一種包含透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包含相對中分子量透明質(zhì)酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素的藥物組合物，其中透明質(zhì)酸鈉分子量為200kD-1000kD，濃度為1-2％，硫酸軟骨素分子量為5kD-10kD，濃度為1.5-3％。本發(fā)明含有相對低分子量的硫酸軟骨素，比單獨使用透明質(zhì)酸鈉來說，具有更好的療效?？捎糜谥委熾y治性非細(xì)菌性膀胱炎，慢性復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膀胱炎，放射性膀胱炎，間質(zhì)性膀胱炎(慢性膀胱疼痛癥)，神經(jīng)源性膀胱泌尿系感染。
【專利說明】
一種包含透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種做為GAG層臨時替代物的藥物組合物，用于治療慢性復(fù)發(fā)性細(xì)菌 性膀胱炎，放射性膀胱炎，間質(zhì)性膀胱炎（慢性膀胱疼痛癥），化療致化學(xué)性膀胱炎，神經(jīng)源 性膀胱泌尿系感染。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膀胱炎是一種常見的尿路感染性疾病，占尿路感染總數(shù)的 50%~70%，常因細(xì)菌感染而引起。非特異性感染最常見的致病菌是革蘭陰性桿菌，約占 70%以上。這些細(xì)菌包括大腸桿菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、副大腸桿菌、綠膿桿菌等。其次為 革蘭陽性球菌，常見的為葡萄球菌、鏈球菌，霉菌感染較少見。臨床主要癥狀為尿頻、尿急、 尿痛切發(fā)福發(fā)作。
[0003] 膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎是一種基于尿頻、尿急、膀胱或盆底疼痛的慢性 非細(xì)菌性膀胱炎癥/疼痛綜合癥。
[0004] 放射性膀胱炎是盆腔惡性腫瘤（宮頸癌、前列腺癌、直腸癌等）放射治療后的一種 常見并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的頑固性肉眼血尿，嚴(yán)重時可發(fā)生急性大出血。該病 發(fā)病率不高，文獻(xiàn)報道一般不超過5%，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它的發(fā)病率為1% -2%。國內(nèi)放 射性膀胱炎最常見于宮頸癌患者接受放射治療后，發(fā)病率為2. 1% -8. 5%。
[0005] 化療致化學(xué)性膀胱炎是在治療非肌層浸潤膀胱癌時用化療藥物如表柔比星、卡介 苗、絲裂霉素等進(jìn)行膀胱灌注后引發(fā)的膀胱炎，臨床主要表現(xiàn)為強烈的膀胱疼痛及膀胱刺 激癥狀。
[0006] 神經(jīng)源性膀胱是一種神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙，是由神經(jīng)病變或損害引起的膀 胱和（或）尿道的功能障礙性疾病，常同時伴有膀胱尿道功能的協(xié)調(diào)性失常。常見并發(fā)癥 為泌尿感染，尿頻，尿急及急迫性尿失禁。
[0007] 當(dāng)尿路上氨基葡萄糖層（GAG層）受損時可導(dǎo)致以上疾病出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。
[0008] 為緩解GAG層受損導(dǎo)致的以上疾病，通常采用膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨、肝 素或二甲亞砜素，做為GAG層的臨時替代物。
[0009] 二甲亞砜可每周膀胱灌注1-2次，治療3-4周后癥狀開始緩解，持續(xù)6-8周，但有 效率較低，為50-70%。肝素每周膀胱灌注3次，12次為1個療程，每周灌注次數(shù)太多，對患 者來說不方便，且有效率也較低，僅56 %。硫酸軟骨素可每周膀胱灌注1次，連續(xù)4周，然后 1月1次，再做11次，有效率達(dá)77%。透明質(zhì)酸鈉每周灌注1次，持續(xù)4周后每月1次，持 續(xù)6個月，癥狀緩解后治療間隔延長到2-3個月，連續(xù)4周治療的有效率為56%，連續(xù)治療 12周的有效率達(dá)71 %。目前由于透明質(zhì)酸鈉是GAG層的主要成分，因此臨床主要是單獨應(yīng) 用透明質(zhì)酸鈉。
[0010] 自1994年以來，透明質(zhì)酸鈉一直用于間質(zhì)性膀胱炎的膀胱灌注治療，透明質(zhì)酸鈉 是膀胱GAG層的主要成分，對受損GAG層的修復(fù)，恢復(fù)膀胱黏膜的保護(hù)屏障起到了重要作 用，但單獨應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉存在修復(fù)速度較慢，所需療程較長，費用較高的缺點。
[0011] 專利US2006/0234978A1公開了透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素和N-乙酰氨基葡萄糖聯(lián) 合預(yù)防和治療間質(zhì)性膀胱炎的組合物，該組合物在單獨應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉的基礎(chǔ)上更進(jìn)一 步，加入了硫酸軟骨素和N-乙酰氨基葡萄糖。硫酸軟骨素是共價連接在蛋白質(zhì)上形成蛋白 聚糖的一類糖胺聚糖，廣泛分布于動物組織的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面，糖鏈由交替的葡萄 糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺（又稱N-乙酰氨基半乳糖）二糖單位組成，通過一個似糖鏈接 區(qū)連接到核心蛋白的絲氨酸殘基上。它是位于膀胱壁硫酸化最多的GAG分子，可綁定透明 質(zhì)酸鈉到細(xì)胞外基質(zhì)，從而提高其黏附在上皮層的能力。N-乙酰氨基葡萄糖主要是為硫酸 軟骨素的羥基上發(fā)生硫酸酯化提供C-4位或C-6位，且在臨床上主要是治療風(fēng)濕性及類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0012] 該專利僅說明了各成分的質(zhì)量含量，而就參與膀胱GAG層再生和修復(fù)來說，雖然 多糖的主鏈結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，但就硫酸化程度、硫酸基和兩種差異向異構(gòu)糖醛酸再鏈內(nèi)的分 布來說，呈現(xiàn)高度的不均一性，硫酸軟骨素的精細(xì)結(jié)構(gòu)和分子量決定著功能的特異性和與 多種蛋白質(zhì)分子的相互作用。不同的硫酸軟骨素決定了與其匹配的透明質(zhì)酸鈉也存在一定 的特殊性。
[0013] 因此，本發(fā)明在此研究基礎(chǔ)上提出了一種包含透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素的藥物組 合物，能達(dá)到上述要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了一種包含相對中分子量透明質(zhì)酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素 的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉分子量為900-1800kD，優(yōu)選1000-1600kD，首選 1000-1200kD ;硫酸軟骨素分子量為5-10kD，優(yōu)選6-9kD，首選7-8kD。
[0015] 上述藥物組合物中透明質(zhì)酸鈉濃度為1-2%，優(yōu)選1. 4-1. 8%，首選1. 6%。
[0016] 上述藥物組合物中硫酸軟骨素濃度為1.5-3%，優(yōu)選2-2. 5%，首選2%。
[0017] 上述藥物組合物中除透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素 2種主要成分外，還含有常規(guī)藥劑 輔料，可制成用于膀胱灌注的任何劑型，首選液體制劑和凝膠劑。
[0018] 上述藥物組合物可用于治療難治性非細(xì)菌性膀胱炎，慢性復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膀胱炎， 放射性膀胱炎，間質(zhì)性膀胱炎（慢性膀胱疼痛癥），神經(jīng)源性膀胱泌尿系感染。
[0019] 上述藥物組合物的用量為：每次膀胱灌注30-70ml，優(yōu)選40-60ml，首選50ml。
[0020] 上述藥物組合物根據(jù)患者病情不同，其用藥頻率和周期為：第一個月每周一次，第 二個月每兩周一次，第三個月開始每月一次直至癥狀緩解。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1 : 一種包含透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素的凝膠劑
[0022] 組方：
試驗數(shù)據(jù)
[0027] 本發(fā)明實施例1對間質(zhì)性膀胱炎療效的研究
[0028] 1試驗樣品的制備 ①試驗組：本發(fā)明實施例1。 ② 對照1組：取相對中分子量^OOkD)的透明質(zhì)酸鈉 I. 6g，其余同本發(fā)明實施例1。 ③ 對照2組：取相對中分子量^OOkD)的透明質(zhì)酸鈉 I. 6g，相對低分子量（3kD)的硫 酸軟骨素2g，其余同本發(fā)明實施例1。 ④ 對照3組：取相對中分子量（600kD)的透明質(zhì)酸鈉 I. 6g，相對低分子量（30kD)的硫 酸軟骨素2g，其余同本發(fā)明實施例1。 ⑤ 陰性對照組：生理鹽水。
[0029] 2試驗動物分組 取質(zhì)量250-300g的雌性SD大鼠25只，隨機分為5組：①試驗組；②對照1組；③對照 2組；④對照3組；⑤陰性對照組，每組5只。
[0030] 3間質(zhì)性膀胱炎模型的制備與給藥 大鼠腹腔注射〇. 3~0. 4mL的2 %戊巴比妥鈉溶液，麻醉后將大鼠固定，尿道開口用 70%乙醇和碘酊消毒，將無菌的連硬導(dǎo)管經(jīng)尿道插入大鼠膀胱內(nèi)；排空尿液后灌注IOmg/ mL的硫酸魚精蛋白lmL，保留45min，排盡藥物后用磷酸緩沖液（PBS)沖洗3次；灌注 75(^8/1^的脂多糖11^，保留3〇1^11，排盡藥物后用？85沖洗3次，拔出導(dǎo)管。2411后采用 同樣方法重復(fù)操作一次。于造模后第二天，對5組試驗鼠排空膀胱，用生理鹽水沖洗，再經(jīng) 尿道緩慢灌注上述樣品lml，并保留30min。每周1次，持續(xù)4周。
[0031] 4樣本的采制與檢測分別于實驗前，每次用藥后測定各組的尿動力學(xué)指標(biāo)。I. 2g/ kg烏拉坦溶液對大鼠腹腔進(jìn)行麻醉，尿道插入自制單根3F膀胱測壓導(dǎo)管，同時用自制直腸 測壓管插入肛門3~4cm左右，分別將兩根測壓管與尿動力儀壓力傳感器及微量灌注栗相 連，注水速度定為〇. lml/min，測定試驗前和每次用藥后的大鼠排尿間隔，膀胱最大容量和 最大尿流率。

對各實驗組結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析表明：各給藥組的總尿量和膀胱最大容量均與陰性對 照組有顯著差異，試驗組與3個對照組以及陰性對照組相比亦有顯著性差異。各給藥組和 陰性對照組的最大尿流率無顯著差異。顯示盡管試驗組和3個對照組的主要成分均為相同 濃度的透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素，但因分子量不同，療效也不同，試驗組本發(fā)明實施例1顯 示更好的療效，可以增大總尿量和膀胱最大容量。
【主權(quán)項】
1. 一種包含相對中分子量透明質(zhì)酸鈉和相對低分子量硫酸軟骨素的藥物組合物，其特 征在于透明質(zhì)酸鈉分子量為200kD-1000kD，濃度為1-2% ;硫酸軟骨素分子量為5kD-10kD， 濃度為1. 5-3%。2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的分子量為300kD-900kD。3. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的分子量為500kD-700kD。4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的濃度為1. 4-1. 8%。5. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的濃度為1. 6%。6. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的分子量為6kD-9kD。7. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的分子量為7kD-8kD。8. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為2-2. 5%。9. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為2%。10. 權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于組合物為液體制劑或凝膠劑。
【文檔編號】A61P13/10GK105982912SQ201510092419
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月2日
【發(fā)明人】黃繡川
【申請人】黃繡川