGI進(jìn)行相似的分析。在三個(gè)響應(yīng)者分析組(安慰劑、 4-氨基吡啶計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和4-氨基吡啶計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者)方面分析在雙盲治療時(shí)期 期間步行速度的從基線的變化，使用通過(guò)對(duì)響應(yīng)者分析組和中心具有效果的ANOVA模型的 均方誤差的最小二乘法的t-測(cè)試?；谝郧暗难芯康慕Y(jié)果，用4-氨基吡啶-SR治療的92位患者和用安慰劑治療的 92位患者的樣本大小將提供以0. 05的總體顯著性水平的大致90%的功效，以檢測(cè)30%的 藥物響應(yīng)率和10%的安慰劑響應(yīng)率之間的不同。為保證至少184位患者完成本研究，計(jì)劃 向每個(gè)組隨機(jī)分配大致100位患者。結(jié)果本實(shí)施例中的研究確定，在12小時(shí)的劑量給藥間隔的自始至終保持步行能 力的改善。總數(shù)為240位的患者登記參加本試驗(yàn)。圖15顯示出患者安排以及中止的原因。 一位患者在隨機(jī)分配之前中止。所有239位隨機(jī)分配的患者服用至少一劑量的研究藥物并 且被包括在安全性群體中。兩位患者沒有完成任一效力評(píng)估并且被排除在有意進(jìn)行治療的 群體外，所述有意進(jìn)行治療的群體包括237位患者(118位安慰劑，119位4-氨基吡啶)。 二百二十七位(227 ；114位安慰劑和113位4-氨基吡啶)患者完成本研究的整個(gè)過(guò)程。對(duì) 于基線人口統(tǒng)計(jì)、疾病特征和效力變量，各治療組為可比較的(表14)。在每個(gè)治療組中僅 一位患者被認(rèn)為沒有依從研究藥物。符合響應(yīng)者準(zhǔn)則(即計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者)的患者的數(shù)目，在由4-氨基吡啶治療的組 中為119位中的51位(42.9%)，并且在由安慰劑治療的組中為118位中的11位(9.3%) (P < 0. 0001 ；Mantel-Haenszel 優(yōu)勢(shì)率[OR]8. 14 ；95% CI = 3. 73、17. 74)。在效力分析時(shí)期(訪問3-6)期間，由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的步行 速度的從基線的平均變化為 24. 7% (95% CI = 21.0%,28.4% )或 0. 51ft/sec (95 % CI =0.43、0. 59)，而在安慰劑組中的變化為 7. 7% (95% CI = 4.4%,11.0% )或 0. 17ft/ sec (95% CI = 0. 10、0. 23)。由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者沒有顯示出與由安 慰劑治療的組在平均響應(yīng)上的不同，在治療期間的平均變化為6.0% (95% CI = 2.2%, 9. 7% )或0. 12ft/sec(95% CI = 0. 05,0. 19)。由4-氨基吡啶治療的響應(yīng)者中步行速度 的增加跨雙盲治療的整個(gè)時(shí)期被保持，并且在治療中止時(shí)逆轉(zhuǎn)(圖16)。在訪問7的第一次評(píng)價(jià)的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的從基線步 行速度的改善(在用于4-氨基吡啶濃度測(cè)量的血漿取樣時(shí)獲得)為25.7% (95% CI = 19.8%,31.7% )。針對(duì)9-10小時(shí)、10-11小時(shí)和11_12小時(shí)的評(píng)價(jià)時(shí)間窗口，檢驗(yàn)在訪問 7的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的步行速度的平均改善，并且發(fā)現(xiàn)其分別為 25. 5%,25. 3%和 20. 1%。在雙盲治療時(shí)期期間，MSWS-12評(píng)分的從基線的平均變化對(duì)于計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者 為-6. 04(95% CI = -9. 57、-2. 52)，而對(duì)于計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者為 0. 85(CI_0. 72,2. 43)，與 治療的分配無(wú)關(guān)，這表明在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中自我評(píng)價(jià)的與行走相關(guān)的殘疾的減少。試驗(yàn)中的所有12項(xiàng)顯示出計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組與非響應(yīng)者組相比的平均減少的殘疾評(píng)分，表明 在大范圍的涉及步行的日常生活活動(dòng)中的改善。被識(shí)別為計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的患者與非響應(yīng) 者相比還具有較高的SGI評(píng)分(平均評(píng)分4. 76相對(duì)于4. 21，中值評(píng)分4. 63相對(duì)于4. 00) 并且CGI評(píng)分的評(píng)級(jí)比非響應(yīng)者為更多改善的(平均評(píng)分3. 38相對(duì)于3. 75，中值評(píng)分3. 5 相對(duì)于4. 0)。在雙盲時(shí)期期間氨吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的LEMMT評(píng)分的平均改善為0. 145單 位，相比于安慰劑組的0. 042單位；這是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(ρ = 0. 028)。氨吡啶-SR計(jì) 時(shí)步行非響應(yīng)者組的LEMMT (0. 048單位的平均改善)與氨吡啶-SR計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者或安慰 劑組沒有顯著的不同。額外的效力分析。除計(jì)劃的響應(yīng)率分析之外，比較作為整體的由4-氨基吡啶治療 的組與由安慰劑治療的組?；诟髦委熃M的直接比較，在以下方面由4-氨基吡啶治療的組(作為整體)在統(tǒng) 計(jì)學(xué)上顯著地優(yōu)于安慰劑步行速度的從基線的平均百分比變化(P = 0. 007)、AshWOrth評(píng) 分的從基線的平均變化(P = 0. 015)、MSWS-12評(píng)分的從基線的平均變化(ρ = 0. 021)以及 在雙盲時(shí)期的結(jié)尾的CGI (ρ = 0. 002)。SGI評(píng)分的平均變化有利于由4-氨基吡啶治療的組。研究的盲性。在受試者概括調(diào)查問卷中，由4-氨基吡啶治療的患者的45%和由安 慰劑治療的患者的45%正確地評(píng)估了他們的治療指定。臨床醫(yī)生概括調(diào)查問卷響應(yīng)顯示 出，在本研究的結(jié)尾，臨床醫(yī)生正確地識(shí)別對(duì)于由4-氨基吡啶治療的患者的38%和由安慰 劑治療的患者的35%的藥物分配，表明沒有由于副作用的患者或調(diào)查臨床醫(yī)生的顯著的非盲性。由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的基線特征。響應(yīng)者分析組(由4-氨基吡 啶治療的響應(yīng)者、由4-氨基吡啶治療的非響應(yīng)者和由安慰劑治療的患者)看起來(lái)對(duì)于所有 效力和人口統(tǒng)計(jì)變量、基線多發(fā)性硬化癥癥狀(包括溫度靈敏度和涉及小腦的)以及其他 諸如EDSS評(píng)分、疾病過(guò)程和基線藥物的臨床特征在基線為可比較的(表14)。大多數(shù)的患 者用穩(wěn)定的免疫調(diào)制劑療法，并且這在治療組之間或在響應(yīng)者組之間沒有不同。性別分布 在4-氨基吡啶和安慰劑組之間具有微小的不同，但是在性別和主要終點(diǎn)上的響應(yīng)之間沒 有關(guān)聯(lián)并且這種不平衡沒有影響效力成果。血漿4-氨基吡啶濃度。在前四次雙盲訪問的每一個(gè)，由4-氨基吡啶治療的組的 4-氨基吡啶的平均血漿濃度在28. 5和30. 2ng/ml之間，具有11. 2-13. 3ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)偏差 和0-87.3ng/ml的總體范圍。血漿取樣的時(shí)間與研究藥物的以前的劑量的有關(guān)，在這四次 訪問的臨床訪問時(shí)間表內(nèi)為自由地可變的。在訪問7，從三個(gè)效力評(píng)價(jià)的第一次時(shí)獲得的樣 本的平均血漿濃度為21. 2 士 9. 7，在0-56. 4ng/ml的范圍內(nèi)。本次訪問的血漿取樣的時(shí)間 被排程為在劑量后8-10小時(shí)內(nèi)開始，從各劑量給藥之間的時(shí)期的結(jié)尾開始，經(jīng)過(guò)之后的兩 小時(shí)，目的是收集效力數(shù)據(jù)。圖24描繪了來(lái)自正式的藥物動(dòng)力學(xué)研究中的一組單獨(dú)的多發(fā)性硬化癥患者的數(shù) 據(jù)。在圖24中描繪的研究沒有把重點(diǎn)放在效力上而是放在藥物動(dòng)力學(xué)上。如人們可見的， 當(dāng)患者接近12小時(shí)的點(diǎn)時(shí)，4-氨基吡啶血漿濃度下降(如人們對(duì)b. i.d.劑量給藥配方所 預(yù)料的)。
此外我們已經(jīng)識(shí)別了本發(fā)明的Cminss，所述Cminss在圖24中的數(shù)據(jù)中為分層的 (layered)。這種信息表明，本發(fā)明的涉及IOmg的4-氨基吡啶-SR的優(yōu)選的實(shí)施方案得到 大于治療閾值的最小的濃度水平。在MS-F204研究中，在劑量給藥循環(huán)的最后三小時(shí)期間患者在計(jì)時(shí)25英尺步行上 被測(cè)試；在此患者被測(cè)試三次，在各評(píng)估之間有1小時(shí)用來(lái)收集貫穿計(jì)量給藥間隔時(shí)期的 結(jié)尾的步行數(shù)據(jù)。來(lái)自本研究的數(shù)據(jù)在圖25中提出。圖25顯示在四個(gè)時(shí)期中的步行速度 的從治療前基線的百分比變化。從圖的左側(cè)，第一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表四個(gè)之前的效力訪問(訪 問3至6)的平均值(平均士 95%置信區(qū)間)。在圖25的右側(cè)的三個(gè)時(shí)間間隔代表在12 小時(shí)劑量給藥時(shí)期期間的最后三小時(shí)期間的從基線的變化，并且在這些時(shí)間段內(nèi)測(cè)量的速 度的變化被作圖。我們以紅色表示由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(在圖中以FR表 示)的步行速度的從基線的百分比增加，以藍(lán)色表示由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng) 者(在圖中以FNR表示)的步行速度的從基線的百分比增加，以及以黑色表示安慰劑患者 的步行速度的從基線的百分比增加。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在訪問3至6期間觀察到的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中步行速度的25%改善被保 持，直至劑量給藥間隔時(shí)期的最后一小時(shí)，在所述的最后一小時(shí)的點(diǎn)具有從基線的平均變 化的減少，減少至20% ；因此，有跡象說(shuō)明，在11至12小時(shí)時(shí)期，至少對(duì)于這些響應(yīng)者的 一子集來(lái)說(shuō)有減少的效力，如人們對(duì)b.i.d.劑量給藥方案所預(yù)料的。在圖30中示顯示來(lái) 自MS-F203和MS-F204研究的匯總的數(shù)據(jù)的相似的作圖。當(dāng)基于b. i. d.進(jìn)行劑量給藥時(shí)， Cminss大致是患者服用下一個(gè)劑量的時(shí)間。如圖26所示，血漿樣本被收集，用于在MS-F204研究的所有訪問中評(píng)估4_氨基吡 啶濃度。在這之后我們檢驗(yàn)血漿濃度和劑量后時(shí)間之間的關(guān)系，所述關(guān)系反映了在劑量給 藥方案期間4-氨基吡啶的藥物動(dòng)力學(xué)。為了確定治療效力的閾值，當(dāng)獲得每個(gè)血漿濃度樣本時(shí)，4-氨基吡啶濃度(如圖 26所示)對(duì)在相同的訪問測(cè)量的步行速度的變化作圖；來(lái)自這種分析的數(shù)據(jù)在圖27中被 提出。在圖27中，血漿濃度測(cè)量在橫軸上，以2ng/ml的血漿濃度增加為單位安排，并且步 行速度的從基線的％變化在縱軸作圖。這些數(shù)據(jù)還在圖28中作圖，以5ng/ml增加為單位 安排。如可以在圖27中最清楚地看到的，當(dāng)濃度下降到低于15ng/ml時(shí)，步行速度的改 善減少，并且尤其當(dāng)濃度下降到低于13ng/ml時(shí)，步行速度的改善具有明顯的減少。相反 地，在大于13ng/ml時(shí)，具有步行的改善，并且在大于15ng/ml時(shí)，步行的改善達(dá)到相對(duì)的平 穩(wěn)時(shí)期。這些發(fā)現(xiàn)還與在劑量給藥間隔的最后1小時(shí)中的效力的輕微的減少相互關(guān)聯(lián)(圖 25)，當(dāng)用b.i.d.方案的患者接近它們的Cminss時(shí)。因此，當(dāng)用目前優(yōu)選的持續(xù)釋放配方時(shí)， IOmg對(duì)于在用b. i. d.劑量給藥方案的大多數(shù)患者中保持效力為理想的。從本信息可見，在 更高的血漿濃度沒有步行速度的益處的明顯的增加。應(yīng)當(dāng)理解的是，其他配方和劑量給藥 方案在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在實(shí)施方案中，本發(fā)明包括新穎的理想的治療水平或新穎的理 想的有效藥濃度范圍的實(shí)現(xiàn)。因此，依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的方法(例如，用于治療多發(fā)性硬化癥，或用于在患有多 發(fā)性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發(fā)性硬化癥的患者中獲得治療有效
70水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予4-氨基吡啶，從而獲得在至少12ng/ml 至20ng/ml的范圍內(nèi)的Cminss?？蛇x擇地，依據(jù)本發(fā)明的方法(例如，用于治療多發(fā)性硬化癥，或用于在患有多發(fā) 性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發(fā)性硬化癥的患者中獲得治療有效水 平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予4-氨基吡啶，從而獲得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss 在實(shí)施方案中，所述 Cminss 在20ng/ml的范圍內(nèi)；在實(shí)施方案中，本范圍在11、12、13、14、15、16、17、18或19ng/ml和 20ng/ml之間；在實(shí)施方案中，所述Cminss在15-25ng/ml的范圍內(nèi)；在實(shí)施方案中所述Cminss 在17-23ng/ml的范圍內(nèi)；在實(shí)施方案中，所述Cmi■在18-22ng/ml的范圍內(nèi)；在實(shí)施方案 中，所述Cmi■在19-21ng/ml的范圍內(nèi)；在實(shí)施方案中，所述Cmi■在一范圍內(nèi)，其中所述范 圍的下限值選自ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20ng/ml的組并且上限值選自20、21、22、 23、24、25、26或27ng/ml的組，可以理解的是，這表明可預(yù)計(jì)任何特別的組合，例如，而非限 制性的，在 16-23ng/ml、12-24ng/ml、13-27ng/ml 等等的范圍內(nèi)。在實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法(例如，用于治療多發(fā)性硬化癥，或用于在患有 多發(fā)性硬化癥的患者中改善步行的方法，或用于在患有多發(fā)性硬化癥的患者中獲得治療有 效水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，從而獲得 在至少12ng/ml至15ng/ml范圍內(nèi)的Cminss。在實(shí)施方案中，獲得在至少13ng/ml至15ng/ ml的范圍內(nèi)的Cminss。本文提出的任一值的“約”的值都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，非限制性地，“約”具體的ng/ml的值包括加上或減去0.6、0.5、0.4、 0. 3、0· 2 或 0. lng/ml.討論行走損傷是由多發(fā)性硬化癥導(dǎo)致的殘疾的中心特征，并且是用于測(cè)量疾病的進(jìn)程 的主要因素。本研究的主要目標(biāo)為評(píng)估持續(xù)釋放4-氨基吡啶在多發(fā)性硬化癥中的行走功 能障礙的治療中的效力和安全性，并且確定較早的研究的結(jié)果。主要效力成果基于用T25FW測(cè)量的步行速度，并使用評(píng)估在治療期間改善的一致 性的響應(yīng)率分析。較早的研究結(jié)果顯示出，步行速度的一致的改善提供比針對(duì)速度變化的 平均大小的隨意的閾值更靈敏的準(zhǔn)則?？傮w上，4-氨基吡啶在多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)的 結(jié)果表示，雖然患者的子集可能在任一特別的功能(例如腿部力量或痙攣狀態(tài))的測(cè)量上， 對(duì)明確的臨床益處作出響應(yīng)，但是他們不一定與經(jīng)歷過(guò)步行響應(yīng)的那些人重疊。響應(yīng)性的選擇性可以與本文提出的作用機(jī)理有關(guān)，所述作用機(jī)理即通過(guò)壓敏鉀通 道的阻斷在被脫髓鞘的通路中的傳導(dǎo)的改善。僅一部分患者被預(yù)料具有與特別的功能有關(guān) 的軸突，所述軸突即在任一給定時(shí)間都對(duì)藥物效果敏感的軸突。用研究藥物并在大多數(shù)的訪問中經(jīng)歷比在非治療時(shí)期期間最快的速度更快的步 行速度的患者被定義為計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。ITT群體中符合這個(gè)準(zhǔn)則的患者的百分比，在由 4-氨基吡啶治療的組中為42.9%，相比于由安慰劑治療的組中的9.3%，并且這種差異為 高度顯著的并且與以前的兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果相似。改善的程度，如由在雙盲效力時(shí)期(訪問3-6)期間的步行速度的平均變化所測(cè)量 的，對(duì)于由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為24. 7%，相比于安慰劑組的7. %。在每 次雙盲訪問(訪問3-7)的步行速度的平均改善在由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組中比安慰劑組較大，并且在治療和效力評(píng)估的8周中顯示出效果的穩(wěn)定的保持。變化的量 級(jí)和保持也與兩個(gè)以前針對(duì)較長(zhǎng)時(shí)期治療的研究中觀察到的那些相似。MSWS_12、SGI和CGI測(cè)量也被包括，用于跨各研究的綜合分析的目的，在這些測(cè)量 中觀察到的變化的方向和程度與在以前的兩個(gè)試驗(yàn)中觀察到的那些相似。特別地，計(jì)時(shí)步 行響應(yīng)者在所有三個(gè)測(cè)量中，與計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比具有明顯的改善，這與較早進(jìn)行的 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義的驗(yàn)證相一致。在本研究或在之前的研究中，沒有跡象表明由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者和非響應(yīng)者在基線人口統(tǒng)計(jì)、多發(fā)性硬化癥癥狀或任一在本研究中收集的測(cè)量方面有任 何差異。不受理論限制，并且基于所提出的作用機(jī)理，單獨(dú)的患者對(duì)治療的效果的敏感性 可能與他們的損傷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特別的分布和髓鞘化特征有關(guān)。然而，所述“響應(yīng)者或非響應(yīng)者”響應(yīng)準(zhǔn)則是統(tǒng)計(jì)工具，而非針對(duì)藥物響應(yīng)的生物 學(xué)鑒定，并且，這個(gè)統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)則產(chǎn)生響應(yīng)的全或無(wú)的分類這一事實(shí)并王意味著這反映了全或 無(wú)的生物學(xué)現(xiàn)象。例如，對(duì)于具有潛在負(fù)向軌跡的疾病嚴(yán)重性的患者，統(tǒng)計(jì)算法不能根據(jù)功能上衰 退的程度的減少來(lái)識(shí)別對(duì)治療響應(yīng)的患者。同樣地，可能有具積極趨勢(shì)的潛在疾病狀態(tài)的 患者，所述積極趨勢(shì)的潛在疾病狀態(tài)能夠使所述患者符合響應(yīng)準(zhǔn)則，即使所述患者是在由 安慰劑治療的組中。本研究的另一個(gè)目標(biāo)是確定效力是否在12小時(shí)劑量給藥間隔時(shí)期自始至終被保 持。這通過(guò)要求在研究藥物的最后一劑量被服用后的8和12小時(shí)之間，在最后一次雙盲訪 問(訪問7)進(jìn)行對(duì)步行速度的三個(gè)評(píng)估(每個(gè)之間相隔一小時(shí))。這表明，由4-氨基吡啶 治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的步行速度的改善，在接近劑量給藥間隔時(shí)期的結(jié)尾時(shí)沒有顯著 地減小，相比于在本研究的正常的過(guò)程期間所作的評(píng)價(jià)不同。雖然在訪問7的第一次評(píng)價(jià)時(shí)4-氨基吡啶的平均血漿濃度減少了大致25%，但 是沒有步行速度的從基線的平均增加的減少(25.7%，相比于針對(duì)訪問3-6的平均值的 24. 7% )。4-氨基吡啶的中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度的降低，相對(duì)于血漿水平的下降，可以被延遲， 這是考慮到以前所觀察到的腦脊液峰值濃度與血漿相比的延遲。步行速度的超出基線的改善顯示出針對(duì)在劑量后11-12小時(shí)的時(shí)間窗口的測(cè)量 的下降(下降至平均20. )；然而，這種變化也可能已經(jīng)是本次訪問的重復(fù)的評(píng)估，以及 特別地由第三次評(píng)價(jià)產(chǎn)生的疲勞的因素的結(jié)果。由4-氨基吡啶治療的患者的顯著地較高的比例顯示出一致地改善的步行速度積 極響應(yīng)，并且這在12小時(shí)的劑量給藥間隔時(shí)期內(nèi)得到保持。本研究確定了以前的試驗(yàn)的結(jié) 果，顯示出用4-氨基吡啶治療在患有MS的人的一亞組中產(chǎn)生步行能力的具有臨床意義的 改善。這兩個(gè)研究顯示出4-氨基吡啶是針對(duì)MS的有用的、新穎類別的療法。針對(duì)4-氨基 吡啶所提出的作用機(jī)理是，4-氨基吡啶通過(guò)增強(qiáng)的傳導(dǎo)作為神經(jīng)功能的調(diào)制劑，這種功能 性有利地與免疫調(diào)制療法互補(bǔ)。表14 基線人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征 實(shí)施例3持續(xù)釋放4-氨基吡啶跨基線缺陷的大范圍改善步行速度匯總的數(shù)據(jù)來(lái)自三個(gè) 在患有多發(fā)性硬化癥的患者中的用安慰劑作為對(duì)照的研究。本實(shí)施例檢驗(yàn)在三個(gè)研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.或安慰劑治療的患 有多發(fā)性硬化癥(MS)的患者的計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)速度從基線的改善的程度。設(shè)計(jì)/方法所有來(lái)自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的 分析中?；加信R床上確定的多發(fā)性硬化癥的患者被隨機(jī)分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰劑，進(jìn)行直至14周。主要效力變量被定義為計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)的針 對(duì)4次雙盲效力訪問的至少3次比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速度， 并且預(yù)期地確定用于MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。超出四個(gè)基線的平 均步行速度(WS)和四次治療訪問通過(guò)治療和TWR狀況被比較。結(jié)果匯總的群體包括631位多發(fā)性硬化癥患者(237位安慰劑和394位4_氨基吡啶-SR IOmg b.i.d·)。安慰劑中的響應(yīng)者率為8. 9% (η = 21)，相比于4-氨基吡啶-SR 中的37. 3% (η =147)。基線WS的范圍為0. 3-4. 8ft/sec。在4-氨基吡啶-SR群體中的 針對(duì)TWRs的響應(yīng)者率和WS的百分比變化跨本范圍是相似的。在4-氨基吡啶-SR TffRs中 的WS的平均改善為25. 3% (范圍3. 9% -110. 4% )。所發(fā)現(xiàn)的這些改善包括兩個(gè)成果。第一，所述改善使TWRs的與安慰劑患者相比 的較高比例能夠從與家居行走(< 1. 3ft/sec)相關(guān)聯(lián)的WS移至有限的公共場(chǎng)合行走。 此外，這些改善使TWRs的與安慰劑患者相比的較高比例能夠從與有限的公共場(chǎng)合行走 (1. 3-2. 6ft/sec)相關(guān)聯(lián)的WS移至具有完全的公共場(chǎng)合行走的WS( > 2. 6ft/sec)。在TWRs和非響應(yīng)者的安全性信號(hào)之間沒有顯著的差異。用4-氨基吡啶-SR治療的多發(fā)性硬化癥患者的WS的改善與基線WS無(wú)關(guān)；這些改 善具有臨床意義。實(shí)施例4對(duì)在患有多發(fā)性硬化癥的患者中用持續(xù)釋放4-氨基吡啶的治療的響應(yīng)與基線患 者特征和伴隨的免疫調(diào)制劑療法無(wú)關(guān)本實(shí)施例檢驗(yàn)氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR)，在三個(gè)隨機(jī)的、用對(duì)照的試驗(yàn)的匯總 的分析中，在患有多發(fā)性硬化癥(MS)的患者中與疾病特征和伴隨療法有關(guān)的效力。設(shè)計(jì)/方法進(jìn)行亞組分析以評(píng)價(jià)來(lái)自4-氨基吡啶-SR的MS-F202、MS-F203和 MS-F204試驗(yàn)(IOmg b. i. d.相對(duì)于安慰劑)的匯總的631位患有多發(fā)性硬化癥的患者中的 4_氨基吡啶-SR在計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(TWR)狀態(tài)上的效果的一致性。所有來(lái)自MS-F202、MS_F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的分析中。患有臨 床上確定的多發(fā)性硬化癥的患者被隨機(jī)分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.或安慰劑，進(jìn) 行直至14周。主要效力變量被定義為計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)的針對(duì)4次雙盲效力訪問 的至少3次比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速度，并且預(yù)期地確定用于 MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。結(jié)果基線研究群體包括631位多發(fā)性硬化癥患者，其中67. 5%女性、32. 5%男 性，平均年齡為51. 5歲(范圍24-73歲)。由4-氨基吡啶-SR和由安慰劑治療的亞組之 間的TWR率的差異與人口統(tǒng)計(jì)(性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI))、疾病過(guò)程類型(復(fù)發(fā)緩 解、繼發(fā)進(jìn)展、原發(fā)進(jìn)展、進(jìn)展復(fù)發(fā))、基線EDSS評(píng)分(范圍1. 5-7. 0)或疾病持續(xù)時(shí)間(范 圍0. 1-45. 6年)無(wú)關(guān)。4-氨基吡啶-SR TffRs的比例也與用普通的免疫調(diào)制劑藥物的治療沒有關(guān)系，所 述免疫調(diào)制劑藥物包括干擾素(36. 8% )、醋酸格拉默(37. 1% )或那他珠單抗(27. 3%), 相比于不使用免疫調(diào)制劑的人的39. 8%。與用或不用伴隨的免疫調(diào)制劑治療相比，各免疫 調(diào)制劑亞組之間的安全性信號(hào)沒有值得注意的差異。因此，沒有由于4-氨基吡啶-SR和免 疫調(diào)制劑的伴隨給予所產(chǎn)生的安全性問題。4-氨基吡啶-SR治療為有效的，如通過(guò)TWR狀況所示的，并且效力不隨著多發(fā)性硬 化癥的疾病特征、性別、年齡、BMI或用免疫調(diào)制劑藥物的伴隨治療的改變而改變。實(shí)施例5在患有多發(fā)性硬化癥的患者中持續(xù)釋放4-氨基吡啶IOmg b. i. d.的三個(gè)用安慰 劑作為對(duì)照的研究中觀察到的步行速度改善的特征
74
本實(shí)施例進(jìn)一步表征跨氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) IOmg b. i. d.的三個(gè)雙盲、用 安慰劑作為對(duì)照的研究的患有多發(fā)性硬化癥(MS)的患者中計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(TWR)狀況的
主要終點(diǎn)。設(shè)計(jì)/方法所有來(lái)自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在匯總的 分析中?；加信R床上確定的多發(fā)性硬化癥的患者被隨機(jī)分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰劑，進(jìn)行直至14周。主要效力變量被定義為計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)的針 對(duì)4次雙盲效力訪問的至少3次的比5次非治療訪問的任一最大步行速度更快的步行速 度，并且預(yù)期地確定用于MS-F203和MS-F204以及回顧性地用于MS-F202。結(jié)果本研究群體包括631位多發(fā)性硬化癥患者?？缛齻€(gè)研究的TWR率，在4-氨 基吡啶-SR組中為37. 3%，相比于安慰劑中的8. 9% (針對(duì)匯總的和針對(duì)單獨(dú)的MS-F203/ F204 為 ρ < 0. 001 ；針對(duì) MS-F202 為 ρ < 0. 01)。4-氨基吡啶-SR TffRs 顯示出 25. 3% 的 平均改善(范圍3. 9% -110. 4%)0由4-氨基吡啶-SR治療的TW非響應(yīng)者組經(jīng)歷了與安 慰劑相似的從基線的變化(分別為6. 29%和5. 76% )，這表明TWR準(zhǔn)則有效地分離治療效 果和無(wú)關(guān)的變化。使用百分比改善的設(shè)置閾值進(jìn)行替換的響應(yīng)者分析。如下的這些分析還顯示出， 與安慰劑相比，顯著地較多數(shù)目的4-氨基吡啶-SR患者具有至少10%、20%、30%或40% 的步行速度的從基線的平均增加(P值< 0. 05)，雖然針對(duì)治療效果，簡(jiǎn)單的閾值準(zhǔn)則與TWR 相比具有較低的特異性。TWR被顯示對(duì)于分離響應(yīng)者和非響應(yīng)者是有效的。此外，TWR被顯示對(duì)于分離治療 效果和與疾病相關(guān)的變化是有效的。此外，在用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.治療方面，這種治療引起步行速度從基 線的25%的平均改善。實(shí)施例6在患有多發(fā)性硬化癥的患者中持續(xù)釋放4-氨基吡啶的開放性擴(kuò)展研究的暫時(shí)的 分析本實(shí)施例提供在參加正在進(jìn)行的、開放性擴(kuò)展研究的患有多發(fā)性硬化癥(MS)的 患者中對(duì)持續(xù)釋放4-氨基吡啶(氨吡啶-SR，F(xiàn)-SR)的效力和安全性的暫時(shí)的評(píng)估。在多發(fā)性硬化癥患者中4-氨基吡啶-SR的使用計(jì)時(shí)25英尺步行的兩個(gè)第3階段 雙盲研究(MS-F203/MS-F204)展示了步行速度(WS)的改善。這些改善在開放性擴(kuò)展研究 (MS-F203EXT/MS-F204EXT)中被跟蹤。設(shè)計(jì)/方法在MS-F203EXT/MS-F204EXT中，患者被用IOmg b. i. d.長(zhǎng)期地治療， 并且從開放性療法的初始起的2、14、26周和之后的每6個(gè)月在臨床上被評(píng)價(jià)。在雙盲研究 中用4-氨基吡啶-SR治療的患者被分類，所述分類基于所述患者是否是雙盲計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者(Double-Blind Timed Walk Responder, DBTWR)。DBTWR 被定義為在 4 次雙盲效力訪問 的至少3次中其WS比5次非治療訪問的任一最大WS更快的患者。結(jié)果在212位在MS-F203中用4_氨基吡啶-SR治療的患者中，197位進(jìn)入擴(kuò)展 研究并且接受至少一次WS測(cè)量；在113位在MS-F204中用4-氨基吡啶-SR治療的患者中， 109位進(jìn)入MS-F204EXT并且接受至少一次WS測(cè)量。對(duì)于MS-F203EXT，在雙盲研究中觀察到的WS的改善在4_氨基吡啶-SR中止后失
75去，但是在第一次擴(kuò)展研究效力訪問時(shí)重新出現(xiàn)。在登記參加MS-F203起的第2.5年，針對(duì) DBTffRs的從基線的平均變化保持在大于最初的基線，而非DBTWRs已經(jīng)下降至低于最初的基線。以登記參加MS-F204起的第1. 2年為數(shù)據(jù)截止日期，針對(duì)MS-F204/MS-F204EXT進(jìn) 行的類似的分析產(chǎn)生相似的結(jié)果。在任何一個(gè)擴(kuò)展研究中沒有發(fā)現(xiàn)DBTWRs和非DBTWRs之間的耐受性的值得注意的 差異，并且未識(shí)別新的安全性信號(hào)。用4-氨基吡啶-SR治療的多發(fā)性硬化癥患者的子集顯示出步行速度的改善，所述 步行速度的改善在直至2. 5年的開放性治療期間持續(xù)大于基線。沒有出現(xiàn)新的安全性信 號(hào)。實(shí)施例74-氨基吡啶改善多發(fā)性硬化癥患者的步行，如來(lái)自三個(gè)臨床試驗(yàn)的匯總的數(shù)據(jù)所 示本實(shí)施例評(píng)估氨吡啶-SR (4-氨基吡啶延長(zhǎng)釋放片劑，D-ER，AMPYRA )患有多發(fā)性 硬化癥(MS)的患者的步行的改善，所述改善如步行速度(WS)所確定的，使用來(lái)自三個(gè)隨機(jī) 的、用安慰劑作為對(duì)照的、多中心試驗(yàn)(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的匯總的分析的數(shù) 據(jù)，從而增加統(tǒng)計(jì)的可信度。方法在三個(gè)隨機(jī)的使用對(duì)照的試驗(yàn)(MS-F202、MS-F203和MS-F204)中，針對(duì)接 收4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治療劑量的患者的數(shù)據(jù)被匯總(η = 394)，并且與安慰 劑(ri = 237)比較。比較性的分析使用計(jì)時(shí)25英尺步行，基于WS的從基線的百分比變化。 為了這些計(jì)算，“基線”值被定義為四次治療前訪問的平均值，并且“治療”值被定義為在雙 盲訪問中的平均值。在每次雙盲訪問針對(duì)匯總的群體的WS的百分比變化依據(jù)時(shí)間間隔被 評(píng)估，以將研究時(shí)間表的不同(第1-21天、第22-49天、第50-77天和第78天至雙盲階段 的結(jié)尾)考慮在內(nèi)。百分比變化用方差分析進(jìn)行分析，具有針對(duì)治療組、研究和治療中的地 點(diǎn)的效果。結(jié)果對(duì)于安慰劑和治療組，人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征為相似的。在4-氨基吡啶-SR 組中WS的總體百分比變化相對(duì)于基線值顯著地改善了 13. 4% (95% CI 11.6% -15. 1%), 相比于安慰劑的5. 8% (95% CI 3.6% 8.0% ) (ρ < .001)，所述基線值在4-氨基吡啶-SR 和安慰劑中為相似的(4-氨基吡啶-SR平均(SD) 2. 05(0. 76) ft/sec ；安慰劑2. 09(0. 74) ft/sec) 0這些結(jié)果與單獨(dú)的研究為一致的。在4-氨基吡啶-SR組中顯著地較大的比例的患者具有WS的從其各自的基線的改 善，所述改善是大于10% (4-氨基吡啶-SR 54. 1%;安慰劑32. 5%，p<.001)、20% (4-氨 基吡啶-SR 31.5% ；安慰劑13. 1%，ρ < .001)、30% (4-氨基吡啶-SR 15. 5%;安慰劑 3. 8%, ρ < . 001)和 40% (4-氨基吡啶-SR 6. 6% ；安慰劑 2. 5%, ρ < . 027)。對(duì)于每個(gè)雙盲的時(shí)間間隔，4-氨基吡啶-SR的WS的百分比改善相對(duì)于安慰劑為顯 著地較大的(P < · 05)，表明一致的治療效果。結(jié)論匯總的結(jié)果展示了患有MS的患者的WS的從基線的改善。匯總的結(jié)果還支 持展示4-氨基吡啶-SR對(duì)患有MS的患者的WS從基線的改善的效力的單獨(dú)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。實(shí)施例8
來(lái)自4-氨基吡啶-SR在患有行走殘疾的多發(fā)性硬化癥患者中的開放性擴(kuò)展研究 的效力測(cè)量的暫時(shí)的分析1.實(shí)施例8的背景已經(jīng)有三個(gè)已完成的隨機(jī)的、使用安慰劑作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)(MS-F202、MS_F203 和MS-F204)，所述臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)在治療的直至三個(gè)月的時(shí)期內(nèi)4-氨基吡啶-SR在患有多發(fā) 性硬化癥(MS)的受試者中的安全性和效力。為了評(píng)估4-氨基吡啶-SR的更長(zhǎng)期的安全性和耐受性，本文描述了本發(fā)明的開放 性擴(kuò)展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)；這些研究是針對(duì)來(lái)自三個(gè)雙盲“源” 研究的有資格的患者。本數(shù)據(jù)呈現(xiàn)對(duì)直至臨床數(shù)據(jù)截止日期2008年11月30日從這些開 放性擴(kuò)展研究得到的有限效力數(shù)據(jù)的暫時(shí)的分析。所述數(shù)據(jù)引入了來(lái)自連同相應(yīng)的源研究 MS-F202、MS-F203和MS-F204的相同的患者的有關(guān)數(shù)據(jù)一起的那些研究的數(shù)據(jù)。本數(shù)據(jù)集中于MS-F203EXT和MS-F204EXT研究；MS-F202EXT數(shù)據(jù)被認(rèn)為是支持性 的；所有三個(gè)擴(kuò)展研究被概括。方法針對(duì)本報(bào)告的數(shù)據(jù)的集中以檢驗(yàn)，例如，計(jì)時(shí)25英尺步行、受試者總體印象 (SGI)和臨床醫(yī)生總體印象(CGI)，的數(shù)據(jù)，作為在三個(gè)研究的正在進(jìn)行的、開放性擴(kuò)展階 段期間對(duì)4-氨基吡啶-SR治療的被保持的響應(yīng)的證據(jù)?；颊邤?shù)目(計(jì)劃的和被分析的)在MS-F202EXT中，188位患者被篩選，并且177 位患者登記參加；在本暫時(shí)的報(bào)告中134位患者被分析。在MS-F203EXT中，272位患者被 篩選，并且269位患者登記參加；在本暫時(shí)的報(bào)告中265位患者被分析。在MS-F204EXT中， 219位患者被篩選，并且214位患者登記參加；在本暫時(shí)的報(bào)告中213位患者被分析。針對(duì)納入的診斷和主要準(zhǔn)則所述研究群體由參加研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 或MS-F204EXT的患者組成，所述患者以前分別登記參加雙盲源研究，MS-F202、MS-F203或 MS-F204。在三個(gè)擴(kuò)展研究中的一個(gè)具有至少一個(gè)基線后(post-baseline)效力步行速度 測(cè)量的患者被包括在效力分析中。測(cè)試產(chǎn)物、給予的劑量和模式、批次號(hào)以橢圓形的、白色的、持續(xù)釋放的骨架片供 應(yīng)4-氨基吡啶-SR。非活性成分為羥丙基甲基纖維素USP、微晶纖維素USP、膠體二氧化 硅NF、硬脂酸鎂USP和歐巴代白(片劑薄膜包衣)。治療的持續(xù)時(shí)間在研究MS-F202中有四個(gè)劑量組安慰劑，10、15和20mg b. i. d. 4_氨基吡啶_SR。 在兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備之后，患者被隨機(jī)分配至四個(gè)治療組中的一個(gè)并且經(jīng)歷兩周的劑 量增加階段，然后是12周的以隨機(jī)劑量的雙盲治療、一周的減藥滴定(down-titration)時(shí) 期和兩周的非治療隨訪。在源研究完成后的幾個(gè)月后開始征募患者的MS-F202EXT研究中，患者被要求在 開放性4-氨基吡啶-SR的配藥之前經(jīng)歷篩選訪問。本研究以向上滴定劑量直至最大的 20mgb. i. d.的潛在可能開始，伴隨1周間隔的滴定訪問。許多對(duì)方案的修正將最大劑量減 少至15mg b. i. d.然后減少至IOmg b. i. d.，并且改變計(jì)劃的訪問間隔，但是在目前的修正 的方案中，劑量(IOmg b. i. d.)和各訪問之間的間隔(26周)與MS-F203EXT 一致。MS-F203的研究設(shè)計(jì)由以下組成兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備階段，然后是以固定劑 量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR或安慰劑的14周的雙盲治療階段，以及四周的非治療隨訪。
在允許患者直接從源研究MS-F203登記參加的MS-F203EXT研究，開放性4_氨基 吡啶-SR IOmg b. i. d.在訪問0被分配(分離的篩選訪問僅在本篩選訪問不能與MS-F203 的最終訪問相組合的情況下需要)。訪問1被排程在訪問0的兩周以后發(fā)生，訪問2在訪 問1的12周以后發(fā)生，訪問3在訪問2的12周以后發(fā)生。在后續(xù)的各訪問之間所計(jì)劃的 間隔為26周。因此，在訪問4，患者應(yīng)該已經(jīng)接受4-氨基吡啶-SR治療約一年。研究MS-F204由以下組成兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備，然后是以固定劑量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的九周的雙盲治療，和兩周的非治療隨訪。在允許患者直接從源研究MS-F204參加的MS-F204EXT研究中，開放性4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i. d.在訪問0被配藥(分開的篩選訪問僅在本篩選訪問不能與MS-F204的 最終訪問相組合的情況下需要)。訪問1被排程在篩選訪問(或訪問0)的兩周后發(fā)生，訪 問2在訪問1的12周后發(fā)生，訪問3在訪問2的12周后發(fā)生。在后續(xù)的各訪問之間所計(jì) 劃的間隔為26周。因此，在訪問4，患者應(yīng)該已經(jīng)接受4-氨基吡啶-SR治療大致一年?；鶞?zhǔn)療法、給予的劑量和模式、批次號(hào)在研究MS-F202、MS_F203和MS-F204中，以 片劑提供安慰劑，所述片劑的外觀與研究中的活性藥物相同。針對(duì)評(píng)估/效力的標(biāo)準(zhǔn)本實(shí)施例考慮從三個(gè)正在進(jìn)行的開放性擴(kuò)展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT、 MS-F204EXT)收集的效力數(shù)據(jù)。主要集中于計(jì)時(shí)25英尺步行，所述計(jì)時(shí)25英尺步行以與在 源雙盲研究中對(duì)其評(píng)估的一致的方式被評(píng)價(jià)。這包括使用與在源研究中使用的計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)準(zhǔn)則等效的準(zhǔn)則來(lái)決定對(duì)治療的響應(yīng)。擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為，在活躍擴(kuò)展研究 治療的第一年期間，針對(duì)大多數(shù)用藥治療訪問達(dá)到比以前在源研究或擴(kuò)展研究的任何一個(gè) 中的任一非藥物訪問期間所測(cè)量到的最大步行速度更快的步行速度的患者。這個(gè)準(zhǔn)則的臨 床意義按照在擴(kuò)展研究期間記錄的受試者總體印象和臨床醫(yī)生總體印象評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。統(tǒng)計(jì)方法效力評(píng)估包括所有具有在擴(kuò)展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或 MS-F204EXT中被記錄的至少一個(gè)效力計(jì)時(shí)25英尺步行測(cè)量，并且還參加源雙盲研究 MS-F202、MS-F203或MS-F204的患者。數(shù)據(jù)和結(jié)果通過(guò)研究對(duì)(源研究和擴(kuò)展研究)呈現(xiàn)。效力評(píng)價(jià)由以下組成(1)針對(duì)擴(kuò)展研究的每一個(gè)。概括在所述擴(kuò)展研究中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的頻 率和與源研究中的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的關(guān)系。(2)在訪問時(shí)期方面，計(jì)時(shí)25英尺步行中的步行速度的平均百分比變化通過(guò)源研 究和擴(kuò)展研究二者中的響應(yīng)者組和響應(yīng)狀況以圖的形式呈現(xiàn)。(3)在訪問時(shí)期方面，計(jì)時(shí)25英尺步行中的步行速度的平均百分比變化通過(guò)在源 研究中被隨機(jī)分配至安慰劑治療的患者在擴(kuò)展研究中的響應(yīng)狀況顯示。(4)作為評(píng)估觀察到的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)比例的臨床相關(guān)性的一種方法，比較對(duì) 于每個(gè)擴(kuò)展研究的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間的受試者總體印象和臨床醫(yī)生總 體印象衡量的平均評(píng)分。(5)比較擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間的擴(kuò)展殘疾狀況衡量評(píng)分的從基線 的變化，當(dāng)可用時(shí)(在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中每?jī)赡暝u(píng)估一次EDSS)。(6)0. 05的雙側(cè)(two-sided)顯著性水平被用于當(dāng)發(fā)生正式的統(tǒng)計(jì)測(cè)試時(shí)的評(píng) 價(jià)。不進(jìn)行對(duì)多重測(cè)試的校正或調(diào)整。
例如，圖31顯示來(lái)自登記參加MS-F203和MS-F203EXT試驗(yàn)的患者的計(jì)時(shí)25英尺 步行數(shù)據(jù)。這僅包括來(lái)自完成雙盲研究MS-F203并且進(jìn)入開放性擴(kuò)展研究MS-F203EXT的 患者的數(shù)據(jù)。從基線的步行速度的平均變化在縱軸上顯示，相對(duì)于針對(duì)雙盲研究結(jié)果的基 線測(cè)量。來(lái)自雙盲研究的由4-氨基吡啶治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者(FR)與由4-氨基吡啶治 療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的比較被顯示出。這顯示出在雙盲研究時(shí)期針對(duì)計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的 步行速度的被標(biāo)記的增加，以及在兩個(gè)研究之間的非治療時(shí)期期間該增加的損失。當(dāng)治療 在開放性研究(MS-F203EXT)中重新開始時(shí)改善被極大地恢復(fù)。在接下來(lái)的兩年響應(yīng)者和 非響應(yīng)者都顯示出步行速度的逐漸下降，如根據(jù)疾病的進(jìn)展性質(zhì)而被預(yù)料的，但是所述下 降在兩個(gè)組之間為相似的。兩年以后，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者仍然有比最初的基線更快的平均步 行。
圖32顯示出來(lái)自MS-F204和MS-F204EXT研究的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)與例如圖31所示 的來(lái)自較早的研究但是覆蓋了較短的時(shí)期的數(shù)據(jù)等效，從針對(duì)雙盲研究的最初的基線測(cè)量 起延伸直至68周。來(lái)自這些研究的結(jié)論為相同的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者在本研究的持續(xù)時(shí)間 (在數(shù)據(jù)截止日期的時(shí)間)繼續(xù)顯示步行速度上的益處。2.研究目標(biāo)本暫時(shí)分析的目標(biāo)是分析來(lái)自4-氨基吡啶-SR的三個(gè)開放性擴(kuò)展研究(MS-F202， MS-F203和MS-F204)的在被診斷患有多發(fā)性硬化癥的患者中的治療的效力測(cè)量，以確定這 些數(shù)據(jù)是否與來(lái)源于較早的雙盲研究的結(jié)論一致。那些研究顯示出用4-氨基吡啶-SR的治療導(dǎo)致在相當(dāng)大的比例的患者(“計(jì)時(shí)步 行響應(yīng)者”)中的與安慰劑相比的步行能力的增加；現(xiàn)在的發(fā)現(xiàn)顯示是隨著時(shí)間的推移被保 持并且是臨床上顯著的。3.調(diào)查研究計(jì)劃3. 1.研究信息和設(shè)計(jì)MS-F202為來(lái)自在美國(guó)和加拿大的24個(gè)中心進(jìn)行的第2階段、雙盲、用安慰劑作為 對(duì)照的、平行組、20周的研究。本研究被設(shè)計(jì)以比較10、15和20mg b. i. d.的劑量與安慰 劑，并且以確定在較早的第2階段研究(MS-F201)中觀察到的在步行速度和腿部力量上的 效果。在初始的一周的篩選后和然后的兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備階段之后，患者進(jìn)入兩周的 劑量增加時(shí)期，然后是12周的安慰劑、10mg、15mg或20mg4-氨基吡啶-SR b. i. d.的固定劑 量，然后是一周的減藥和兩周的非治療時(shí)期?？倲?shù)為206位的患者被隨機(jī)分配至四個(gè)治療 組的一個(gè)(47位接收安慰劑，52位接收IOmg b. i. d.、50位接收15mg b. i. d.以及57位接 收20mg b. i. d.)。總數(shù)為195位的患者(94. 7% )完成本研究。MS-F202EXT是針對(duì)患有MS的患者的4_氨基吡啶-SR的繼續(xù)治療的長(zhǎng)期、多中心、 開放性的擴(kuò)展研究。本研究評(píng)估4-氨基吡啶-SR在患有多發(fā)性硬化癥并且以前已經(jīng)參加 MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者中的長(zhǎng)期的安全性、耐受性和活性?；诒O(jiān)控報(bào)告，截 止2008年11月30日，總數(shù)為93位的患者(52. 5% )保持活躍。本報(bào)告包括參加MS-F202EXT 的患者，所述患者也參加了 MS-F202。MS-F203為第3階段、雙盲、用安慰劑作為對(duì)照的、平行組、21周的研究，被設(shè)計(jì)以 調(diào)查研究IOmg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治療時(shí)期由以下組成一周的篩 選后(post-screening)和兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備，然后是14周的以IOmg b. i. d. 4-氨基
79吡啶-SR的固定劑量的雙盲治療、和四周的非治療隨訪期。來(lái)自在美國(guó)和加拿大的33個(gè) 中心的總數(shù)為301位的患者被以3 1的比率隨機(jī)分配至兩個(gè)治療組的一個(gè)(229位接收 IOmgb. i.d.和72位接收安慰劑)。在所述301位隨機(jī)分配的患者中，一位患者沒有接收藥 物，并且四位患者因?yàn)闆]有基線后評(píng)估被從ITT群體排除。所述隨機(jī)分配的患者中的總數(shù) 為283位(94% )的患者完成了本研究。MS-F203EXT為針對(duì)患有MS的患者的用IOmg b. i. d. 4_氨基吡啶-SR的繼續(xù)治療 的長(zhǎng)期的、多中心、開放性的擴(kuò)展研究。本研究評(píng)估4-氨基吡啶-SR在患有多發(fā)性硬化癥 并且以前已經(jīng)參加MS-F203的患者中的長(zhǎng)期的安全性、耐受性和活性。總數(shù)為272位的患 者被篩選，并且269位患者登記參加；基于監(jiān)控報(bào)告，截止2008年11月30日，總數(shù)為187 位的患者(69.7% )保持活躍。MS-F204為第3階段、雙盲、用安慰劑作為對(duì)照的、平行組、14周的研究，被設(shè)計(jì)以 調(diào)查研究IOmg b. i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治療時(shí)期由以下組成一周的篩 選后和兩周的單盲安慰劑準(zhǔn)備，然后是九周的以IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的固定劑量 的雙盲治療、和兩周的非治療隨訪期。來(lái)自在美國(guó)和加拿大的39個(gè)中心的總數(shù)為239位的 患者被以1 1的比率隨機(jī)分配至兩個(gè)治療組的一個(gè)，所述兩個(gè)治療組為IOmg b. i.d. 4-氨 基吡啶-SR(n = 120)或安慰劑(η = 119)。在效力方面的治療組比較是基于雙盲治療的 前八周；劑量給藥間隔活動(dòng)的結(jié)束在雙盲治療的最后一周進(jìn)行評(píng)估?？倲?shù)為227位(95%) 的患者完成本研究。MS-F204EXT是針對(duì)患有臨床上確定的多發(fā)性硬化癥的患者的用4_氨基吡啶-SR 的繼續(xù)治療的長(zhǎng)期的、多中心、開放性的擴(kuò)展研究。本研究被設(shè)計(jì)以允許完成MS-F204研究 的患者繼續(xù)用IOmg b. i.d.的劑量的4-氨基吡啶-SR治療。無(wú)論患者在他們參與MS-F204 研究期間接收的是活性藥物還是安慰劑，只要患者完成了參與，他們即為符合條件的?？倲?shù) 為219位的患者被篩選，并且214位患者登記參加；基于正在進(jìn)行的監(jiān)控，截止2008年11 月30日，總數(shù)為184位的患者(86.0% )保持活躍。3. 2.效力評(píng)估計(jì)時(shí)25英尺步行(T25FW)測(cè)試為步行功能的定量測(cè)量，被多發(fā)性硬化癥專家廣泛 地使用以評(píng)價(jià)所述疾病的總體影響和在患者的身體殘疾上的進(jìn)程。在每個(gè)T25FW被測(cè)量的 訪問，進(jìn)行兩個(gè)評(píng)估，完成每個(gè)評(píng)估的時(shí)間使用為本研究提供的秒表以秒記錄并且四舍五 入至最接近的十分之一秒。對(duì)于單獨(dú)的評(píng)估，步行速度(以英尺每秒為單位)通過(guò)用25英 尺或以英尺為單位的實(shí)際步行距離除以完成步行所需要的時(shí)間(以秒為單位)得出。對(duì)于 每位患者，針對(duì)特別的研究訪問的步行速度被計(jì)算，作為兩個(gè)評(píng)估的步行速度的平均值。如 果任何一個(gè)評(píng)估被遺漏，則未遺漏的評(píng)估的步行速度被用作平均值的估計(jì)值。如果兩個(gè)評(píng) 估都未進(jìn)行或遺漏步行時(shí)間數(shù)據(jù)，針對(duì)那次訪問的步行速度被視為遺漏?；€步行速度被定義為在雙盲源研究中在服用雙盲藥物之前所有可用的步行速 度測(cè)量的平均值。在源研究中，任一被排程的訪問的從基線的變化通過(guò)在基線后步行速度 中減去基線步行速度得到。從基線的百分比變化通過(guò)用從基線的變化除以基線步行速度并 且乘以100計(jì)算。因此，正值表明行走功能的改善。在隨機(jī)的、雙盲研究MS-F203和MS-F204中，計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被預(yù)期地定義為在雙 盲治療時(shí)期期間的四次訪問的至少三次在T25FW中具有比針對(duì)四次治療前訪問和第一次治療后訪問(即五次非藥物測(cè)量)的任一最大步行速度更快的步行速度的患者；所有其他 患者被歸類為計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者。本研究的主要終點(diǎn)為在治療組(4-氨基吡啶-SR和安慰 劑)內(nèi)的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的比例。這種計(jì)時(shí)步行響應(yīng)分析在來(lái)自MS-F202研究的回顧性分 析的過(guò)程中提出。在擴(kuò)展研究中，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者被定義為在本研究第一年期間的大多數(shù)用藥 治療訪問(對(duì)于MS-F203EXT和MS-F204EXT是訪問1_4)中，在T25FW中達(dá)到比以前針對(duì)源 研究或擴(kuò)展研究的任何一個(gè)中的任一非藥物訪問期間所測(cè)量的最大步行速度更快的步行 速度的患者。3. 3.研究時(shí)間表研究MS-F202/MS-F203/MS-F204 和研究 MS-F202EXT/MS-F203EXT/MS-F204EXT 的 訪問的時(shí)間表分別在表18和表19中示出，在所述研究中測(cè)量計(jì)時(shí)25英尺步行。表58 雙盲研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的被排程的訪問 注意雙盲天與第一次雙盲治療的天有關(guān)。雙盲訪問以灰色的陰影顯示。a僅MS-F202中的訪問3和10為安全性訪問。bMS-F202中的訪問5和6為基于電話的安全性訪談。表19 擴(kuò)展研究中T25FW測(cè)量的被排程的訪問 注意在研究MS-F202EXT中，具有劑量向上滴定至最大的20mg b. i. d.的初始階 段(訪問1-3)，在所述初始階段期間沒有收集步行速度數(shù)據(jù)。根據(jù)后續(xù)的對(duì)方案的修正，最 大劑量被首先限制在15mg b. i. d.，然后限制在IOmg b. i. d.，并且繼續(xù)訪問的時(shí)間表從初 始的每12周計(jì)劃從訪問6起被修正為延長(zhǎng)的每26周的時(shí)間表。這意為，單獨(dú)的患者訪問 時(shí)間表與初始的征募失去同步性，并且在某種程度上難以比較來(lái)自MS-F202EXT研究的數(shù) 據(jù)與來(lái)自MS-F203EXT和MS-F204EXT研究的數(shù)據(jù)，在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中，劑 量(IOmg b. i. d.)和訪問時(shí)間表自始至終為一致的；相反地，4-氨基吡啶的線性的藥物動(dòng) 力學(xué)促進(jìn)比較。3.4.統(tǒng)計(jì)和分析計(jì)劃對(duì)效力的分析基于所有參加三個(gè)雙盲研究中的一個(gè)，并且在相應(yīng)的擴(kuò)展研究中接 受至少一個(gè)基線后步行速度測(cè)量的患者。結(jié)果通過(guò)研究對(duì)(即源研究和擴(kuò)展研究)呈現(xiàn)。進(jìn)行以下分析1.在擴(kuò)展研究的每一個(gè)中，概括在所述擴(kuò)展研究中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)的頻率和 與源研究中的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)的關(guān)系。2.在訪問時(shí)期方面，計(jì)時(shí)25英尺步行的步行速度的平均百分比變化通過(guò)依據(jù)源 研究和擴(kuò)展研究二者的響應(yīng)者分析組以圖的形式呈現(xiàn)。3.在訪問時(shí)期方面，計(jì)時(shí)25英尺步行的步行速度的平均百分比變化依據(jù)源研究 和擴(kuò)展研究二者中的各種響應(yīng)狀態(tài)(即雙盲非響應(yīng)者至擴(kuò)展非響應(yīng)者、雙盲非響應(yīng)者至擴(kuò) 展響應(yīng)者、雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展非響應(yīng)者以及雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展響應(yīng)者)和依據(jù)在源研究中 由安慰劑治療的和在擴(kuò)展研究中的擴(kuò)展響應(yīng)者(即安慰劑向擴(kuò)展非響應(yīng)者和安慰劑向擴(kuò) 展響應(yīng)者)之間的關(guān)系被進(jìn)一步顯示。4.擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義通過(guò)比較針對(duì)每個(gè)擴(kuò)展研究的擴(kuò)展計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者和擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者之間的受試者總體印象(SGI)和臨床醫(yī)生總體印象 (CGI)的平均評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。5.在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間比較擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分的 從基線的變化，當(dāng)可用時(shí)。在擴(kuò)展研究中EDSS評(píng)分每2年被測(cè)量一次，并且因此在距現(xiàn)在 最近的研究MS-F204EXT中為不可用的。4.研究患者4. 1.對(duì)患者的處置跨三組研究的對(duì)患者的處置在以下表20中概括。在取得所述暫時(shí)的數(shù)據(jù)時(shí)，研究 群體由以下組成a)登記參加擴(kuò)展研究并且以前登記參加雙盲源研究的患者，以及b)還在 三個(gè)擴(kuò)展研究的一個(gè)中接受至少一個(gè)基線后效力步行速度測(cè)量的患者。
表20 研究 MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT 和 MS-F204/MS-F204EXT
中的患者處置 注意*這些數(shù)目沒有包括來(lái)自MS-F202以外的研究并且登記參加MS-F202EXT的 患者，所述患者中的18位截止2008年11月30日保持活躍。4.2.患者保留以下的Kaplan-Meier作圖通過(guò)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者相對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng) 者顯示出在三個(gè)擴(kuò)展研究中隨著時(shí)間的推移患者的保留。在研究MS-F202EXT中，在六個(gè)月和一年之間的期間擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中具有 較高的中途退出的比率，如圖33所示。這些中途退出的許多發(fā)生在本研究中的最大劑量減 少的時(shí)間，所述減少首先從20mg b. i. d.至15mg b. i. d.，然后至IOmg b. i. d.。在最經(jīng)常 的情況下，這些患者從本研究退出而不是以減少的劑量繼續(xù)，他們感到較低的劑量將導(dǎo)致 減少的治療益處。然而，在劑量被保持固定在IOmg b. i. d.之后，在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組 中的患者保留保持恒定(為約70%)，而擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者中的中途退出率逐漸地增 加。大致36個(gè)月后，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的中途退出率超過(guò)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中觀察 到的中途退出率。注意存活曲線輪廓的平滑性的不同是由于兩個(gè)響應(yīng)組的分母的不同。在研究MS-F203EXT中，在約第三個(gè)月觀察到擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的微小的總體 中止率(圖34)，然后所述擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的總體中止率在本研究的持續(xù)時(shí)間內(nèi)保持 幾乎恒定。與之相反，從本研究的開始觀察到非響應(yīng)者的逐漸地增加的中止率。在暴露間 隔的結(jié)尾，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的中止率為響應(yīng)者的中止率的近兩倍。
在研究MS-F204EXT中，如圖35所示，保留看起來(lái)是追蹤(tracking)接近于較早 的研究結(jié)果，特別是在暴露的第一個(gè)6個(gè)月期間。效力評(píng)價(jià)5.1.患者數(shù)目MS-F202/MS-F202EXT中的效力分析基于134位參加源研究和擴(kuò)展研究二者并且 在MS-F202EXT中接受至少一個(gè)基線后效力步行速度測(cè)量的患者。在MS-F203/MS-F203EXT中，效力分析基于265位參加源研究和擴(kuò)展研究二者并且 在MS-F203EXT中接受至少一個(gè)基線后效力步行速度測(cè)量的患者。在MS-F204/MS-F204EXT中，效力分析基于213位參加源研究和擴(kuò)展研究二者并且 還在MS-F204中EXT中接受至少一個(gè)基線后效力步行速度測(cè)量的患者。5.2.人口統(tǒng)計(jì)和其他基線特征針對(duì)包括在本實(shí)施例內(nèi)的研究MS-F202EXT中的134位患者，86位(64. 2% )為女 性并且48位(35.8%)為男性。所述患者的大多數(shù)為白種人129位(96. 3% )，隨后是黑種 人2位(1. 5% )、美籍拉丁美洲人2位(1. 5% )和被歸類為“其他”的1位(0. 7% )。所述 患者的平均年齡、平均重量和平均高度分別為50. 0歲(范圍28-67歲)、75. 29千克(范 圍41. 4-145. 5千克)和168. 96厘米(范圍144. 8-200. 7厘米)。稍微小于所述患者的 一半的63位患者(47.0%)具有繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的疾病過(guò)程類型，其余的患者，幾 乎相等地分為37位(27. 6% )具有復(fù)發(fā)緩解型的疾病過(guò)程類型并且34位具有原發(fā)進(jìn)展型 MS (25. 4% )的疾病過(guò)程類型。疾病的平均持續(xù)時(shí)間為11. 38年(范圍0. 1-34. 5年)，并 且在篩選時(shí)平均擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分為5. 72 (范圍3. 0-6. 5)。平均基線步行速 度為2. 010英尺/sec (范圍0. 35-6. 25)。在所有的基線人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征變量方面，來(lái) 自源研究中的治療和安慰劑組為可比較的。在被考慮進(jìn)行MS-F203EXT的265位患者中，有180位(67. 9% )女性和85位 (32.1%)男性。所述患者的大多數(shù)為白種人248位(93.5%)，隨后是黑種人11位 (4.2%)、亞洲/太平洋島民4位(1.5%)和美籍拉丁美洲人2位(0.8%)。所述患者 的平均年齡、平均重量和平均高度分別為52. 1歲(范圍26-71歲)、75. 38千克(范圍 39. 1-145. 8千克)和168. 58厘米(范圍:137· 2-198. 1厘米)。稍微大于所述患者的一半 的139位患者(52. 5% )具有繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的疾病過(guò)程類型，其余的患者，被歸 類為復(fù)發(fā)緩解型76位(28. 7%),原發(fā)進(jìn)展型39位(14. 7 % )和進(jìn)展復(fù)發(fā)型11位(4. 2 % )。 疾病的平均持續(xù)時(shí)間為13. 58年(范圍0. 4-41. 7年)，并且在篩選時(shí)平均擴(kuò)展殘疾狀況 衡量(EDSS)評(píng)分為5. 76 (范圍2. 5-7. 0)。平均基線步行速度為2. 129英尺/sec (范圍 0. 49-3. 55)。在所有的基線人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征變量方面，源雙盲研究中的治療和安慰劑 組為可比較的。對(duì)于MS-F204EXT，包括在本報(bào)告中的213位患者由143位(67. 1% )女性和70 位(32.9%)男性組成。所述患者的大多數(shù)為白種人199位(93.4%)，隨后是黑種人7位 (3. 3% )、美籍拉丁美洲人6位(2. 8% )，和其他種族群體1位(0. 5% )。所述患者的平均 年齡、平均重量和平均高度分別為51. 8歲(范圍24-70) ,77. 35千克(范圍41. 1-151. 3 千克)和168. 43厘米(范圍139. 7-198. 1厘米)。所述患者的約一半的108位患者具 有繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的疾病過(guò)程類型，其余的患者被定義為具有復(fù)發(fā)緩解型73位(34.3%)、原發(fā)進(jìn)展型25位(11.7%)或進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS 7位(3. 3% )。疾病的平均持續(xù)時(shí) 間為14. 25年(范圍0. 1-45. 6年)，并且在篩選時(shí)平均擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分為 5. 69 (范圍1. 5-7.0)。基線步行速度的平均值為2. 179英尺/sec (范圍0. 51-3.41)。在 所有的基線人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征變量方面，源雙盲研究中的治療和安慰劑組為可比較的。5.3.效力結(jié)果5.4.響應(yīng)者分析-MS-F202EXT5. 4. 1. 1.響應(yīng)率在MS-F202EXT中，總數(shù)為23位(17. 2% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者； 來(lái)自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的11位(25. 6% ) 繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者 中的7位(11.1%)和由安慰劑治療的患者中的5位(17.9%)也得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行 響應(yīng)者的資格(表21)。表21 :MS_F202EXT中擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的頻率以及其與MS-F202中計(jì)時(shí)步行響
應(yīng)者的關(guān)系 注意僅包括參見雙盲和擴(kuò)展研究?jī)烧叩幕颊摺?. 4. 1. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化針對(duì)源研究以及擴(kuò)展研究的前兩年二者的時(shí)期，研究MS-F202/MS-F202EXT中擴(kuò) 展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖36中示出。圖36中的數(shù) 據(jù)顯示出擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，作為一組，呈現(xiàn)跨整個(gè)劑量給藥間隔的隨著時(shí)間的推移步 行速度的更大的改善的趨勢(shì)。與之相反，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者，作為一組，顯示出在擴(kuò)展 階段期間步行速度的減少的微小的趨勢(shì)。針對(duì)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，在前三次訪問(訪問2、4和6)的步行速度平均以大 于40%的程度比雙盲研究的基線步行速度更快，并且在訪問10和12略微地減少至大致的 32-35 %，并且在訪問14增加至38 %。與之相反，針對(duì)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的速度的平均百分比變化顯示出在頭三次 訪問的從基線的大致10%的減少以及在接下來(lái)三次訪問的從基線的20%的減少。在源研 究的第2個(gè)月至第4個(gè)月非響應(yīng)者中的步行速度的表觀的提高雖然不能被容易地闡明，但 相對(duì)于顯示出單調(diào)的增加的步行速度的響應(yīng)者來(lái)說(shuō)，針對(duì)非響應(yīng)者的步行速度在第4個(gè)月 之后顯示出單調(diào)的下降。為了進(jìn)一步圖解源研究和擴(kuò)展研究之間顯示4-氨基吡啶-SR治療的響應(yīng)狀況的 步行速度的變化，在兩種研究中的步行速度的從基線的平均百分比變化通過(guò)響應(yīng)者狀況顯
85示，如圖37所示。在源研究和擴(kuò)展研究中具有四個(gè)不同類型的對(duì)治療的響應(yīng)1)雙盲非響 應(yīng)者至擴(kuò)展響應(yīng)者；2)雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展非響應(yīng)者；3)雙盲非響應(yīng)者至擴(kuò)展非響應(yīng)者；以 及4)雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展響應(yīng)者；也得到擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格的雙盲研究中的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者，作為一 組，在雙盲研究的過(guò)程中顯示出步行速度的輕微增加的趨勢(shì)。這種趨勢(shì)在擴(kuò)展研究中繼續(xù)， 導(dǎo)致在擴(kuò)展治療時(shí)期期間步行速度的平均大于30%的改善。相反地，沒有獲得擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格的雙盲研究中的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者， 作為一組，在雙盲研究期間顯示出步行速度的大致20%的增加，但是在擴(kuò)展治療時(shí)期期間 表現(xiàn)出從基線的約10%的減少。為觀察在源研究中用安慰劑治療然后在擴(kuò)展研究中用4-氨基吡啶-SR治療的患 者的長(zhǎng)期的效果，步行速度的從基線的平均百分比變化在圖38中通過(guò)在源研究中由安慰 劑治療的與在擴(kuò)展研究中作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的之間的關(guān)系被圖示。在雙盲研究中用安慰劑治療的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，作為一組，顯示出在雙盲研 究的過(guò)程中步行速度增加的很大的趨勢(shì)。這種趨勢(shì)在擴(kuò)展研究中繼續(xù)，導(dǎo)致以大于30%地 超出最初的基線步行速度的步行速度的平均改善，即便在雙盲和擴(kuò)展研究的過(guò)程中有步行 速度的相當(dāng)大的波動(dòng)，考慮到患者的小的數(shù)目。在雙盲研究中用安慰劑治療的擴(kuò)展研究中 的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出從基線的小的減少，所述減少 在擴(kuò)展研究期間繼續(xù)，通常和來(lái)自在雙盲研究中被隨機(jī)分配至4-氨基吡啶的患者的全局 情況(larger picture) 一至文。5. 4. 1. 3. SGI 和 CGI 分析為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義，比較擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和 擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者之間的平均受試者總體印象(SGI)評(píng)分(表24)和平均臨床醫(yī)生總 體印象(CGI)評(píng)分(表27)。雙側(cè)的ρ值從以擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組和中心作為主要效果 的方差分析(ANOVA)模型獲得。表24 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均SGI (MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2p值從已針對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于SGI，較高的評(píng)分表明對(duì)研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表27 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均CGI (MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2p值從已針對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于CGI，較低的評(píng)分表明患者的神經(jīng)學(xué)病況的較大的改善。在MS-F202EXT中，在擴(kuò)展時(shí)期期間的平均SGI對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為4. 86 單位，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的4. 66單位，其中較大的值表明積極的患者評(píng) 價(jià)。在擴(kuò)展時(shí)期期間的CGI對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為3. 44單位，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者的3. 69單位，其中較小的值表明積極的臨床評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示出，在這兩個(gè)響應(yīng) 者組之間，針對(duì)SGI和CGI都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(對(duì)于每個(gè)，ρ < 0. 001)，所述不同有 利于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。此外，步行速度的平均百分比變化的數(shù)據(jù)表明，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者，作為一組，顯示出與擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比步行速度的大于30%的改善。這些觀 察與以前公開的研究一致，所述以前公開的研究已經(jīng)表明計(jì)時(shí)25英尺步行中的20%的變 化為具有臨床意義的，并且表明所觀察到的這樣的變化與和治療的臨床益處相關(guān)聯(lián)的由患 者和臨床醫(yī)生報(bào)告的成果為相應(yīng)的。5. 4. 1. 4.擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分的從基線的變化在MS-F202EXT中，在開放性治療時(shí)期期間EDSS評(píng)分的從基線的平均變化對(duì)于擴(kuò) 展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為-0. 23，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的0. 45 (表30)，其中負(fù)值 表明殘疾狀況的改善。所述結(jié)果顯示出在這兩個(gè)響應(yīng)者組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(P < 0. 018)，所述不同有利于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。此外，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的EDSS評(píng)分 的負(fù)的變化還表明從最初的雙盲研究中的基線評(píng)估的改善。表30 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的EDSS的從基線的平均變化(MS-F202EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2使用來(lái)自雙盲研究的基線。EDSS評(píng)分每?jī)赡瓯辉u(píng)估一次。3p值從已針對(duì)中心控制的弗里德曼測(cè)試獲得。
4對(duì)于EDSS，較低的評(píng)分表明較少的殘疾。5. 4. 2.響應(yīng)者分析-MS-F203EXT5. 4. 2. 1.響應(yīng)率在研究MS-F203EXT中，總數(shù)為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者；來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的30位(42.9%)繼續(xù)作 為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者中的25 位(19. 7% )和由安慰劑治療的患者中的11位(16. 2% )得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的 資格(表22)。表22 :MS-F203EXT中擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的頻率以及其與MS-F203中計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者的關(guān)系 注意僅包括參加雙盲和擴(kuò)展研究?jī)烧叩幕颊摺?. 4. 2. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化在源研究和擴(kuò)展研究的前兩年的全部時(shí)期，在研究MS-F203/MS-F203EXT中擴(kuò)展 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖39中示出。所述觀察顯示出，在擴(kuò)展研究的第一年期間在每個(gè)擴(kuò)展研究訪問擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者平均步行速度以稍大于30%地比來(lái)自雙盲研究的基線步行速度更快，并且在之后的兩 次訪問(訪問5和6)少量地減少至約23%。與之相反，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者在第一和第 二年的結(jié)尾具有從基線步行速度的輕微的減少，但是在第一個(gè)兩周治療后在訪問1顯示出 微小的增加。此外，圖39中的數(shù)據(jù)還示出，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，作為一組，在雙盲研究的 未治療的部分中隨著時(shí)間的推移經(jīng)歷針對(duì)步行速度的改善的趨勢(shì)，所述趨勢(shì)與在雙盲時(shí)期 期間與治療相關(guān)的步行速度的較大的增加相重疊。跨兩種研究的步行速度從基線的平均百分比變化在圖40中通過(guò)響應(yīng)者狀況呈 現(xiàn)。如本文所描述的，具有四種不同類型的對(duì)治療的響應(yīng)。也獲得擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者資格的雙盲研究中的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者，作為一組， 顯示出在雙盲研究的過(guò)程中步行速度的增加的趨勢(shì)。這種趨勢(shì)在擴(kuò)展研究中增加，導(dǎo)致超 出最初的基線的步行速度的平均大于30%的改善并且所述改善在訪問3達(dá)到約40%。與之相反，沒有獲得擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格的雙盲研究中的計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出步行速度的約20%的增加，但是在擴(kuò)展治療時(shí)期的兩 年內(nèi)顯示出步行速度的減少的趨勢(shì)。在源研究中用安慰劑治療的患者在擴(kuò)展研究期間步行速度的從基線的平均百分 比變化在圖41中顯示；所述圖顯示，由安慰劑治療的患者中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者呈現(xiàn)在雙盲研究期間的隨訪訪問的改善相似的趨勢(shì)，相比于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者。所述圖還顯 示，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，作為一組，在治療時(shí)期期間顯示出相比于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者 的改善的趨勢(shì)，但是這種改善在程度上遠(yuǎn)小于在這組中對(duì)稍后的開放性治療的響應(yīng)。擴(kuò)展 研究中的總體改善與在圖39中觀察到的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的改善相似。最初用安慰劑 治療的患者中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者顯示出步行速度幾乎沒有從基線的變化，除了在治 療的前兩周(訪問1)之后的微小的增加。5. 4. 2. 3. SGI 和 CGI 分析在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間比較平均受試者總體印象(SGI)評(píng)分(表 25)和平均臨床醫(yī)生總體印象(CGI)評(píng)分(表28)。如8. 4. 1. 3所描述的，ρ值從以擴(kuò)展計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)者組和中心作為主要效果的方差分析(ANOVA)模型獲得。表25 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均SGI (MS-F203EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2ρ值從已針對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于SGI，較高的評(píng)分表明對(duì)研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表28 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均CGI (MS-F203EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2ρ值從已針對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于CGI，較低的評(píng)分表明患者的神經(jīng)學(xué)病況的較大的改善。在MS-F203EXT中，在擴(kuò)展時(shí)期期間的平均SGI對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為5. 28 單位，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的4. 74單位，并且在擴(kuò)展時(shí)期期間的平均CGI對(duì) 于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為3. 24單位，相比對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的3. 68單位。所 述結(jié)果顯示出在這兩個(gè)響應(yīng)者組之間SGI和CGI都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(對(duì)于每個(gè)，ρ < 0. 001)，所述不同有利于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。本觀察與在MS-F202EXT研究中觀察到的相似，并且支持?jǐn)U展響應(yīng)準(zhǔn)則的臨床意義。5. 4. 2. 4.擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分從基線的變化在MS-F203EXT中，在開放性治療時(shí)期期間EDSS評(píng)分的從基線的平均變化對(duì)于擴(kuò) 展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為-0. 06，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的0. 35 (表31)。所述結(jié)果 顯示出在這兩個(gè)響應(yīng)者組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(P < 0.001)，所述不同有利于擴(kuò) 展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。表31 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的EDSS的從基線的平均變化(MS-F203EXT)
P值 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2用來(lái)自雙盲研究的基線。EDSS評(píng)分被每?jī)赡暝u(píng)估一次。3p值從已針對(duì)中心控制的弗里德曼測(cè)試獲得。4對(duì)于EDSS，較低的評(píng)分表明較少的殘疾。5. 4. 3.響應(yīng)者分析-MS-F204EXT5. 4. 3. 1.響應(yīng)率在研究MS-F204EXT中，總數(shù)為99位(46. 5% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。在他們中，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的34位(69. 4%) 繼續(xù)得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格；來(lái)自源研究的15位(25.0%)由4-氨基吡 啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者和50位(48. 1%)由安慰劑治療的患者得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者的資格(表23)。在暫時(shí)的數(shù)據(jù)截止日期(2008年11月30日)，幾乎沒有超過(guò)一年的暴露的可用的 數(shù)據(jù)點(diǎn)。與MS-F203EXT中呈現(xiàn)的一年暴露結(jié)果相比，表26顯示來(lái)自源MS-F204研究的安 慰劑響應(yīng)者中的響應(yīng)的較大的增加。4-氨基吡啶-SR源研究響應(yīng)者和非響應(yīng)者兩者都顯示 出在MS-F204EXT中比在MS-F203EXT的第一年中觀察到的響應(yīng)率更大的響應(yīng)率。表23 :MS-F204EXT中擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的頻率以及其與MS-F204中計(jì)時(shí)步行響 應(yīng)者的關(guān)系 注意僅包括參加雙盲和擴(kuò)展研究二者的患者。5. 4. 3. 2.步行速度的從基線的平均百分比變化在源研究和擴(kuò)展研究中擴(kuò)展響應(yīng)組的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖 42中顯示。與MS-F203EXT的結(jié)果相似，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度的平均增加以稍 大于30%地超出來(lái)自雙盲研究的基線步行速度。擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者呈現(xiàn)出幾乎沒有步 行速度的從基線的變化，除了在治療的前兩周(訪問1)之后的微小的增加。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所觀察到的，擴(kuò)展計(jì)時(shí) 步行響應(yīng)者，作為一組，在雙盲研究期間顯示出與擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者相比步行速度的 較大的改善。對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，作為一組，還具有顯示在雙盲研究的未治療的部 分中隨著時(shí)間的推移的改善的趨勢(shì)，所述改善與和治療有關(guān)的步行速度的較大的增加重疊 (即某些改善在治療兩周后的隨訪訪問被保持)。擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者，作為一組，在隨 訪訪問呈現(xiàn)平均步行速度的從基線的少量的減少。跨兩種研究的步行速度的從基線的平均百分比變化在圖42中通過(guò)源研究和擴(kuò)展 研究響應(yīng)者狀況呈現(xiàn)。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所描述的， 當(dāng)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組以這種方式中斷時(shí)，步行速度的變化更加可辨別。依據(jù)在源研究中用安慰劑治療的患者中的擴(kuò)展研究響應(yīng)狀況的步行速度的從基 線的平均百分比變化在圖43中圖解說(shuō)明。所述觀察顯示，在雙盲研究中由安慰劑治療的患 者中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者呈現(xiàn)出與擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的步行速度的改善相似的趨 勢(shì)。擴(kuò)展研究中的總體改善遵循與MS-F203/MS-F203EXT中的響應(yīng)形式相似的響應(yīng)形式。5. 4. 3. 3. SGI 和 CGI 分析在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間比較平均受試者總體印象(SGI)評(píng)分(表 26)和平均臨床醫(yī)生總體印象(CGI)評(píng)分(表29)。ρ值從以擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組和中心 作為主要效果的方差分析(ANOVA)模型獲得。表26 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均SGI (MS-F204EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2p值從已針對(duì)對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于SGI，較高的評(píng)分表明對(duì)研究藥物的所察覺到的效果的較大的滿意度。表29 擴(kuò)展響應(yīng)者分析組的平均CGI (MS-F204EXT) 1分析樣本包括在源研究和擴(kuò)展研究中具有至少一個(gè)在擴(kuò)展研究中的基線后步行 速度測(cè)量的患者。2p值從已針對(duì)中心控制的ANOVA模型獲得。3對(duì)于CGI，較低的評(píng)分表明患者的神經(jīng)學(xué)病況的較大的改善。在MS-F204EXT中，在擴(kuò)展時(shí)期期間的平均SGI對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為4. 98 單位，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的4. 56單位，并且在擴(kuò)展時(shí)期期間的平均CGI 對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者為3. 14單位，相比于對(duì)于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的3. 60單位。 所述結(jié)果顯示出在這兩個(gè)響應(yīng)者組之間SGI和CGI都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(對(duì)于每 個(gè)，ρ < 0.001)，所述不同有利于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。這種觀察與在MS-F202EXT中和 MS-F203EXT中觀察到的那些相似。5. 4. 3. 4.擴(kuò)展殘疾狀況衡量(EDSS)評(píng)分的從基線的變化針對(duì)研究MS-F204EXT的基線后EDSS測(cè)量進(jìn)行兩年，進(jìn)入開放性研究。6.討論和總體結(jié)論對(duì)于本實(shí)施例中所述的暫時(shí)的數(shù)據(jù)，對(duì)來(lái)自三個(gè)正在進(jìn)行的開放性研究 (MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT)和相應(yīng)的雙盲研究(MS-F202、MS-F203 和 MS-F204)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了許多效力評(píng)估。分析集中于從固定劑量的IOmg b. i.d.4_氨基吡 啶-SR獲得的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)得到以下的發(fā)現(xiàn)1)在雙盲研究中觀察到的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的相當(dāng)大的比例繼續(xù)作為擴(kuò)展研究中 的響應(yīng)者。2)擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的平均步行速度以大于30%地超出(代表改善)在雙盲 研究中最初觀察到的基線。3)在擴(kuò)展研究中得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格的患者，在雙盲研究中是計(jì) 時(shí)步行響應(yīng)者的可能性是在雙盲研究中是計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的可能性的大致兩倍。4)在擴(kuò)展研究中用4-氨基吡啶-SR的長(zhǎng)期的治療導(dǎo)致許多在雙盲研究中沒有被 歸類為計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的患者成為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。
5)在擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組之間SGI和CGI都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的不同(對(duì)于每 個(gè)，ρ < 0. 001)，所述不同有利于擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。使用與雙盲、用安慰劑作為對(duì)照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中使 用的主要終點(diǎn)，即計(jì)時(shí)步行響應(yīng)，相類似的手段，在三個(gè)長(zhǎng)期的擴(kuò)展研究MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT中觀察到相當(dāng)大的比例的患者的步行速度的一致的改善。那些識(shí)別為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的患者至少在開放性治療的整個(gè)第一年表現(xiàn)出 步行速度的超過(guò)初始的雙盲研究基線的大致30%的平均改善，這顯示出用4-氨基吡啶-SR 的繼續(xù)的長(zhǎng)期的治療導(dǎo)致在增加的步行功能方面更明顯的效力。擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者還 顯示出比擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者顯著地更好的平均受試者總體印象、臨床醫(yī)生總體印象和 EDSS評(píng)分的從基線的平均變化。效力結(jié)果在研究MS-F202EXT中，總數(shù)為23位(17. 2% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。來(lái)自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的總數(shù)為11位 (25. 6% )繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者；來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者中的7位(11. 1%)成為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，并且來(lái)自源研究的由安慰劑治療 的患者的5位(17. 9% )得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。在研究MS-F203EXT中，總數(shù)為66位(24. 9% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。在他們中，來(lái)自源研究(MS-F203EXT)的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中 的30位(42.9%)繼續(xù)作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的 計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者中的25位(19.7%)和由安慰劑治療的患者的11位(16.2%)得到作 為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。在研究MS-F204EXT中，總數(shù)為99位(46. 5% )的患者被歸類為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者。在他們中，來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者中的34位(69. 4%) 繼續(xù)得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格；來(lái)自源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者中的15位(25. 0% )和由安慰劑治療的患者的50位(48. 1% )得到作為擴(kuò)展 計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格。在針對(duì)MS-F202/202EXT, MS-F203/203EXT 和 MS-F204/204EXT 研究對(duì)的研究訪問 中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的步行速度的平均百分比變化以圖的方式顯示。步行速度的平 均百分比變化分別通過(guò)雙盲計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組和擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者組的亞組響應(yīng)狀況 (即雙盲非響應(yīng)者至擴(kuò)展非響應(yīng)者；雙盲非響應(yīng)者至擴(kuò)展響應(yīng)者；雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展非響 應(yīng)者；和雙盲響應(yīng)者至擴(kuò)展響應(yīng)者)以及通過(guò)源研究中由安慰劑治療的和在擴(kuò)展研究中擴(kuò) 展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的關(guān)系進(jìn)一步顯示。使用與來(lái)自雙盲、用安慰劑作為對(duì)照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的主 要終點(diǎn)，即計(jì)時(shí)步行響應(yīng)，相類似的手段，在三個(gè)長(zhǎng)期的擴(kuò)展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT中，在顯著比例的患者中觀察到步行速度的一致的改善。如果一位患者在開放性擴(kuò)展研究的第一年期間的大多數(shù)用藥治療訪問中，在 T25FW上達(dá)到與以前在源研究或擴(kuò)展研究中任一非藥物(非雙盲治療)訪問期間所測(cè)量到 的最大步行速度相比更快的步行速度，所述患者被定義為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者。登記參加 擴(kuò)展研究并且在擴(kuò)展研究中被治療的患者得到作為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的資格的比例針對(duì) MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT 分別為 17. 2%、24. 9%和 46. 5%。MS-F203EXT 和MS-F204EXT中的擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率與在兩個(gè)源研究的由4-氨基吡啶-SR治療的組中 觀察到的計(jì)時(shí)步行響應(yīng)率(分別為34. 8和42. 9% )僅有很小的不同?？蓟⒌皆陂_放件研究的整個(gè)多年的時(shí)期都觀察到響應(yīng)者中步行諫度的超出基線 的改善,這㈣響應(yīng)為顯著的，雖然所沭疾病有講展的件質(zhì)，如在多年的觀察中非響應(yīng)者中行 走殘疾的講稈所反映的。被識(shí)別為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的單獨(dú)的患者在雙盲研究中曾經(jīng)是計(jì)時(shí)步行響應(yīng) 者的可能性是曾經(jīng)是計(jì)時(shí)步行非響應(yīng)者的可能性的大致兩倍。來(lái)自這些擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)表明，在任一給定的時(shí)間，針對(duì)單獨(dú)的患者都有功能性 衰退、穩(wěn)定性或改善的特別的軌跡，并且這些軌跡可以反映基本的炎性疾病過(guò)程。作為一組，那些識(shí)別為擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者的患者在開放性治療的整個(gè)第一年內(nèi) 顯示出步行速度的超過(guò)初始的雙盲研究基線的大致30%的被保持的平均改善，并且即使在 第二年也沒有下降到低于20%的改善。此外，擴(kuò)展計(jì)時(shí)步行響應(yīng)者還顯示出比擴(kuò)展計(jì)時(shí)步 行非響應(yīng)者顯著地更好的平均警試者總體印象和臨床醫(yī)?？傮w印象評(píng)分。這講一步確定在
的ιΗ確件。用基于數(shù)據(jù)截止日期2009年8月31日更新的數(shù)據(jù)，以下信息是在盡量多天數(shù)的 暴露后被發(fā)現(xiàn)的。
因此，與這些天的暴露(最長(zhǎng)1924天，即5年3個(gè)月)相關(guān)地，患者顯示出步行速 度的改善。因此，多發(fā)性硬化癥的治療成果(例如，步行速度改善)在以下的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)顯 示，并且在比以下的時(shí)間點(diǎn)的每一個(gè)更長(zhǎng)的時(shí)間顯示:7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23或24周；2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、3536、42、48、54、60 和 63 個(gè)月；0. 5、1、1· 5、2、 2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6 和 6. 5 年。還必須注意的是，如本文和所附的權(quán)利要求書所用的，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)/ 一 種” ("a", "an")和“所述” (the)包括復(fù)數(shù)的參考，除非內(nèi)容明確地表明不是這樣。因此， 例如，對(duì)“神經(jīng)元”的參考是對(duì)一種或更多種“神經(jīng)元”和本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的其等效
的參考，等等。雖然本發(fā)明已經(jīng)參照其某些優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行了非常詳細(xì)的描述，但是其他的 形式為可能的。因此，所附的權(quán)利要求書的精神和范圍不應(yīng)該被限制于本說(shuō)明書和本說(shuō)明 書所包含的優(yōu)選的形式之內(nèi)。
9權(quán)利要求
一種在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4 氨基吡啶，由此獲得至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。
2.如權(quán)利要求1的在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在12ng/mL至20ng/mL范圍內(nèi)的r^minss °
3.如權(quán)利要求1的在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少12ng/mL至15ng/mL范圍內(nèi)的 Cminss。
4.如權(quán)利要求1的在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在至少13ng/mL至15ng/mL范圍內(nèi)的 Cminss。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天一次地給予。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天兩次地給予。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶被每天三次地給予。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述治療有效量的4-氨基吡啶是在被配制為被每天 兩次給予的持續(xù)釋放組合物中的10毫克。
9.一種基本上如本文所描述的組合物。
10.一種基本上如本文所描述的方法。
11.一種基本上如本文所描述的增加步行能力的方法。
12.—種基本上如本文所描述的治療多發(fā)性硬化癥的癥狀的方法。
13.如權(quán)利要求1的在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在20ng/mL的范圍內(nèi)的Cminss。
14.如權(quán)利要求1的在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得在20ng/mL的范圍內(nèi)的平均r^minss °
15.一種在患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的4-氨基吡啶，由此獲得至少11、12、13、14、15、16、17、 18、19 或 20ng/mL 的平均 Cminss。
全文摘要
本文公開了涉及諸如4-氨基吡啶的氨基吡啶的應(yīng)用的方法和組合物，所述方法和組合物以治療有效方式用于患有諸如多發(fā)性硬化癥的脫髓鞘癥狀的患者。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101896182SQ201080000862
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者A·R·布萊特, R·科恩 申請(qǐng)人:阿索爾達(dá)治療股份有限公司