專利名稱：可原位再填充的眼植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可原位再填充的眼植入物，該眼植入物具有再填充端口和釋放控制機構(gòu)。本發(fā)明還涉及形成和使用眼植入物的方法。
背景技術(shù)：
對于許多眼睛狀況諸如青光眼、與年齡有關(guān)的黃斑變性、繼發(fā)性白內(nèi)障或其它狀況來說，經(jīng)常希望給眼內(nèi)特定部位提供治療劑，并在延長的時間期間內(nèi)(例如，若干星期、 月份或甚至年)提供這些治療劑。眼植入物提供至少一個機構(gòu)，用于以這種方式提供治療劑。對此，藥物行業(yè)已經(jīng)投入了大量資源用于研制這些植入物。Weiner等人的美國專利No. 5，466，233描述了一種具有桿部和頭部的大頭釘形裝置。所述桿部可包括形成室的可透過膜，所述室填充有液體藥物，該液體藥物通過穿過所述膜被輸送到眼睛。Ogura等人的美國專利No. 5，707，643描述了一種鞏膜塞，該鞏膜塞的至少一部分由乳酸單元和乙醇酸單元的乳酸共聚物形成并含有藥物。所述塞的材料是可生物降解的， 以允許藥物隨著時間逐漸釋放。Santini, Jr等人的美國專利No. 6，976，982描述了柔性微芯片裝置，該裝置適合于貼附到眼睛的表面，并設(shè)計成用來將治療劑可控地釋放到眼睛。盡管在眼植入物領(lǐng)域已取得許多進步，但仍有許多缺陷困擾著常規(guī)的延期釋放的眼植入物。作為這些缺陷的一個示例，許多常規(guī)的眼植入物在植入眼內(nèi)時僅具有特定數(shù)量的治療劑，一旦該數(shù)量的治療劑被輸送，則必須更換眼植入物。作為這些缺陷的另一個示例，許多常規(guī)的眼植入物缺少可靠的機構(gòu)來控制隨著時間釋放的藥物量，或者常規(guī)的植入物可能包括過度復雜的機構(gòu)來控制藥物釋放。作為這些缺陷的又一個示例，許多常規(guī)的眼植入物不具有將治療劑輸送到基本在眼睛的表面下方的部位的能力。鑒于上述情況，本發(fā)明提供一種眼植入物以及施加和/或使用該植入物的方法， 其中，所述植入物和/或方法克服了一個或多個上述缺陷或者通常與常規(guī)眼植入物有關(guān)的其它缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對一種可原位再填充的眼植入物。該植入物通常包括主體部分、填充部分和釋放控制機構(gòu)。主體部分限定了適合于接收包含治療劑的藥物成分的貯器。填充部分限定了與貯器流體連通的填充端口，以使藥物成分能夠被重復地設(shè)置到貯器內(nèi)。釋放控制機構(gòu)包括至少一個開口，所述開口適合于在延長的時間期間內(nèi)將藥物成分受控地被動釋放到眼睛內(nèi)。當把植入物施加給眼睛時，釋放控制機構(gòu)通常被定位在眼睛(例如眼睛的玻璃體)內(nèi)，并且填充部分被定位在眼睛的鞏膜或角膜附近，以便填充端口保持可以從眼睛的玻璃體的外部接近，以及也可以從鞏膜、角膜或這二者的外部接近。所述植入物可包括各種附加的或可選的部件或結(jié)構(gòu)，并能夠以各種附加的或可選的構(gòu)型為特征。所述主體部分、填充部分或二者的組合可限定一接觸表面，當給眼睛施加植入物時該接觸表面位于鞏膜上。所述釋放控制機構(gòu)的至少一個開口可包括多個開口，其中所述多個開口的尺寸設(shè)定為用于實現(xiàn)治療劑的受控釋放。釋放控制機構(gòu)可包括一個門，所述門能夠被遠程打開和關(guān)閉以便將治療劑釋放給玻璃體。釋放控制機構(gòu)可包括硅盤，所述至少一個或多個開口貫穿該硅盤。主體部分可包覆模制(overmold)在控制釋放機構(gòu)上。填充部分可包括與端口相關(guān)聯(lián)的隔膜，該隔膜可由針或其它細長的注射裝置穿透，從而能夠通過這種注射裝置來填充貯器，該隔膜還能夠在取下針之后自我密封。填充部分可包括蓋部分，當植入該植入物時，該蓋部分是在結(jié)膜下方并位于鞏膜上。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的示例性眼植入物的側(cè)視圖；和圖2是施加給個體的眼睛的圖1的示例性植入物的透視圖。
具體實施例方式本發(fā)明基于眼植入物的準備以及植入和/或使用該植入物的方法。植入物通常包括主體部分，該主體部分限定一適合于接收藥物成分的貯器。植入物通常還包括填充部分， 該填充部分使植入物貯器最初能夠被填充藥物成分，并且通常還使植入物貯器能夠在植入物已植入眼中之后再填充。植入物通常還包括釋放控制機構(gòu)，該釋放控制機構(gòu)能夠可靠地控制釋放給眼睛的藥物成分的量。參見圖1和2，其中示出根據(jù)本發(fā)明的示例性的可原位再填充的眼植入物10。植入物10示出為包括主體部分12，該主體部分12限定了在植入物10內(nèi)的貯器14。在所示的實施例中，植入物10圍繞軸線18總體對稱，該軸線18沿著植入物10的長度(L)、主體部分12或這二者延伸。在植入物10的長度(L)的一端處包括填充部分22，在植入物10的長度(L)的相對端處包括釋放控制機構(gòu)對。填充部分22示出為具有端口 28，該端口觀適合于幫助接收藥物成分到植入物10的貯器14中。填充部分22還示出為包括蓋32，主體部分12從該蓋 32延伸。蓋32可與主體部分12—體地形成，并使用與主體部分12相同的材料。然而，在所示的實施例中，蓋32由與主體部分12不同的材料形成，并附接到主體部分12上。可使用各種緊固機構(gòu)中的任一種將蓋32附接到主體部分12上，但優(yōu)選地包括與部分伸入主體 12中的蓋32的一部分或在外部圍繞主體12延伸的蓋32的一部分的干涉配合。在一個優(yōu)選實施例中，蓋32由可與人眼生物相容的較軟材料(例如，聚合材料) 形成。優(yōu)選材料的示例包括(但不限于)(聚)硅氧烷、聚對亞苯基二甲基、丙烯酸材料或諸如此類。在所示的實施例中，端口觀居中地貫穿蓋32，蓋32圍繞端口觀是環(huán)狀的。填充部分22的蓋32包括外表面36，該外表面36設(shè)計成在植入物10通過外科手術(shù)施加到眼睛之后，該外表面36是在包含眼睛的玻璃體、眼睛的鞏膜或二者的眼球的外部，并面向外遠離眼球。外表面36示出為大致凸形的。有利地，當使用時，蓋32的凸形表面和材料可有助于使得植入物10能夠駐留在它在眼睛內(nèi)的預(yù)期位置，而不會產(chǎn)生顯著的刺激或不適。填充部分22的蓋32還示出為包括接觸表面40，該接觸表面40設(shè)計成在植入物 10已被施加到眼睛之后，該接觸表面40接觸鞏膜或結(jié)膜。在一個優(yōu)選實施例中，接觸表面 40可稍微成凸形，以用于更好地適應(yīng)鞏膜或結(jié)膜。在一個特定的實施例中，蓋32、填充部分 22或這二者在緣(Iimbus)之上或附近設(shè)在眼睛的睫狀體平坦部(pars plana)之內(nèi)或之上。進入元件44通常與端口觀相關(guān)聯(lián)，用于選擇性地限制穿過端口 28的流體的運動。進入元件44可以是可移除的塞子、門、閥或其它這種元件。在一個優(yōu)選實施例中，進入元件44是隔膜，該隔膜可由針或其它輸送裝置通過穿刺打開，但是在從隔膜取下針或其它輸送裝置之后還會閉合以便再次限制流體流動。在這樣的實施例中，可以設(shè)想蓋32和進入元件44(亦即隔膜)可用相同材料一體形成為單獨一個部件。在這樣的實施例中，理想地可以使用(聚)硅氧烷(例如，非芯型(聚)硅氧烷〔non-coring silicone))、聚對亞苯基二甲基或其它材料，而蓋32的一個薄的部分起隔膜44的作用。有利地，針或其它裝置可貫穿這些材料，并且在取出針或其它裝置之后由針所形成的任何開口通常會自我閉合和/ 或密封。主體部分12示出為環(huán)形，更具體地說是圓筒形，用于限定貯器14。主體部分12可以用生物學上與人眼相容的各種材料(例如，聚合物或金屬材料)形成。示例性的合適材料包括(但不限于)聚對亞苯基二甲基、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚酰亞胺、乙烯醋酸乙烯酯(ethylene vinylacetate)、丙烯酸聚合物、它們的組合或諸如此類?？刂漆尫艡C構(gòu)M通常包括一個或多個開口 50，物料(例如含治療劑的流體)可通過所述開口。使用多個開口 50 —般是優(yōu)選的，典型地有至少3個開口，更典型地有至少6 個開口，甚至更典型地有至少10個開口，并且典型地不多于1000個開口，更典型地不多于 200個開口，甚至更典型地不多于50個開口。優(yōu)選地，控制釋放機構(gòu)M可構(gòu)造為使物料被動通過所述一個或多個開口 50。因此，通過自然擴散和/或平衡機構(gòu)產(chǎn)生或驅(qū)動穿過一個或多個開口 50的流動?？刂漆尫艡C構(gòu)可以包括或主要包括所述一個或多個開口 50以及所述開口所貫穿的材料?？蛇x擇地，控制釋放機構(gòu)M可包括用于選擇性地禁止或允許物料被動通過開口 50的機械機構(gòu)。這種機構(gòu)的示例包括閥或門，所述機構(gòu)可被選擇性地和甚至遠程地(例如，通過射頻信號)打開和關(guān)閉，以便分別允許和禁止物料通過所述一個或多個開口 50。本文所用的術(shù)語“打開”和 “關(guān)閉”在涉及控制釋放機構(gòu)時包括部分和全部打開或關(guān)閉。此外，設(shè)想可以利用機構(gòu)的部分打開或關(guān)閉進一步控制通過所述一個或多個開口 50的流體擴散或運動的量，因而進一步控制藥物成分向眼睛的輸送。物料、尤其是眼用藥物成分和水性汁液，通常能夠自由地流動和/或擴散進出貯器14，其中所述一個或多個開口 50的尺寸有助于控制流動和/或擴散進出貯器14的流量。 尤其用于被動系統(tǒng)的所述一個或多個開口 50具有這樣的橫截面積，即，該橫截面積控制物料尤其是治療劑流出貯器和流入眼中的流量。該橫截面積典型地為至少8平方微米，更典
6型地至少15平方微米，甚至更典型地至少50平方微米。該橫截面積還典型地不大于4000 平方微米，更典型地不大于2000平方微米，甚至更典型地不大于500平方微米。本文所用的“開口的橫截面積”是開口的任何截面積，其中開口的外周界完全由控制釋放機構(gòu)的材料限定，并且其中對于要通過所述開口進出貯器14的流體來說，它還必須通過該橫截面積。在所示的實施例中，控制釋放機構(gòu)M是所述一個或多個開口 50貫穿的板M。板討具有所述一個或多個開口 50貫穿的、對置的基本平行的表面。在所示的實施例中，所述一個或多個開口 50為圓柱形狀，但是它們也可以成形為其它形狀。所述一個或多個開口 50的直徑典型地為至少約0. 2微米，更典型地至少約2微米，甚至更典型地至少約8微米。 所示的一個或多個開口的直徑還典型地不大于約100微米，更典型地不大于40微米，甚至更典型地不大于約25微米。盡管可以理解的是，開口 50大致均勻分布在板M的表面上是理想的，但是開口 50的其它非均勻分布也是可行的。所述板的合適厚度典型地為至少約 0. 05mm,更典型地至少約0. 08mm,并且典型地不大于0. 5mm,更典型地不大于0. 3mm。在所示的實施例中，植入物10的長度(L)典型地小于約15mm，更典型地小于 10mm，甚至更典型地小于8mm。此外在所示的實施例中，植入物10的主體部分12的外徑典型地小于7mm，更典型地小于4mm，甚至更典型地小于2. 5mm。植入物的長度通常足夠小，以便它不干擾眼睛的視覺或視場?？刂漆尫艡C構(gòu)M、尤其是板M，可以由多種材料例如金屬或聚合材料形成。然而， 在一個優(yōu)選實施例中，它由可蝕刻的材料例如硅形成，這使得能夠在材料中蝕刻一個或多個開口 50。控制釋放機構(gòu)M、尤其是板M，可利用干涉配合或其它緊固技術(shù)附接到植入物10 的主體部分12上。在一個優(yōu)選實施例中，主體部分12被包覆模制在板M上以用于將板M 附接到主體部分12上。其它合適的緊固技術(shù)可包括使用密封件、膠粘劑、緊固器、專門設(shè)計的附接件或諸如此類。還可以設(shè)想，主體部分12和控制釋放機構(gòu)M可以用相同材料一體地形成。為了植入，通常把植入物10插入眼內(nèi)的外科手術(shù)切口中。一旦植入，則可以用縫合線或其它機構(gòu)將植入物10保持就位。附加地或可選擇地，可以設(shè)想將植入物10的主體部分12或其它部分成形為有助于將植入物10在眼內(nèi)保持就位。作為一個示例，主體部分 12可具有螺旋構(gòu)型，從而主體部分12本身將植入物10在眼內(nèi)基本保持就位。這種螺旋構(gòu)型的示例在Varner等人的美國專利No. 6，719，750中示出，該專利完全結(jié)合在本文中作為用于各種目的的參考。一般地，植入物10可以位于眼內(nèi)的各種不同部位。在一個優(yōu)選實施例中，植入物 10通過外科手術(shù)定位，使得主體部分12伸入眼睛的玻璃體中，而填充部分22、尤其是所述蓋，位于眼睛的結(jié)膜和眼睛的玻璃體之間。在一個非常優(yōu)選的實施例中，蓋22是在眼睛的結(jié)膜下方，蓋22的表面40接觸眼睛的鞏膜，且主體部分12延伸通過鞏膜進入眼睛。在植入物10內(nèi)提供的藥物成分通常包括治療劑，該治療劑可以在藥物載體 (vehicle)內(nèi)或者不在藥物載體內(nèi)提供。本發(fā)明的治療劑可以以各種形式在植入物內(nèi)提供， 并且當使用時，可以通過各種不同的藥物載體(例如，單獨的或與附加的配料結(jié)合的水)提供。治療劑在植入物內(nèi)可以是固體、半固體或液體。作為一個示例，治療劑可作為在液體 (比如，水性)懸浮液內(nèi)的固體被提供。作為另一個示例，治療劑可作為油被提供而沒有任何載體。通常優(yōu)選地，藥物成分可利用注射器注射。因此，優(yōu)選地，即使當治療劑全部或基本上全部是固體(例如，懸浮固體)時，藥物成分也是液體或半固體。這些液體或半固體成分可在植入物10插入眼內(nèi)之前和/或在植入物10插入眼內(nèi)之后用注射器注入植入物10 中。因此，植入物10可以被填充和然后一次或多次再填充。用于本發(fā)明的可能的眼用治療劑的非限制性示例包括抗青光眼劑、抗血管生成劑；抗感染劑；抗炎劑；生長因子；免疫抑制劑；以及抗過敏劑?？骨喙庋蹌┌é伦铚┤绫端鍫柡妥笮端鍫?；碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺(brinzolamide)和多佐胺；前列腺素如曲伏前列素(travoprost)、比馬前列素(bimatoprost)和拉坦前列素；5-羥色胺能劑；毒蕈堿劑；多巴胺能激動劑?？寡苌蓜┌ㄒ宜岚⒛慰伤?anecortave acetate) (RETAANE 、ALcon 、laboratories, Inc. of Fortworth, Tex.)和受體酪氨酸激酶抑制劑 (RTKi)?？寡讋┌ǚ橇纛惡土纛惪寡讋┤缜材蔚?、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛酸、奈帕芬胺 (η印afenac)、利美索龍、和四氫可的松。生長因子包括EGF (表皮生長因子)或VEGF (血管內(nèi)皮細胞生長因子)?？惯^敏劑包括奧洛他定和亦必納斯定。眼科藥物可以以藥物可接受鹽的形式存在。有利地，植入物10的一個或多個開口 50可用作控制藥物成分、尤其是治療劑隨著時間釋放的簡單機構(gòu)。在一個優(yōu)選實施例中，植入物10包括一個或多個開口 50，所述開口 50的尺寸設(shè)定為包括上文討論的橫截面積。在這樣的實施例中，所述一個或多個開口 50能夠在至少48小時、更典型地至少7天、甚至更典型地至少60天，但是不大于5年、更典型地不大于1年、甚至更典型地不大于6個月的一段時間內(nèi)進行操作以釋放位于植入物10內(nèi)的治療劑的量的至少50%、更典型地至少80%、甚至更典型地至少90%?？稍诮M裝植入物10期間或之后，將初始量的包含治療劑的藥物成分設(shè)在貯器14 內(nèi)。為了再填充植入物10，使用諸如注射器的裝置將針穿過進入元件44、端口洲或二者， 并將藥物成分推入貯器14中。為了有助于再填充，希望使用一個裝置(例如注射器)來從貯器14中抽吸出物料(例如水性汁液)，并且在此后用另一個裝置(例如注射器)將藥物成分推入貯器14中?？蛇x擇地，可制造單獨一個注射器裝置以便在從貯器14抽吸出流體的同時用眼用藥物成分代替該流體。所有列舉的參考文獻的全部內(nèi)容都作為參考特別地結(jié)合在本說明書中以用于各種目的。此外，當數(shù)量、濃度、或者其它數(shù)值或參數(shù)被規(guī)定為一個范圍、優(yōu)選范圍，或者上部優(yōu)選值和下部優(yōu)選值的列表時，這應(yīng)理解為特別公開了由任何一對任何范圍上限或上部優(yōu)選值與任何范圍下限或下部優(yōu)選值所形成的所有范圍，而不管所述范圍是否被單獨地公開。當本文提及一個數(shù)值范圍時，除非另有說明，否則該范圍旨在包括其端點、以及在該范圍內(nèi)的所有整數(shù)和分數(shù)。當限定一個范圍時，并不旨在將本發(fā)明的范圍限于所列舉的特定數(shù)值?？紤]到本說明書以及這里所公開的本發(fā)明的實踐，本發(fā)明的其它實施例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見。本說明書和示例應(yīng)被認為僅是示例性的，而本發(fā)明的實際范圍和精神由下面的權(quán)利要求及其等同方案給出。
權(quán)利要求
1.一種可原位再填充的眼植入物，包括限定貯器的主體部分；限定填充端口的填充部分，該填充端口與貯器流體連通，以便能夠?qū)⑺幬锍煞挚芍貜偷卦O(shè)置在貯器內(nèi)，所述藥物成分包含治療劑；具有至少一個開口的釋放控制機構(gòu)，該釋放控制機構(gòu)適合于在延長的時間期間內(nèi)將藥物成分受控地被動釋放到眼睛內(nèi)；其中，在將植入物施加到眼睛時，該釋放控制機構(gòu)位于眼睛內(nèi)，而該填充部分位于眼睛的玻璃體的外部并鄰近眼睛的鞏膜，從而該填充端口保持能夠從眼睛的玻璃體的外部接近。
2.如權(quán)利要求1所述的植入物，其特征在于，所述主體部分、填充部分或這二者的組合限定一接觸表面，在將植入物施加到眼睛時，該接觸表面位于鞏膜之上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的植入物，其特征在于，所述釋放控制機構(gòu)的所述至少一個開口包括多個開口，并且所述多個開口的尺寸設(shè)定為實現(xiàn)治療劑的受控釋放。
4.如權(quán)利要求1或2所述的植入物，其特征在于，所述釋放控制機構(gòu)包括門，該門能夠被遠程地打開和關(guān)閉以便向玻璃體提供釋放的治療劑。
5.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述主體部分是細長的并具有對置的第一端和第二端，所述填充部分位于第一端處，而所述釋放控制機構(gòu)位于第二端處。
6.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述治療劑降低眼睛內(nèi)的眼內(nèi)壓力。
7.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述控制釋放機構(gòu)包括硅盤， 所述至少一個開口貫穿該硅盤。
8.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述主體部分包覆模制在所述控制釋放機構(gòu)上。
9.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述主體部分、填充部分或這二者由聚合材料形成。
10.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，還包括位于端口內(nèi)的可移除的塞子。
11.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，還包括與端口相關(guān)聯(lián)的隔膜，所述隔膜能夠被針或其它細長的注射裝置刺穿，以便能夠通過這種注射裝置填充貯器。
12.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，在植入時，植入物的蓋部分是在結(jié)膜的下方并位于鞏膜上。
13.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，在植入時，所述釋放控制機構(gòu)位于眼睛的玻璃體內(nèi)。
14.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述至少一個開口或所述多個開口中的每一個具有的橫截面積為至少8平方微米，但不大于4000平方微米。
15.如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物，其特征在于，所述至少一個開口或所述多個開口中的每一個具有的橫截面積為至少15平方微米，但不大于2000平方微米。
16.一種向個體的眼睛提供治療劑的方法，該方法包括通過外科手術(shù)向眼睛內(nèi)植入如上述權(quán)利要求中任一項所述的植入物；和在外科手術(shù)植入之后提供藥物成分到植入物的貯器中。
全文摘要
本發(fā)明針對一種可原位再填充的眼植入物(10)，該植入物(10)具有與貯器(14)連通的填充端口(28)和釋放控制機構(gòu)(24)。本發(fā)明還涉及形成和使用眼植入物的方法。優(yōu)選地，所述控制釋放機構(gòu)包括一個或多個開口(50)，所述開口(50)用于使眼用藥物成分尤其是治療劑從貯器出來并經(jīng)由所述開口被動輸入到眼睛內(nèi)。
文檔編號A61F9/00GK102271632SQ200980153485
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月2日
發(fā)明者A·L·韋納 申請人:愛爾康研究有限公司