專利名稱：：一種白芍總苷及其有效成分微乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及自中草藥中提取的有效部位及其有效成分加工的制劑，確切地說是一種白芍總苷及其有效成分微乳劑。二
背景技術(shù)：
：微乳劑(簡稱微乳)是透明或半透明狀、低粘度、熱力學(xué)穩(wěn)定且各向同性的油水混合體系，由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩(wěn)定作用。其液滴一般介于10100nm，外觀透明、粘度接近水；熱力學(xué)穩(wěn)定、久置不分層、不破乳。作為新型給藥系統(tǒng)它具有穩(wěn)定，緩釋，可提高藥物生物利用度及發(fā)揮靶向等作用。白芍總苷(TGP)是從祖國傳統(tǒng)中藥白芍根中提取的有效部位，已經(jīng)作為第一個抗炎免疫調(diào)節(jié)藥被正式批準生產(chǎn)上市，為炎癥免疫性疾病的治療發(fā)揮了重要作用。。雖然TGP治療RA是有效的，安全的，但TGP還存在一些不足，包括起效較慢、療效個體差異大、主要作用機制和作用靶點以及藥動學(xué)特點不清楚。因為TGP含有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等多個有效成分，所以其主要作用機制和作用靶點很難闡明清楚，其體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等藥動學(xué)特點也不容易闡明。臨床使用白芍總苷時，發(fā)現(xiàn)芍藥苷的生物利用低；加大口服劑量后，一些患者在療程早期出現(xiàn)腹脹、腹瀉、食欲不振等胃腸道反應(yīng)，或腹痛、惡心、頭暈等表現(xiàn)。三
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為避免上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，旨在提供一種外觀透明、粒徑在10100nm的白芍總苷及有效成分微乳劑，以提高芍藥苷的生物利用度，增加靶向性，降低用藥劑量和毒副作用，提高療效和安全性。所要解決的技術(shù)問題是遴選適宜的各種助劑加工微乳劑。本發(fā)明所稱的白芍總苷微乳劑是指自白芍根中提取的有效部位即含有芍前苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷等多個有效成分被稱之為白芍總苷加工的微乳劑。所述的白芍總苷是指芍藥苷含量》60%(重量百分比下同)的白芍總苷。其特征是各組分有以下重量百分比白芍總苷0.5%—5%表面活性劑10.0%—30.0%助表面活性劑1.0%—15.0%4油3.0%—75.0%蒸餾水或注射用水10.0.%—75.0%。所述的表面活性劑選自吐溫類、泊洛沙姆188、乙二醇-維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂中一種或兩種以上混合表面活性劑。優(yōu)選吐溫80或/和卵磷脂。所述的助表面活性劑選自司盤80、卵磷脂、無水乙醇、甘油、聚乙二醇400、正丙醇、丙二醇中的一種或兩種以上混合助表面活性劑。優(yōu)選聚乙二醇400或/和無水乙醇。所述的油選自中鏈甘油三酯、大豆油、橄欖油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種以上混合油。優(yōu)選油酸乙酯或/和肉豆蔻酸異丙酯。本發(fā)明所稱的白芍總苷有效成分微乳劑是指自白芍總苷中用柱層析分離得到的有效成分芍藥苷和苯甲酰芍藥苷分別加工的芍藥苷微乳劑和苯甲酰芍藥苷微乳劑。所述的芍藥苷純度>卯％，苯甲酰芍藥苷純度》90%(高效液相色譜法)。芍藥苷微乳劑各組分有以下重量百分比芍藥苷0.5%—5%10.0%—30.0%1.0%—15.0%3.0%—75.0%10.0.%—75.0%表面活性劑助表面活性劑油蒸餾水或注射用水苯甲酰芍藥苷微乳劑各組分有以下重量百分比苯甲酰芍藥苷0.5%~5%表面活性劑助表面活性劑油蒸餾水或注射用水10.0%~30.0%1.0%~15.0%3.0%~75.0%10.0%~75.0%在加工芍藥苷微乳劑和苯甲酰芍藥苷中所用的表面活性劑、助表面活性劑和油與加工的芍總苷微乳劑相同。本微乳劑按以下步驟制備a、稱取配比量的白芍總苷或芍藥苷或苯甲酰芍藥苷、表面活性劑、助表面活性劑、油和水，備用；b、將表面活性劑、助表面活性劑、攪拌，同時滴加油和水混合攪拌直至體系形成澄清透明的溶液；c、加入白芍總苷或芍藥苷或苯甲酰芍藥苷，攪拌溶解，即得粒徑為10100nm的白芍總苷微乳劑或芍藥苷微乳劑或苯甲酰芍藥苷微乳劑?；蛘?，在b步驟中不加水或加少量水攪拌至體系形成澄清透明的溶液，在c步驟中將白芍總苷或芍藥苷或苯甲酰芍藥苷加入水中或余量水中攪拌溶解，然后將其加入b步驟得到的溶液中攪拌溶解，即得粒徑為10100nm的白芍總苷微乳劑或芍藥苷微乳劑或苯甲酰芍藥苷微乳劑。一、穩(wěn)定性試驗1、高速離心對白芍總苷及有效成分微乳穩(wěn)定性的影響將微乳放入髙速離心機中，以10000r/min速度離心20min，觀察，未見分層、沉淀、渾濁等現(xiàn)象，微乳溶液均保持澄清透明。2、光照加速實驗將白芍總苷微乳、芍藥苷微乳、苯甲酰芍藥苷微乳制劑，分別置于光櫥(光照強度為4500Lx)，室溫下留樣10天，分別于放置第5天、第10天時取樣，測定微乳性質(zhì)參數(shù)，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)分層、沉淀、渾濁等現(xiàn)象，微乳溶液均保持澄清透明。微乳的電導(dǎo)率、粘度、載藥量無明顯變化。3高溫加速試驗分別將裝有白芍總苷微乳、芍藥苷微乳、苯甲酰芍藥苷微乳的樣品，置于40、6(TC的恒溫箱中密封避光考察10天，分別于第5天、第10天時取樣，測定微乳性質(zhì)參數(shù)。微乳在40、60'C下均不穩(wěn)定，在放置5天后外觀開始變混，粘度和載藥量也相應(yīng)的變化，其中60'C下不穩(wěn)定趨勢更加明顯，混濁度更高，提示微乳在高溫下不穩(wěn)定，適合于常溫保存。4低溫和室溫留樣試驗將白芍總苷微乳、芍藥苷微乳、苯甲酰芍藥苷微乳制劑分別置于冰箱4'C和室溫25'C密閉避光放置，分別在O，1，2，3月時對樣品進行外觀形態(tài)觀察、電導(dǎo)率、粘度及載藥量等一系列微乳性質(zhì)測定。從留樣數(shù)據(jù)看，在溫度4C時，微乳性狀在放置三個月后基本無明顯變化，表明微乳在低溫條件下溫度。當溫度為25'C時，微乳的電導(dǎo)率、載藥量無明顯變化，粘度稍大，但加以振蕩后又回復(fù)澄清。二、芍藥苷微乳在體腸吸收實驗取自由飲水條件下禁食1218h的大鼠，按照4ml,kg"的劑量腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉大鼠(10g.L'1),背位固定于操作臺上，保持37'C體溫,沿腹中線切開腹部約3cm，按照以下方法對各腸段結(jié)扎十二指腸段自幽門1cm處開始，空腸段自幽門15cm處開始，回腸段為盲腸上行20cm處開始，結(jié)腸段為緊鄰盲腸至直腸，各段均取10cm左右。全腸為自十二指腸上部至回腸下部。將各段上下部各插入直徑約0.5cm的軟管管，用線結(jié)扎。然后用適量37'C生理鹽水將小腸內(nèi)容物沖洗干凈后，換成37°CK氏液循環(huán)10min，接著用100mL供試液以5ml.min—1的流速循環(huán)，10min后將流速調(diào)節(jié)為2.5mL.min'1,分別于0.25、0.5、1、1.5、2、3、4h從供試液燒杯中取樣3mL，隨即補充同濃度酚紅溶液3mL，所取樣品用0.45pm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液測定芍藥苷與酚紅含量，代入標準曲線計算濃度。按文獻11]的方法利用不同時刻酚紅濃度的變化計算出不同時刻供試液的體積，進而計算出大鼠在體腸吸收藥量、吸收速率常數(shù)Ka(h—')和吸收半衰期(h)。結(jié)果見表1、2。表l芍藥苷溶液,芍藥苷微乳在全腸段的吸收藥量，吸收速率常數(shù)Ka(h—')和吸收半衰期(h)(n-5，；c士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與芍藥苷水溶液比較，'p<0.05,"p<0.01表2芍藥苷溶液，芍藥苷微乳在小腸各區(qū)段的吸收藥量，吸收速率常數(shù)和吸收半衰期(11=5,;±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與芍藥苷水溶液比較，p<0.05,pO.Ol由表中數(shù)據(jù)可以看出，在2.020mg.L"濃度范圍內(nèi)芍藥苷微乳溶液的藥物吸收量與質(zhì)量濃度成線性關(guān)系，Ka值基本不變，提示藥物以被動方式擴散；三個濃度下的芍藥苷微乳溶液的藥物吸收量和吸收速率常數(shù)均高于芍藥苷水溶液，且在IO、20mg丄"兩個濃度時差異有顯著性。微乳制劑在在整個腸段都有吸收，結(jié)腸、回腸的吸收藥量和Ka均高于十二指腸和空腸，在結(jié)腸、回腸的吸收半衰期均低于十二指腸和空腸，差異有顯著性，提示其主要吸收部位在結(jié)腸和回腸。且芍藥苷微乳溶液在回腸和結(jié)腸的吸收藥量和ka高于芍藥苷水溶液相應(yīng)的腸段，在空腸、回腸、結(jié)腸吸收半衰期低于芍藥苷水溶液相應(yīng)的腸段，差異有顯著性。三、白芍總苷及有效成份微乳急性毒性的研究給予小鼠分別灌胃給予白芍總苷微乳、芍藥苷微乳、苯甲酰芍藥苷微乳，小鼠無明顯異常毒性反應(yīng)，其口服用藥MTD值分別為12g/kg、18g/kg、18g/kg;白芍總苷微乳、芍藥苷微乳、苯甲酰芍藥苷微乳分別給予小鼠腹腔注射用藥，動物無明顯扭體等反應(yīng)，觀察一周無一例死亡，其腹腔注射用藥MTD值為4g/kg、6g/kg、6g/kg。四、交叉菜膠誘導(dǎo)大鼠足腫脹度實驗芍藥苷3個劑量組(25、50、100mg1)、芍藥苷口服微乳3個劑量組(25、50、100mgkg'"、白芍總苷3個劑量組(25、50、100mg"kg")、白芍總苷微乳3個劑量組(25、50、100mg"kg'"、苯甲酰芍藥苷3個劑量組(25、50、100mg'kg")、苯甲酰芍藥苷微乳3個劑量組(25、50、100mg'kgd)灌胃給藥，每日l次,連續(xù)5日。第5天給藥lh后于每個鼠右后足跖注射10g丄"角叉菜膠(用生理鹽水配制)0.1ml致炎，用足爪容積測量儀分別測定右后足爪致炎前與致炎后l、3、5、7h致炎側(cè)足容積。結(jié)果示芍藥苷和白芍總苷及其微乳制劑大劑量和中劑量均能抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹度，差異有顯著性；同等劑量芍藥苷與白芍總苷比較，發(fā)現(xiàn)芍藥苷比白芍總苷抑制足爪腫脹的起效時間更快，抑制作用更強，差異有顯著性；同等劑量芍藥苷口服微乳與芍藥苷比較，發(fā)現(xiàn)芍藥苷口服微乳比芍藥苷抑制足爪腫脹的起效時間更快，抑制作用更強，差異有顯著性。同等劑量白芍總苷口服微乳與白芍總苷比較，發(fā)現(xiàn)芍藥苷口服微乳比芍藥苷抑制足爪腫脹的起效時間更快，抑制作用更強，差異有顯著性。苯甲酰芍藥苷及其微乳在中劑量均能抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹度，其微乳制劑抑制足爪腫脹的起效時間更快，抑制作用更強，差異有顯著性。五、單次灌胃給予芍藥苷原藥和芍藥苷口服微乳的藥物動力學(xué)試驗大鼠灌胃給予芍藥苷原藥25、50mg.kg"后，HPLC法未檢測到芍藥苷的血藥濃度，給予芍藥苷原藥100mglg"后藥時曲線及藥動學(xué)參數(shù)見下表。表3大鼠單次灌胃芍藥苷后高劑量組芍藥苷的藥動學(xué)參數(shù)^±5，11=5)參數(shù)100mg'kg-1ka(1/h)0.4V/F(L)0.51T1/2a(h)6.31丁max(h)4.88C曙(ng/ml)2.13AMC(O-tn)(ng/ml*h)34.89AUC(0-)(pg/ml*h)39.98大鼠單次灌胃給予低、中、高3劑量白芍總苷及有效成分微乳后，分別按0.5h、lh、1.5h、2h、、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h時間點依次取血，血樣經(jīng)處理后，進行色譜分析，測得各組各時間點色譜峰面積，折算成血藥濃度(圖8、表13)，并繪制各組平均血藥濃度一時間曲線。表4大鼠單次灌胃芍藥苷微乳各劑量組后芍藥苷的藥動學(xué)參數(shù)(；±s,n=5)25mg.kg"_50mg.kg"100mg.kg'ka(1/h)0.530.530.58V/F(L)1.460.510.48T1/2a(h)8.557.427.3T,(h)4.184.644.57Cmax(Hg/ml)2.143.495.36AMC(O-tn)(ng/ml*h)38.9359.81102,17AUC(O-叫(ng/ml*h)42.6865.04110.43上述藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明芍藥苷口服微乳在腸道的吸收量和吸收率高于芍藥苷原藥；芍藥苷口服微乳的吸收半衰期均低于芍藥苷原藥，提示芍藥苷口服微乳的生物利用度高于芍藥苷原藥。六、單次靜脈給予芍藥苷原藥和芍藥苷口服微乳的藥物動力學(xué)試驗大鼠隨機分為6組芍藥苷水溶液小劑量組(4.375mg'kg");中劑量組(8.75mg'kg");高劑量組(17.5mg'kg");白芍總苷及有效成分微乳小劑量組(4.375mg'kg");中劑量組C8.75mg，kg");高劑量組(17.5mg'kg—1)。各組于尾靜脈給藥一次，分別于給藥前和給藥后以5、10、15、20、30、45、60、90、120、180min時間從大鼠眼眶取血lml。肝素抗凝，室溫放置60min后,4。C離心(4000rmin"，15min),取血漿備用。處理生物樣品后采用高效液相色譜法測定各樣品的芍藥苷含量。表5正常大鼠靜脈注射芍藥苷水溶液后芍藥苷的藥物動力學(xué)參數(shù)(;c±s，n=5)參數(shù)4.375mg.kg"17.5mg'kg'1V1(L)0.849±0.2670.276±0.0470.224±0.065V(L)2.492±1.7082.286±0.9450.946±0.483丁i。a(min)11.165±3.4988.155±2據(jù)10.833±5.185Ti/2p(min)45.854±37.49999.222±36.77763.894±22.866CUL-min")0.043±0.0120.016±0.002O.OlOiO細AUC(闊(mg'min.I/1)63.445±12.541151.722±23.325265.602±5謹5AUC(o-。))(mg'min'L-1)67.135±12.902161.584±27.885279.403±61.946MRT闊(min)30.761±2.43932.777±2.95835.862±4.859MRT(o.-)(min)46.032±8.02347.458±11.05847.363±8.422表6正常大鼠靜脈注射芍藥苷微乳后芍藥苷的藥物動力學(xué)參數(shù)(；±s,n=5)參數(shù)4.375mg-kg-18.75mg-kg.117,5mg'kg"V1(L)0,375±0.0240.271±0.1620.123±0.097V(L)2.492±0.9731.045±0.7810.514±0.418T1/2a(min)9.599±0.9027.927±4.9926,284±4.969丁i鄰(min)96.360±43.21259,682±38.66451細±40.315CL(L-min-1)0.018±0.0020.012±0.0070.007±0.003AUC(o.tn)(mg.miivL.1)132.677±14.514184.156±39.638386.743±120.973AUC(0-"(mg-min.I/1)137.368±14.397191.773±39.707概383土120.834MRT(闊(min)33.459±1.96136.907±7.64136,169±4.412MRT(0-)(min)40.974±5.48646.443±8.13444.406±2.775試驗結(jié)果表明，芍藥苷微乳能夠提高藥物在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，降低清除率，增加平均滯留時間。以上試驗表明表明本發(fā)明制備的白芍總苷及有效成分微乳性質(zhì)穩(wěn)定，，能提高藥物的生物利用度，降低毒副作用。本發(fā)明的給藥途徑主要采用口服或靜脈注射方式。本發(fā)明對自身免疫病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、強直性脊柱炎、銀屑病、慢性濕疹)，保肝降酶，肝纖維化，肝細胞肝癌，肺纖維化等治療有積極作用。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在1、本發(fā)明通過增大表面活性劑的用量至處方量的10%以上或使用助表面活性劑，輕微攪拌即可制成粒徑在10100nm的微乳劑，大大增加了芍藥苷的分散性，提高了藥物生物利用度低，并具有緩釋性。2、本發(fā)明制得的白芍總苷及有效成分微乳為油/水微乳或水/油微乳，稀釋實驗表明，其可以進一步加入注射用水、生理鹽水、葡萄糖溶液等稀釋，形成澄清透明的微乳。3、本發(fā)明制備方法簡單，攪拌均勻即可實現(xiàn)乳化，便于工業(yè)化生產(chǎn)。四圖1芍藥苷微乳透射電鏡圖(X20000)。圖2大鼠單次灌胃芍藥苷后高劑量組芍藥苷平均血藥濃度一時間曲線(5士s，n-5)。圖3大鼠單次灌胃白芍總苷及有效成分微乳各劑量組后芍藥苷平均血藥濃度一時間曲線(x±s,n=5)。圖4正常大鼠靜脈注射芍藥苷水溶液后各劑量組PF平均血藥濃度一時間曲線。.圖5正常大鼠靜脈注射白芍總苷及有效成分微乳后各劑量組PF平均血藥濃度一時間曲線。五具體實施方式實施例l:a、取芍藥苷1.2g、吐溫-8036g、聚乙二醇40036g、油酸9g和蒸餾水190g，備用；b、將吐溫-80、聚乙二醇400、油酸混勻，攪拌，同時滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入芍藥苷，在常溫常壓下攪拌溶解，直至體系形成澄明的液體，即得粒徑為10100nm的芍藥苷微乳；d、將芍藥苷微乳進行灌裝，滅菌制得芍藥苷微乳口服液。實施例2:a、取白芍總苷1.5g、吐溫-8036g、聚乙二醇40036g、油酸9g和蒸餾水190g,備用；b、將吐溫-80、聚乙二醇400、油酸混勻，攪拌，同時滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；11C、加入白芍總苷，在常溫常壓下攪拌溶解，直至體系形成澄明的液體，即得粒徑為10100nm的白芍總苷微乳；d、將白芍總苷微乳進行灌裝，制得白芍總苷微乳口服液。實施例3:a、取芍藥苷0.6g、聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯15.0g、丙二醇8.0g、注射用大豆油10.0g和注射用水62g，備用；b、將在聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯和丙二醇的混合液中，加入注射用大豆油，混勻，備用；c、在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加溶解了芍藥苷的所述量注射用水，直至體系形成澄明的液體，即得粒徑在10100nm，外觀透明的芍藥苷微乳。d、將芍藥苷微乳進行灌裝、滅菌，制得芍藥苷微乳注射劑。實施例4:a、取芍藥苷0.6g、吐溫-8036g、聚乙二醇40036g、油酸4.5g、油酸乙酯4.5g和蒸餾水190g，備用；b、將吐溫-80、聚乙二醇400、油酸、油酸乙酯混勻，攪拌，同時滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入芍藥苷，在常溫常壓下攪拌溶解，直至體系形成澄明的液體，即得粒徑為10100nm的芍藥苷微乳；d、將芍藥苷微乳進行灌裝，然后經(jīng)壓制法制得芍藥苷微乳軟膠囊。實施例5:a、取芍藥苷1.2g、卵磷脂23g、乙醇36g、肉豆蔻酸異丙酯M0g和蒸餾水32g，備用；b、將卵磷脂、乙醇混合，使卵磷脂充分溶解，再加入肉豆蔻酸異丙酯混勻，在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入芍藥苷，攪拌溶解，即得粒徑在10100nm，外觀透明的芍藥苷微乳；d、將芍藥苷微乳進行灌裝、滅菌，制得芍藥苷微乳口服液。實施例6:a、取苯甲酰芍藥苷2.4g、卵磷脂23g、乙醇36g、肉豆蔻酸異丙酯140g和蒸餾水32g，備用；b、將卵磷脂、乙醇混合，使卵磷脂充分溶解，再加入肉豆蔻酸異丙酯混勻，在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入苯甲酰芍藥苷，攪拌溶解，即得粒徑在10100nm，外觀透明的苯甲酰芍藥苷微乳；d、將苯甲酰芍藥苷微乳進行灌裝、滅菌，制得苯甲酰芍藥苷微乳口服液。實施例7:a、取芍藥苷0.6g、卵磷脂23g、乙醇36g、肉豆蔻酸異丙酯140g和注射用水32g，備用；b、將卵磷脂、乙醇混合，使卵磷脂充分溶解，再加入肉豆蔻酸異丙酯混勻，在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加注射用水直至體系形成澄明的液體；c、加入芍藥苷，攪拌溶解，即得粒徑在10100nm，外觀透明的芍藥苷微乳；d、將芍藥苷微乳進行灌裝、滅菌，然后經(jīng)灌制得芍藥苷微乳注射液。實施例8:a、取芍藥苷1.2g、卵磷脂24.5g、正丙醇36.8g、肉豆蔻酸異丙酯143g和蒸餾水27g，備用；b、將卵磷脂、正丙醇混合，使卵磷脂充分溶解，再加入肉豆蔻酸異丙酯混勻，在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入芍藥苷，攪拌溶解，即得粒徑在10100nm，外觀透明的芍藥苷微乳；d、將芍藥苷微乳進行灌裝、滅菌，然后經(jīng)灌制得芍藥苷微乳滴丸。實施例9:a、取白芍總苷1.5g、卵磷脂24.5g、正丙醇36.8g、肉豆蔻酸異丙酯143g和蒸餾水27g，備用；b、將卵磷脂、正丙醇混合，使卵磷脂充分溶解，再加入肉豆蔻酸異丙酯混勻，在常溫常壓下攪拌，同時緩慢滴加蒸餾水直至體系形成澄明的液體；c、加入白芍總苷，攪拌溶解，即得粒徑在10100nm，外觀透明的白芍總苷微乳；d、將白芍總苷微乳進行灌裝、滅菌，然后經(jīng)灌制得白芍總苷微乳滴丸。權(quán)利要求1、一種白芍總苷微乳制劑，其特征在于各組分有以下重量百分比白芍總苷0.5％-5％表面活性劑10.0％-30.0％助表面活性劑1.0％-15.0％油3.0％-75.0％蒸餾水或注射用水10.0.％-75.0％。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的白芍總苷微乳制劑，其特征在于-所述的表面活性劑選自吐溫類、泊洛沙姆188、乙二醇-維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂中一種或兩種以上表面活性劑；所述的助表面活性劑選自司盤80、卵磷脂、無水乙醇、甘油、聚乙二醇400、正丙醇、丙二醇中的一種或兩種以上助表面活性劑所述的油選自中鏈甘油三酯、大豆油、橄欖油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種以上油。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的白芍總苷微乳劑，其特征在于-所述表面活性劑為吐溫80或/和卵磷脂；所述的助表面活性劑為聚乙二醇400或/和無水乙醇；所述的油為肉豆蔻酸異丙酯或/和油酸乙酯。4、一種芍藥苷微乳制劑，其特征在于各組分有以下重量百分比芍藥苷0.5%—5%表面活性劑10.0%—30.0%助表面活性劑1.0%—15.0%油3.0%—75.0%蒸餾水或注射用水10.0.%—75.0%。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的芍藥苷微乳劑，其特征在于-所述的表面活性劑選自吐溫類、泊洛沙姆188、乙二醇-維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂中一種或兩種以上表面活性劑；所述的助表面活性劑選自司盤80、卵磷脂、無水乙醇、甘油、聚乙二醇400、正丙醇、丙二醇中的一種或兩種以上助表面活性劑；所述的油選自中鏈甘油三酯、大豆油、橄欖油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種以上油。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的芍藥苷微乳制劑，其特征在于-所述表面活性劑為吐溫80或/和卵磷脂；所述的助表面活性劑為聚乙二醇或/和無水乙醇；所述的油為肉豆蔻酸異丙酯或/和油酸乙酯。7、一種苯甲酰芍藥苷微乳劑，其特征在于各組分有以下重量百分比苯甲酰芍藥苷0.5%~5%表面活性劑10.0%~30.0%助表面活性劑1.0%~15.0%油3.0%~75.0%蒸餾水或注射用水10.0%~75.0%8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯甲酰芍藥苷微乳制劑，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫類、泊洛沙姆188、乙二醇-維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂中一種或兩種以上表面活性劑；所述的助表面活性劑選自司盤80、卵磷脂、無水乙醇、甘油、聚乙二醇400、正丙醇、丙二醇中的一種或兩種以上助表面活性劑；所述的油選自中鏈甘油三酯、大豆油、橄欖油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種以上油。9、根據(jù)權(quán)利要求書7或8所述的苯甲酰芍藥苷微乳制劑，其特征在于所述表面活性劑為吐溫80或/和卵磷脂；所述的助表面活性劑為聚乙二醇400或/和無水乙醇所述的油為肉豆蔻酸異丙酯或/和油酸乙酯。全文摘要本發(fā)明公開了一種白芍總苷及有效成分微乳制劑，由白芍總苷及有效成分、表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相組成。該微乳外觀透明，粒徑在10-100nm；該微乳穩(wěn)定性好；能顯著提高芍藥苷的吸收，從而提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，提高療效。文檔編號A61P37/00GK101601737SQ20091011619公開日2009年12月16日申請日期2009年2月10日優(yōu)先權(quán)日2009年2月10日發(fā)明者楊昭毅,偉魏申請人:魏偉;楊昭毅