專(zhuān)利名稱(chēng)：局部用前列腺素微乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部用前列腺素微乳劑及其制備方法，其特征包括前列腺素&或其衍生物、油相、 乳化劑、助乳化劑和水，具有經(jīng)皮滲透性的髙的優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明涉及式(I )表示的前列腺素Ei或其衍生物-Q、式中，Ri表示氫原子、d.w的垸基或C3-w的環(huán)烷基。Rt的d 1()的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基、戊基、異戊基、2—乙基丙基、己基、異己基、1 —乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、 癸基等。R,的C3-H)的環(huán)垸基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。 進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(I )中前列腺素E,或其衍生物。而且，本發(fā)明還涉及含有上述前列腺素Et或其衍生物作為有效成分的藥物組合物。而且本發(fā)明還涉及上述前列腺素&或其衍生物作為有效成分的用于治療勃起功能障礙、慢性動(dòng)脈閉 塞癥引起的四肢潰瘍及微循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛的制劑。本發(fā)明涉及的藥學(xué)可接受的輔料包括藥學(xué)上可用的油相、乳化劑、助乳化劑、滲透促進(jìn)劑、增稠劑、 穩(wěn)定劑、抗氧劑及抑菌防腐劑。本發(fā)明涉及的液體或半固體制劑包括但不限于擦劑、滴劑、貼劑、軟膏、乳膏、乳膠劑以及膠漿劑。前列腺素Ei (PGE。又稱(chēng)前列地爾，其化學(xué)名稱(chēng)為Ua，15(S)-二羥基-9-羰基-13-反前列烯酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為背景技術(shù)<formula>formula see original document page 4</formula>
分子式C20H34Os分子量354.48前列腺素E,是人體內(nèi)重要的生理活性物質(zhì)，具有擴(kuò)張外周血管和冠狀血管，舒張血管平滑肌，改善 末梢循環(huán)，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞活性等多種生理藥理作用，該藥在臨床上廣泛用于治療慢性動(dòng) 脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙，臟器移植 術(shù)后抗栓治療，小兒先天性心腦病動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，男性性功能障礙等疾病。具有劑量小、療效顯著、毒副 作用小的特點(diǎn)。目前有關(guān)前列腺素&的專(zhuān)利多為將其制成脂肪乳或脂質(zhì)體來(lái)包載藥物以減少藥物降解，或?qū)⑵渲瞥?凍干品增加藥物在貯藏期內(nèi)的穩(wěn)定性，如CN1903177A、 CN1872072A、 CN1449759A、 CN1391899A等，以上 劑型多為全身注射給藥劑型。目前，前列腺素Ei局部給藥的優(yōu)勢(shì)日益明顯，但目前市售產(chǎn)品種類(lèi)較少， CN1354677A、 CN1449270. A等報(bào)道的局部給藥的前列腺素E,局部組合物是由前列腺素E,、滲透增強(qiáng)劑等組 成的半固體制劑，通過(guò)滲透增強(qiáng)劑的作用使藥物以相對(duì)快速持續(xù)的方式導(dǎo)入。微乳作為一種新型給藥系統(tǒng)具有穩(wěn)定性好、溶解能力強(qiáng)、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，在藥劑學(xué)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注， 已用于透皮、粘膜、口服、注射等多種給藥途徑的研究。本發(fā)明采用微乳(Microe咖lsi冊(cè))新技術(shù)，將前 列腺素E^ij成微乳制劑，與傳統(tǒng)外用劑型相比具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)①微乳做為經(jīng)皮給藥制劑的載體用于經(jīng) 皮給藥能夠增加藥物的透皮吸收，提高藥物的透皮速率， 一方面微乳能增加藥物的溶解性，給藥后能夠產(chǎn)生 較髙的濃度梯度，另一方面微乳制劑中存在的表面活性劑等成份具有促滲作用。改變油相及表面活性劑的種 類(lèi)能改變藥物的親和力，有利于藥物的透皮吸收。②微乳為各向同性透明或半透明液體，經(jīng)熱壓滅菌或離心 也不能使之分層，可過(guò)濾，可長(zhǎng)期貯存，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。③微乳的結(jié)構(gòu)可以隔離外界與藥物的接觸，防 止藥物的氧化、水解，提高穩(wěn)定性，還能掩蓋不良?xì)馕?。本發(fā)明通過(guò)選擇合理的處方成分，繪制微乳偽三元相圖，找出形成微乳的穩(wěn)定區(qū)域，篩選出合理的處方， 制備出各向同性熱力學(xué)穩(wěn)定的前列腺素^或其衍生物微乳，提髙了藥物的溶解度，可以增加了藥物的透皮吸 收及經(jīng)皮滲透速率，縮短藥物的起效時(shí)間，為前列腺素E,或其衍生物局部用藥較好的制劑。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明局部用前列腺素微乳劑及其制備方法，其包含前列腺素E,或其衍生物和藥學(xué)可接受的輔料組 成的液體或半固體制劑，其中，前列腺素Et或其衍生物微乳劑是由作為活性成分的前列腺素^或其衍生 物及油相、乳化劑、助乳化劑和水組成，其重量份數(shù)為前列腺素^或其衍生物0.000S%-S%,優(yōu)選0.1-1%; 油相1%-30%,優(yōu)選6-20%;乳化劑1%-40%,優(yōu)選5-30%;助乳化劑1%-40%，優(yōu)選5-20%;促滲劑 0%-20%，優(yōu)選0-10%;穩(wěn)定劑0%-30%,優(yōu)選0-20%;水30%-90%,優(yōu)選50-75%。本發(fā)明所述的油相包括中鏈甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、油酸乙 酯、亞油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、亞麻籽油、棉籽油、芝 麻油、茶油、魚(yú)油中的一種或一種以上組合；乳化劑包括吐溫、司盤(pán)、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋 黃磷脂、天然磷脂酰膽堿或半合成磷脂酰膽堿及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-維生素E琥珀 酸酯、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或一種以上組合；助乳化劑包括乙醇、丙醇、丙二醇、 異丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中的一種或一種以上組合。本發(fā)明還可以包括滲透促進(jìn)劑亞砜類(lèi)、吡咯酮類(lèi)、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯類(lèi)、 尿素、酰胺類(lèi)中的一種或一種以上。本發(fā)明還可以包含增稠劑卡波姆、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基 纖維素鈉(CMC-Na)、海藻酸、西黃蓍膠、羥乙基纖維素、羥乙基纖維素乙基醚、琥珀酰明膠中的一種 或一種以上。本發(fā)明還可以包括制劑穩(wěn)定劑油酸、油酸鈉、膽固醇中的一種或一種以上。本發(fā)明還可以包括抗氧劑維生素E、維生素C、乙二胺乙二酸二鈉、亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯、 叔丁基對(duì)羥基茴香醚、L-半胱氨酸中的一種或幾種混合物。本發(fā)明還可以包括抑菌防腐劑苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸垸基酯類(lèi)、苯甲酸及鹽、山梨酸及鹽、溴化十六垸銨中的一種或幾種混合物。本發(fā)明制備前列腺素微乳劑的方法包括如下步驟(1) 將油溶性成分混合得油相；(2) 將前列腺素^或其衍生物溶解于油相；(3) 將水溶性成分溶解在水中得水相，在攪拌下混合兩相，乳化得前列腺素^微乳劑。 所述的制備方法還包括將兩相混合后用高壓均質(zhì)乳化或超聲乳化制得的微乳劑。 按以上方法制得的微乳劑外觀呈透明或半透明，平均粒徑在1-100 mn之間，PH在3-9之間，且具有較好的經(jīng)皮滲透性。


附圖1:實(shí)施例l一3制得的微乳的粒徑分布圖附圖2: Franz擴(kuò)散池附圖3:本發(fā)明制備的微乳劑的累積滲透曲線
具體實(shí)施例實(shí)施例l前列腺素Ei 0.2 g 精制大豆油 10 g 卵磷酯 3 g泊洛沙姆 8 g甘油 11 g亞硫酸鈉 0.2 g注射用水 67.6 g制備方法將精制大豆油、卵磷酯混合均勻得油相，將前列腺素Ei加入油相中溶解。將泊洛沙姆、甘油、 亞硫酸鈉溶于水中得水相。將油相加入到水相中，攪拌，得到微乳，經(jīng)0.22jun微孔濾膜除菌過(guò)濾后，分 裝，即得前列腺素Ei微乳劑。實(shí)施例2前列腺素Et O.Sg精制大豆油 15 g吐溫60 18 g司盤(pán)60 3g聚乙二醇400 6g 叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.02 g注射用水 57.48 g制備方法將精制大豆油、司盤(pán)60混合均勻得油相，將前列腺素Ei加入油相中溶解。將吐溫60、聚乙二 醇400、叔丁基對(duì)羥基茴香醚溶于水中得水相。將油相加入到水相中，攪拌，得到微乳，經(jīng)0.22 tun微孔 濾膜除菌過(guò)濾后，分裝，即得前列腺素Ei微乳劑。實(shí)施例3前列腺素En 0.8 g肉豆蔻酸異丙酯 18 g吐溫柳 12 g異丙醇 13 g月桂氮卓酮 0.2 g乙二胺四乙酸二鈉 0.05 g
注射用水 55.95 g制備方法將肉豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮混合均勻得油相，將前列腺素Ei加入油相中溶解。將吐溫80、乙二胺四乙酸二鈉、異丙醇溶于水中得水相。將油相加入到水相中，攪拌，得到微乳，經(jīng)0.22>1111微孔濾膜除菌過(guò)濾后，分裝，即得前列腺素E,微乳劑。實(shí)施例4測(cè)定由以上實(shí)施例制得的微乳的PH及平均粒徑結(jié)果如下-實(shí)施例PH平均粒徑(iiin)16.326.624.931.337.543.0粒徑分布圖見(jiàn)附圖1。實(shí)施例5 (體外透皮實(shí)驗(yàn)比較)試驗(yàn)藥物樣品按照實(shí)施例1提供方法制備，對(duì)照品為0.5%前列腺素￡120%乙醇/水(V/V)溶液 試驗(yàn)動(dòng)物昆明小鼠，體重18-22g,共20只，每組10只。 實(shí)驗(yàn)裝置Franz擴(kuò)散池(見(jiàn)附圖2) 供給池給藥量0.5 g 取樣時(shí)間1， 2， 3, 4， 6 h結(jié)論本發(fā)明制備的微乳劑的累積經(jīng)皮滲透量明顯高于對(duì)照樣品的量，具有較好的經(jīng)皮滲透性。結(jié)果見(jiàn)說(shuō) 明書(shū)附圖3。實(shí)施例6局部用微乳劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)觀察動(dòng)物完整皮膚及破損皮膚多次給予前列腺素Ei微乳劑后所產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)。取家兔9只 隨機(jī)分為2組，第一組6只為給藥組，其中3只用于完整皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，3只用于破損皮膚剌激性實(shí)驗(yàn)， 第二組3只為空白組。給藥組采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法比較，左側(cè)給予前列腺素&微乳劑，右側(cè)給予 空白，給藥量均為O.Sg,空白組左側(cè)為完整性皮膚，右側(cè)為破損性皮膚。每日給藥一次，給藥時(shí)間為4h， 給藥結(jié)束后，除去受試藥物并用溫水清潔給藥部位觀察。每天于給藥lh后及再次給藥前在自然光下觀察 并記錄給藥部位紅斑、水腫、色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況及其發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間， 并對(duì)紅斑及水腫情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。連續(xù)給藥確定為21天，每天同法連續(xù)在同一部位給藥。末次給藥后，在 去除藥物后30-60 min及24、 48和72 h觀察并記錄涂敷部位有無(wú)紅斑和水腫等情況。前列腺素E,微乳劑對(duì)家兔完整性皮膚和破損皮膚多次刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥期間和停藥后72h 觀察，均表現(xiàn)為無(wú)刺激性，在涂抹部位無(wú)任何其它變化，平均反應(yīng)值均小于0.4。
權(quán)利要求
1、一種局部用前列腺素微乳劑，其特征在于是由前列腺素E1或其衍生物和藥學(xué)可接受的輔料組成的液體或半固體制劑，其中，前列腺素微乳劑是由作為活性成分的前列腺素E1或其衍生物及油相、乳化劑、助乳化劑和水組成，可能包含有促滲劑、增稠劑及制劑穩(wěn)定劑，其重量份數(shù)為前列腺素E10.0005％-5％，油相1％-30％，乳化劑1％-40％，助乳化劑1％-40％，促滲劑0％-20％，穩(wěn)定劑0％-30％，增稠劑0-20％，水30％-90％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素微乳劑，其特征在于所述的前列腺素衍生物由通式(I )表示:<formula>formula see original document page 2</formula> (I)式中，Ri表示氫原子、Cu的烷基或C3—w的環(huán)垸基
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于所述的油相包括中鏈甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、 油酸乙酯、亞油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄欖油、花生油、紅花油、亞 麻籽油、棉籽油、芝麻油、茶油、魚(yú)油中的一種或一種以上組合；所述的乳化劑包括吐溫、司盤(pán)、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋黃磷脂、天然磷脂酰 膽堿或半合成磷脂酰膽堿及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯、聚 乙二醇一磷脂、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或一種以上組合；所述的助乳化劑包括乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中 的一種或一種以上組合。
4、 一種前列腺素微乳劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟-(1) 將油溶性成分混合得油相；(2) 將前列腺素Ei或其衍生物溶解于油相；(3) 將水溶性成分溶解在水中得水相，在攪拌下混合兩相，乳化得前列腺素微乳劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的方法還可能包括兩相混合后用高壓 均質(zhì)乳化或超聲乳化制得的微乳劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于還可以包括滲透促進(jìn)劑亞砜類(lèi)、吡 咯酮類(lèi)、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯類(lèi)、尿素、酰胺類(lèi)中的一種或一種以上。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于還可以包含增稠劑卡波姆、羥丙基 甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、海藻酸、西 黃蓍膠、羥乙基纖維素、羥乙基纖維素乙基醚、琥珀酰明膠中的一種或一種以上。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于還可以包括制劑穩(wěn)定劑油酸、油酸 鈉、膽固醇中的一種或一種以上。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于還可以包括抗氧劑維生素E、維生 素C、乙二胺四乙酸二鈉、亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、L-半胱氨酸 中的一種或幾種混合物。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素微乳劑，其特征在于還可以包括抑菌防腐劑苯酚、三 氯叔丁醇、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸垸基酯類(lèi)、苯甲酸及鹽、山梨酸及鹽、溴化十六烷銨中的 一種或幾種混合物。
11、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于乳滴平均粒徑小于lOOmn。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于制備后的微乳劑PH在3-9之間。
13、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的前列腺素微乳劑，其特征在于可以是液體或半固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種局部用前列腺素微乳劑及其制備方法，它是由前列腺素E₁或其衍生物和藥學(xué)可接受的輔料組成的液體或半固體制劑，其特征在于包含前列腺素E₁或其衍生物、油相、乳化劑、助乳化劑和水，可能包含有促滲劑、增稠劑及制劑穩(wěn)定劑，具有溶液透明或半透明、熱力學(xué)穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。本發(fā)明制備的微乳劑具有較好的經(jīng)皮滲透性，為前列腺素E₁或其衍生物臨床用藥提供一種安全、有效的新劑型?？赡虻澜o藥用于治療勃起功能障礙、也可外涂給藥用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛等疾病。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101125145SQ200710143389
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日
發(fā)明者關(guān)玉晶, 李淑斌, 魏曉瑩, 海 黃 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)萬(wàn)愛(ài)普利德醫(yī)藥科技有限公司;北京中?？滇t(yī)藥科技發(fā)展有限公司