專利名稱：紫杉醇、紫杉醇類似物或紫杉醇結合物的藥物組合物及相關制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及紫杉醇和紫杉醇類似物或其結合物，以及其它疏水性藥劑的制劑。
技術背景
由于不溶于水溶液，所以諸如紫杉醇和紫杉醇類似物之類的疏水性藥劑，在給 予患者之前，典型地，要么在非水或表面活性劑緩沖液中溶解(溶液化，solubilized)， 要么附接在親水部分上以增加在水溶液中的溶解性。在商業(yè)供應的紫杉醇劑型中，每毫 升含有6mg紫杉醇、527mg純化的CremophoK克列莫佛) EL (聚氧乙烯蓖麻油)以及 49.7% (ν/ν)的脫水醇、USP和乙醇。在給予之前，將調配的紫杉醇稀釋在氯化鈉/葡萄 糖或葡萄糖的林格氏液(Ringer’ s solution)中。由于Cremophor可引起超敏(例如，過 敏)反應，接受紫杉醇的患者需要在術前給予地塞米松(dexamethasone)從而降低這些反 應的發(fā)生率。由于這些反應，因而在4小時后給予紫杉醇，從而將超敏作用減至最低。
由于在標準紫杉醇制劑中包括CremophOT可引起高比率的副作用，因而產生供 替換的制劑。這些制劑依賴于紫杉醇與可溶性化合物的結合(聯合、關聯，association)。 Abraxane(商標名)是紫杉醇結合在白蛋白上的紫杉醇制劑。還提出了微脂體(liposomal) 紫杉醇制劑。
由于諸如紫杉醇之類的疏水性藥劑的現有制劑要么含有不期望的賦形劑，要么 很難制造，因此需要此種藥劑的新制劑。發(fā)明內容
在一方面，本發(fā)明的特征在于一種組合物，其包含(a)疏水性藥劑，紫杉醇、紫 杉醇類似物、或結合物(例如，ANGKK^)，或本文描述的任何疏水性藥劑，該結合物包 括⑴多肽載體和Gi)選自由紫杉醇和紫杉醇類似物組成的組中的治療劑，其中該治療劑 結合在多肽上；該組合物還包含(b)可選的張度劑(例如，氯化鈉或本文描述的任何張度 劑)；(C)緩沖劑(例如，甘氨酸、乳酸或檸檬酸，或本文描述的任何緩沖劑)；(d)膨 脹劑(或增量劑，bulking iigentM例如，甘露醇、山梨醇或本文描述的任何膨脹劑)；以 及(e)增溶劑(例如，脂肪酸聚氧乙烯酯，如Solutol HS 15 (聚乙二醇-12-羥基硬脂酸 酯-1 ，或本文描述的任何增溶劑)，例如，其中該增溶劑不是Cremophor。該多肽載體 可以包括這種氨基酸序列，其與選自由SEQ ID NO 1-105及107-116組成的組的氨基酸 序列(例如，血管肽(AngioPep)-KSEQIDNO 67)、血管肽_2 6EQID NO 97)，或血 管肽-76EQIDNO: 112))基本相同(例如，至少 70%、80%, 90%, 95%,或 100% 相同)。在某些實施方式中，該緩沖劑將溶液pH維持為小于6 (例如，pH4 6)。在 某些實施方式中，該組合物進一步包括0.01-10% (例如，少于8%、6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.2%,或0.1%)的DMSO。在某些實施方式中，該組 合物基本不含Cremophor (例如，不含Cremophor)。該組合物可溶解在水中。
在某些實施方式中，該組合物包含表1-4中任一個所給出的量的藥劑。
表 權利要求
1.一種組合物，包含(a)紫杉醇、紫杉醇類似物或其結合物；(b)可選的張度劑；(c)緩沖劑；(d)膨脹劑；以及(e)增溶劑，其中所述增溶劑不是Cremophor。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述結合物包含(i)多肽載體；和(ii)選自由紫杉醇和紫杉醇類似物組成的組中的治療劑，其中，所述治療劑結合至多肽。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中，所述多肽載體包含與選自由SEQID NO: 1-116組成的組中的氨基酸序列具有至少70%同一性的氨基酸序列。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中，所述多肽載體包含與血管肽-KSEQID NO: 67)、血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽 _7 ^EQ ID NO 112)具有至少 70% 同 一性的氨基酸序列。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述同一性是90%。
6.根據權利要求3所述的組合物，其中，所述治療劑是紫杉醇。
7.根據權利要求6所述的組合物，其中，所述結合物是ANG1005。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的組合物，其中，所述張度劑是氯化鈉。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的組合物，其中，所述緩沖劑維持溶液pH小于6。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中，所述pH是4-6。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的組合物，其中，所述緩沖劑是甘氨酸。
12.根據權利要求1-10中任一項所述的組合物，其中，所述緩沖劑是檸檬酸或乳酸。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的組合物，其中，所述增溶劑是脂肪酸聚氧乙烯
14.根據權利要求13所述的組合物，其中，所述增溶劑是SolutolHS15。
15.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述膨脹劑是甘露醇或山梨醇。
16.根據權利要求1所述的組合物，進一步包含 (f)0.01-10% DMSO。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中，DMSO的量少于5%。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中，所述DMSO的量少于1%。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中，所述DMSO的量在0.2%禾Π1.0%之間。
20.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物基本不含Cremophor。
21.根據權利要求20所述的組合物，其中，所述組合物不含Cremophor。
22.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物溶解在水中。
23.一種組合物，包含__
24.根據權利要求23所述的組合物，其中，所述張度劑是氯化鈉，所述緩沖劑是甘氨 酸，以及所述膨脹劑是甘露醇。
25.根據權利要求23所述的組合物，包含
26.根據權利要求25所述的組合物，其中，所述張度劑是氯化鈉，所述緩沖劑是甘氨 酸，以及所述膨脹劑是甘露醇。
27.—種組合物，包含
28.根據權利要求27所述的組合物，其中，所述緩沖液是乳酸或檸檬酸，以及所述膨 脹劑是甘露醇。
29.根據權利要求27所述的組合物，包含以下物質
30.根據權利要求四所述的組合物，其中，所述緩沖液是乳酸或檸檬酸，以及所述膨 脹劑是甘露醇。
31.一種向罹患癌癥的患者給予權利要求1-30中任一項所述的組合物的方法，所述方 法包括向所述患者給予足夠治療所述癌癥的量的所述組合物。
32.根據權利要求31所述的方法，其中，所述癌癥是腦癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、脾 癌或腎癌。
33.根據權利要求32所述的方法，其中，所述腦癌選自由由膠質母細胞瘤、星形細 胞瘤、膠質瘤、髓母細胞瘤、以及少突神經瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤和腦膜瘤組成的組。
34.一種含有權利要求沈所述的組合物的密封容器。
35.—種試劑盒，包含(a)根據權利要求沈所述的密封容器；和(b)使用說明。
36.—種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將疏水性藥劑溶解在第一增溶劑中從而形成混合物；(b)將第二增溶劑加入到步驟(a)的所述混合物中；(c)可選地將水和緩沖劑加入到所述混合物中；(d)凍干步驟(c)的混合物；其中，所述凍干致使所述第一增溶劑的量減少至少 20%,但沒有顯著減少所述第二增溶劑的量。
37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述第一增溶劑是DMSO。
38.根據權利要求36所述的方法，其中，所述第二增溶劑是脂肪酸聚氧乙烯酯。
39.根據權利要求38所述的方法，其中，所述脂肪酸聚氧乙烯酯是SolutolHS 15。
40.根據權利要求36所述的方法，其中，所述疏水性藥劑包含紫杉醇或紫杉醇類似物。
41.根據權利要求40所述的方法，其中，所述疏水性藥劑包含結合物，所述結合物包含(a)多肽載體；和(b)選自由紫杉醇和紫杉醇類似物組成的組中的藥劑，其中，所述藥劑結合至所述載體。
42.根據權利要求41所述的方法，其中，所述多肽載體包含與選自由SEQID NO: 1-105及107-116組成的組中的氨基酸序列具有至少70%同一性的氨基酸序列。
43.根據權利要求41所述的方法，其中，所述多肽載體包含與血管肽-KSEQID NO: 67)、血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽 _7 ^EQ ID NO 112)具有至少 70% 同 一性的氨基酸序列。
44.根據權利要求42所述的方法，其中，所述同一性為至少90%。
45.根據權利要求44所述的方法，其中，所述多肽包含血管肽-KSEQID NO: 67)、 血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽_7 6EQID NO 112)的氨基酸序列。
46.根據權利要求45所述的方法，其中，所述結合物是ANG1005。
47.根據權利要求41所述的方法，其中，水和緩沖劑在步驟(C)中加入，并且所述步 驟(d)凍干包括(i)冷凍所述混合物；(ii)在足夠除去至少一部分所述水的第一溫度和壓力下干燥所述冷凍產品；以及(iii)在足夠除去至少一部分所述第一溶劑的第二溫度和壓力下干燥所述產品。
48.根據權利要求47所述的方法，其中，所述第一溶劑是DMSO，并且所述第二溶劑 是 Solutol HS 15。
49.根據權利要求36所述的方法，其中，在步驟(c)凍干之前過濾步驟(b)的所述混 合物。
50.根據權利要求36所述的方法，其中，在步驟(C)凍干之前將所述混合物放置在小 瓶中。
51.根據權利要求36所述的方法，進一步包括以下步驟 (e)再懸浮所述凍干產品。
52.一種通過權利要求36-51中任一項所述的方法而生產的藥物組合物。
53.—種用于生產藥物組合物的方法，包括以下步驟(a)將包含結合至多肽載體的紫杉醇或紫杉醇類似物的結合物溶解在DMSO中，從而 形成混合物；(b)將SolutolHS15加入到所述混合物中；(c)將水、緩沖劑和可選的鹽或膨脹劑加入到所述混合物中；以及(d)在從所述混合物中除去所述水和所述DMSO的條件下凍干所述混合物。
54.根據權利要求53所述的方法，其中，在加入到所述混合物中之前，將所述Solutol HS 15與水、緩沖劑和可選的張度劑或膨脹劑混合，其中，所述水、緩沖劑和可選的張度 劑的添加量維持所述結合物在所述混合物中的溶解性。
55.根據權利要求M所述的方法，其中，所述緩沖劑將溶液的pH維持在4至6之間。
56.根據權利要求53所述的方法，其中，在所述步驟(a)溶解之前將所述DMSO酸 化為pH 3.5至4.5之間。
57.根據權利要求53所述的方法，其中，所述凍干不顯著減少所述混合物中Solutol HS 15的量。
58.根據權利要求53所述的方法，其中，所述結合物包含血管肽-26EQ ID NO:97)。
59.根據權利要求58所述的方法，其中，所述紫杉醇-多肽結合物為ANG1005。
60.一種通過權利要求53-59中任一項所述的方法而生產的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了對疏水性藥劑紫杉醇、紫杉醇類似物或其結合物(例如，ANG1005)有用的藥物組合物，其不含有CremophorTM。該組合物進一步包含可選的張度劑、緩沖劑、膨脹劑和增溶劑，該增溶劑不是CremophorTM。本發(fā)明還包括制備所述組合物的方法和所述組合物用于治療癌癥的方法。
文檔編號A61P35/00GK102026667SQ200980117029
公開日2011年4月20日 申請日期2009年4月20日 優(yōu)先權日2008年4月18日
發(fā)明者克里斯蒂安·切, 凱瑟琳·加諾恩, 安東尼·雷吉納, 理查德·貝利沃, 米歇爾·德默勒, 讓-保羅·卡斯泰恩, 賴因哈德·加巴特勒 申請人:安吉奧開米公司