專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種用于治療陰道炎癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物傳統(tǒng)劑型的改革，具體說(shuō)是新型的釆用甲硝唑、克霉唑、醋酸氯已定為主藥的復(fù)方泡沬劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)菌性陰道炎、真菌性陰道炎、滴蟲(chóng)性陰道炎以及細(xì)菌真菌滴蟲(chóng)混合感染性陰道炎是婦女常見(jiàn)多發(fā)病，嚴(yán)重影響了婦女的健康。目前有用甲硝唑或可霉唑、醋酸洗必泰單組分作為抗菌消炎的劑型，但是單組分缺少協(xié)同作用>特別是對(duì)混合性感染治療效果很差。由甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定三種成分的藥物復(fù)合物制得的雙唑泰栓(在中國(guó)藥典2000版二部收載)，經(jīng)多年臨床應(yīng)用，證明該復(fù)方制劑對(duì)治療混合感染性、霉菌性、滴蟲(chóng)性陰道炎療效顯著。目前國(guó)內(nèi)上巿銷(xiāo)售的雙唑泰劑型有雙唑泰栓、雙唑泰泡騰片、雙唑泰軟膏。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朇N03113292.8報(bào)道了雙唑泰制劑及其制備方法，CN93115777.3報(bào)道了雙唑泰膏及其制備工藝，CN94113652.3報(bào)道了雙唑泰泡騰片及其制備方法，CN200410104481.7報(bào)道了一種雙唑泰栓及其制備方法，這些專(zhuān)利涉及了雙唑泰栓、泡騰片、膏的不同劑型。但是上述上市劑型和專(zhuān)利報(bào)道劑型及其制備方法普遍存在劑型落后、生物利用率低、使用不方便等弱點(diǎn)，如栓的質(zhì)體較硬，其經(jīng)冷收縮的制備工藝又使其外型不甚規(guī)整圓滑，冬天使用，送入陰道過(guò)程中常會(huì)損傷陰道；夏天則易融化、粘手；且栓劑遇體溫熔融易流失，影響療效，污染衣物，患者有不適感，并且栓劑滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(6一8小時(shí))并且吸收陰道內(nèi)水分刺激性強(qiáng)，為復(fù)發(fā)埋下隱患，易破壞酸堿平衡；膏劑用特殊裝置送藥，容易給藥不均勻，并且膏劑也容易流失，使病灶區(qū)得不到治療量的藥物，還容易污染衣物；泡騰片崩解不完全時(shí)生物利用度降低，以上幾種劑型用藥時(shí)需用手操作，既不衛(wèi)生，又容易交叉污染，患者體內(nèi)有異物感，給患者帶來(lái)不適?，F(xiàn)有的各種劑型制劑都沒(méi)有很好的解決上述的問(wèn)題，因此需要提供一種能夠方便患者使用，同時(shí)又能有效提高治療效果的新型治療治療陰道炎癥的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明克服了栓劑等固體制劑及半固體制劑的缺點(diǎn)，改進(jìn)了以上劑型的缺陷，研究設(shè)計(jì)出了新的劑型，采用了泡沬劑的形式。泡沬的形態(tài)可使藥物在腔道內(nèi)分布均勻，涂布面廣，效果更好，同時(shí)使用的感覺(jué)比其他劑型舒服，滯留性比其他劑型強(qiáng)。在加入拋射劑的泡沬劑的處方中，因?yàn)槭褂昧藪伾鋭?，不是靠閥門(mén)推動(dòng)，而是通過(guò)壓力使粒徑只有幾微米的霧粒成泡沬狀分散，藥物能迅速有效到滲入腔道粘膜皺壁，藥物在各種脂溶性輔料的輔助下吸收比以水為唯一溶媒的噴霧劑更快，使用過(guò)程不會(huì)有藥物污染及交叉污染，具有療效充分、使用衛(wèi)生方便、安全可靠、無(wú)異物感，患者易于接受、且藥物穩(wěn)定，劑型穩(wěn)定，有效期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。而在不加拋射劑的泡沫劑處方中，直接裝配產(chǎn)生泡沫的機(jī)械泵，簡(jiǎn)單易操作，并且產(chǎn)生的泡沫的性質(zhì)和加拋射劑產(chǎn)生的泡沬性質(zhì)一致，具有同樣的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)下述手段實(shí)現(xiàn)一種用于治療陰道炎癥的藥物組合物，該藥物組合物釆用泡沬劑的劑型制成復(fù)方泡沬劑，該泡沫劑的主藥按重量百分比計(jì)甲硝唑3.0—15.0%;克霉唑3.0—12.0%;醋酸氯已定0.1-0.7%和藥用輔料為7S.0-93.W配制而成，其中最適宜的配比按重量百分比計(jì)甲硝喳6.0一12.0%;克霉唑5.0—10.0%;醋酸氯己定0.2-0.55%和藥用輔料為78.0-88.7%。甲硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)厭氧菌具強(qiáng)大的抗菌作用，但對(duì)需氧菌和兼性厭氧菌無(wú)作用?？咕V包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產(chǎn)氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。此外，對(duì)阿米巴原蟲(chóng)和滴蟲(chóng)也有較強(qiáng)的殺滅作用。本品的硝基還原成一種細(xì)胞毒，從而作用于細(xì)菌的DNA代謝過(guò)程，促使細(xì)胞死亡。抗阿米巴原蟲(chóng)的機(jī)制為抑制其氧化還原反應(yīng)，使原蟲(chóng)的氮鏈發(fā)生斷裂；克霉唑有抑菌作用，濃度高時(shí)也可具有殺菌作用?？梢种普婢溄晴薮嫉裙檀嫉纳锖铣?；損傷真菌細(xì)胞膜核改變其通透性，致細(xì)胞內(nèi)重要物4質(zhì)漏失；也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成；尚可抑制氧化和過(guò)氧化酶的活性，引起過(guò)氧化物在胞內(nèi)過(guò)度積聚，導(dǎo)致真菌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)變性和壞死；醋酸氯己定本品為抗菌消炎藥，某些葡萄球菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸埃希菌和厭氧丙酸菌對(duì)本品高度敏感；嗜血鏈球菌中度敏感，變形桿菌屬、假單孢菌屬、克雷伯菌屬和革蘭陰性球菌則低度敏感。氯己定因帶陽(yáng)性電荷，可吸附于粘膜表面，逐漸從吸附部位彌散、釋放，產(chǎn)生持續(xù)的抑菌作用?？晌接诩?xì)菌胞漿膜的滲透屏障，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，低濃度抑制細(xì)菌，高濃度殺滅細(xì)菌。上述的各種藥物組合使用可以起到協(xié)同的效果，從而起到更好的治療陰道炎癥。該泡沫劑的配方中所述的藥用輔料主要包括pH調(diào)節(jié)劑、發(fā)泡劑、泡沬劑基質(zhì)、泡沬穩(wěn)定劑、香料、溶劑、拋射劑等，也可包括其他常用的藥用輔料，可以視不同的要求而調(diào)整各種輔料的混合使用情況。其中pH值調(diào)節(jié)劑用量范圍0.000—3.00(W(w/w):如鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉等；發(fā)泡劑采用表面活性劑，其用量范圍0.200—10.000%(按重量百分比)，優(yōu)選非離子表面活性劑和陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑主要有吐溫60，吐溫SO,司盤(pán)-85等；陰離子表面活性劑主要有十二烷基硫酸鈉等；泡沫劑基質(zhì)主要為泡沫劑基質(zhì)用量范圍0—15y。(w/w)，優(yōu)選為高級(jí)脂肪酸類(lèi)、高級(jí)脂肪醇類(lèi)、高級(jí)脂肪酸脂類(lèi)，其中高級(jí)脂肪酸類(lèi)，如硬脂酸、棕櫚酸等，高級(jí)脂肪醇類(lèi)，如十八醇、十六醇等，高級(jí)脂肪酸脂類(lèi)，如羊毛脂、蜂蠟等；泡沫穩(wěn)定劑用量范圍0.000—15.000y(w/W),如焦磷酸四鉀、甘油、瓊脂、二辛基磺基琥珀酸鈉、棕櫚酸三甲基乙烯胺、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺等；香精用量范圍0.OOO—O.500%(w/w),如薄荷香精、茉莉香精等各類(lèi)香精等；溶劑用量40.OOO—90.000%(W/w),如蒸餾水、甘油、丙二醇、乙醇等；拋射劑可以是一種或幾種混合的氯氟烷烴、碳?xì)浠衔锛皦嚎s性氣體等，其用量范圍3.000—40.000%(W/w)，如氯氟烷烴類(lèi)，如三氯一氟甲垸、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氟一氯甲烷等等，或更加環(huán)保的不含氯的四氟乙烷、二氟乙烷等；碳?xì)浠衔镱?lèi)，如異丁烷、丙烷等；壓縮性氣體類(lèi)，如二甲醚、二氧化碳、氮?dú)?、二氧化碳等。本發(fā)明所提供的泡沫劑制備工藝，包含如下步驟該方法包含如下步驟(1)將處方量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定攪拌溶解于溶劑中；(2)加入處方量的易溶性的發(fā)泡劑、泡沬劑基質(zhì)、泡沫穩(wěn)定劑、香料、抗氧劑、防腐劑、攪拌使其混合均勻；(3)加入PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值；(4)檢驗(yàn)已配制藥液的各主藥含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的藥液灌入耐壓容器中，加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑；或直接裝配產(chǎn)生泡沫的機(jī)械泵。.同時(shí)為了方便患者使用，本發(fā)明的制劑除上述的溶液型泡沫氣霧劑劑型外，還可以做成混懸型的泡沬劑，其具體的加工方法如下(l)溶液A:稱(chēng)取處方量難溶于水的發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧劑、泡沫劑基質(zhì)放在一起，水浴或文火加熱至50-70'C使其溶化，攪拌，混合勻質(zhì)；("溶液B:在80%處方量的溶劑中，緩慢加熱至溶液A的溫度；并將溶液A趁熱緩慢加入溶液B中，邊加入邊攪拌，勻質(zhì)混合，使成乳液；(3)乳液溫度降至40'C以下時(shí)，加入微粉化的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定，同時(shí)加入香精、PH值調(diào)節(jié)劑、和溶劑至全量，勻質(zhì)混合；(4)檢驗(yàn)已配制藥液中的三種成份含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的藥液灌入耐壓容器中，加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑；或直接裝配產(chǎn)生泡沫的機(jī)械泵。當(dāng)采用直接裝配產(chǎn)生泡沬的機(jī)械泵時(shí)，可以取消拋射劑，直接采取機(jī)械方式產(chǎn)生泡沫，從而擺脫對(duì)于拋射劑的依賴(lài)，同時(shí)減輕拋射劑對(duì)于環(huán)境污染等問(wèn)題的存在。本發(fā)明泡沫劑的研究包括對(duì)原料藥和輔料的考察、原輔料配方設(shè)計(jì)、劑量的設(shè)計(jì)、處方5的設(shè)計(jì)和優(yōu)化等研究工作。處方^F究與泡沬劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)。處方研究是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。在該泡沫劑的處方研究中我們完成了如下的發(fā)明工作1、原料藥的配比無(wú)論是溶液性泡沫劑還是混懸型泡沫劑，主藥的理化性質(zhì)對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)產(chǎn)生影響。在泡沬劑的處方研究中我們對(duì)原料藥的理化性質(zhì)進(jìn)行了深刻的剖析研究，并且根據(jù)陰道內(nèi)特殊的環(huán)境，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，找到了原料藥合適的配比使各藥的協(xié)同作用達(dá)到最佳。2、輔料的配比輔料的種類(lèi)和用量也影響藥品的質(zhì)量。如處方中加入過(guò)量的Tween80或Span85可能會(huì)使整個(gè)體系的粘度增加，在藥物噴射過(guò)程中可能由于粘度的變化而使噴出主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等；發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、泡沫劑基質(zhì)的組成和用量對(duì)泡沫的性質(zhì)影響較大等，這些將直接導(dǎo)致藥物的給藥劑量的不準(zhǔn)確，影響藥物的療效，我們經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)找到了合適的輔料及其配比。3、劑量的設(shè)計(jì)由于氣霧劑在使用和儲(chǔ)存條件下，可能存在以下現(xiàn)象1)一部分藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；2)藥物吸附在容器壁和閥門(mén)系統(tǒng)，造成一部分藥物無(wú)法隨拋射劑噴出，特別是對(duì)于混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易產(chǎn)生；3)噴射出的藥液附著在噴嘴，沒(méi)有完全進(jìn)入患者體內(nèi)。4)由于閥門(mén)系統(tǒng)的密封性不好，導(dǎo)致拋射劑在儲(chǔ)存條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無(wú)法使用。對(duì)于可能產(chǎn)生的上述情況，我們?cè)谔幏胶Y選和研究時(shí)應(yīng)該充分考慮到處方的投藥劑量，解決了如上的問(wèn)題。4、藥物的微粉化對(duì)于混懸型泡沫劑應(yīng)該對(duì)藥物進(jìn)行合理的微粉化處理，微粉化后的粉末的粒度分布、流動(dòng)性、堆密度、表面電荷、粉末表面的形態(tài)等粉體學(xué)特性對(duì)氣霧劑的質(zhì)量影響較大。我們?cè)谘芯繒r(shí)找到了合適的微粉化粒度及質(zhì)量范圍，使微粉化后的粉末的粒度分布、流動(dòng)性、堆密度等均達(dá)到最好。5、藥物的絮凝對(duì)于混懸型泡沫劑藥物和分散溶媒存在密度差，必然會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在震搖條件下分散均勻，并勢(shì)必嚴(yán)重影響藥品的使用。所以在混懸型泡沬劑如何防止藥物的絮凝，這是需要在處方篩選過(guò)程密切關(guān)注的問(wèn)題。為了有效降低藥物的絮凝，我們通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)如下的方法可以解決上述問(wèn)題減小藥物粒度，使微粉化的藥物顆粒充分混懸在溶媒中；加入表面活性劑，使顆粒潤(rùn)濕，降低顆粒表面與溶媒的表面張力；增加溶媒的粘度，加入適量的輔料以增加溶媒的粘度，可以有效降低顆粒之間的聚積和沉降；加入反絮凝劑，可以有效防止藥物顆粒沉積后的結(jié)塊，使沉降的顆粒易于分散。6、拋射劑配比對(duì)于加入拋射劑的泡沬劑，為了適應(yīng)氣霧劑的臨床分散度的要求，單一拋射劑往往不能滿足要求，這時(shí)應(yīng)根據(jù)不同拋射劑蒸氣壓的不同混合使用，在處方篩選時(shí)，通過(guò)多次試驗(yàn)我們找到了合適的拋射劑組分級(jí)用量配比。采用泡沫劑劑型及制備工藝制得的這種藥物，其藥物質(zhì)量穩(wěn)定，可控，療效顯著并且該制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明者完成了如上的發(fā)明，得到的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定泡沬劑具有柔和、細(xì)膩、無(wú)刺激、良好的吸附性和擴(kuò)張性等優(yōu)點(diǎn)，能深入黏膜褶皺等一般藥物難以達(dá)到的部位，與病灶充分接觸，全面殺菌，不留死角，而且形成保護(hù)膜，預(yù)防感染，且患者用藥的感覺(jué)舒適，不會(huì)有像栓劑等劑型的不適感。具體實(shí)施方式實(shí)施例1一種用于陰道給藥的泡沫劑，該泡沫劑由下列成份組成，其每瓶的配比為甲硝唑3.OOg,克霉唑2.OOg，醋酸氯己定O.10g,吐溫-800.50g,十二烷基硫酸鈉1.OOg，水13.10g,乙醇6.00,甘油1.5g,四氟乙煤2.80g,做成溶液型泡沬劑，其制備方法如下:(1)將處方量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定攪拌溶解于乙醇、甘油、水混合溶劑中;(2)加入處方量的十二烷基硫酸鈉、吐溫-8G攪拌使其混合溶解；(3)檢驗(yàn)已配制藥液的含量，將合格的藥液灌入耐壓容器中；(4)加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑。也可不使用拋射劑，直接裝配產(chǎn)生泡沫的機(jī)械泵。實(shí)施例2-7中的組分如下表所示，其制備方法如實(shí)施例1的制備方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例8一種用于陰道給藥的泡沬劑，該泡沬劑由下列成份組成，其每瓶的配比為甲硝唑2.OOg,克霉唑2.OOg,醋酸氯己定O.20g，司盤(pán)-850.20g,十二烷基硫酸鈉0.80g,十六醇1.20g,硬脂酸0.60g，香精0.Olg,水19.99g，四氟乙垸3.OOg，做成混懸型泡沫劑，其制備方法如下(1)稱(chēng)取處方量十六醇、硬酯酸、司盤(pán)-85水浴加熱至50-70'C使其溶化，為A液，備用；(2)取處方量80%水，緩慢加熱至60-70'C，加入處方量的十二烷基硫酸鈉，攪拌使溶解，為B液；將溶液A趁熱緩慢加入溶液B中，邊加邊攪拌，勻質(zhì)乳化，制成乳液；(3)乳液室溫降至4(TC以下時(shí)，加入微粉化的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定，同時(shí)加入香精、水至全量，勻質(zhì)乳化；(4)檢驗(yàn)已配制藥液含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的藥液灌入耐壓容器中；(5)加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑；或不加拋射劑，直接裝配產(chǎn)生泡沬的機(jī)械泵。實(shí)施例9、IO的配比如上表所述，做成混懸形的泡沫劑，其制備方法如實(shí)施例8所述。實(shí)施例1-10均可以做成溶液性或混懸性泡沬劑。根據(jù)《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則〉〉(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIX)對(duì)采用本發(fā)明所述配比及加工方法制得的該泡沫劑制劑連續(xù)3批樣品進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)。重點(diǎn)考察了樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量，并對(duì)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)12月樣品進(jìn)行了微生物限度檢查，其中甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定有關(guān)物質(zhì)及含量檢查采用高效液相色譜法測(cè)定。結(jié)果如下(見(jiàn)下頁(yè))表1甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)含量(%)有關(guān)物質(zhì)霉菌、金黃色銅綠假單胞菌間/月性狀甲硝唾克霉哇醋酸氯己定細(xì)菌數(shù)酵母菌數(shù)葡萄球菌0按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出107.9107.4106.80.3小于100小于10來(lái)檢出未檢出3按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出107.1106.8105.80.3////16按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出106.9105.2104.90.4//「//9按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出105.8104.9103.60.4////12按壓噴頭后藥物即呈泡沐狀噴出105.1103.6102.90.5////18按壓噴頭后藥物印呈泡沬狀噴出104.2102.9102.10.6////24按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出103.5]01.210].40.6////36按壓噴頭后藥物印呈泡沫狀噴出102.5101.0100.90.7小于100小于10來(lái)檢出未檢出0按壓噴頭后藥物即呈泡沬狀噴出108.1108,0107.60.3小于100小于io來(lái)檢出未檢出3按壓噴頭后藥物即呈泡沬伏噴出107.7107.6106.80.3////6按壓噴頭后藥物BI』呈泡沫狀噴出107.1106.9105.70.4////29按壓噴頭后藥物即呈泡沬狀噴出106.5]05.7104.60.4////12按壓噴頭后藥物印呈泡沬狀噴出105.9104.6103.70.5////18按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出104.8103.9102.90.5////24按壓噴頭后藥物印呈泡沬狀噴出103.91C2.7102.50.6////36按壓噴頭后藥物即呈泡沐狀噴出102,7101.3101.90-8小于100小于io未檢出來(lái)檢出0按壓噴頭后藥物即呈泡沐狀噴出106.9107,1107.00.3小于100小于io未檢出未檢出3按壓噴頭后藥物印呈泡妹汰噴出106.4106.5106.50-3///6按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出105,9106.4105.70.4///z9按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出104,61C5.5104.60.4////12按壓噴頭后藥物即呈泡沬狀噴出104.1104.0103.90.6////18按壓噴頭后藥物即呈泡沫伏噴出104,0103.4102.80,7////24按壓噴頭后藥物即呈泡沫狀噴出103.5103.0102.40.8////36按壓噴頭后藥物即呈泡沬伏噴出102.4102.3101.70.8小于100小于10未檢出未檢出結(jié)論1.影響因素試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑在高溫、光照下放置5、10天，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；對(duì)本品在高濕條件下放5、10天，除有關(guān)物質(zhì)微有增加外，其它的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，故本品應(yīng)密閉、干燥，在陰涼處保存。2.加速試驗(yàn)本發(fā)明甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沫劑在4(TC土2'C、、相對(duì)濕度75%±5'/。條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化。加速試驗(yàn)6個(gè)月的樣品微生物限度檢査均符合規(guī)定。3.長(zhǎng)期試驗(yàn)本發(fā)明甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沫劑在25°C±2°C、相對(duì)濕度60。/?！?0%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月，有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化，長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月的樣品微生物限度檢查均符合規(guī)定。本發(fā)明藥物經(jīng)泰山某醫(yī)院臨床觀察結(jié)果表明甲硝唑>克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑治療宮頸炎、陰道炎較其他劑型效果更佳。具體臨床試驗(yàn)結(jié)果如下1、材料和方法1.l病例選擇及分組根據(jù)臨床設(shè)計(jì)的原則，采用隨機(jī)對(duì)照的方法進(jìn)行研究，用隨機(jī)數(shù)字表分別將病例分成相對(duì)應(yīng)的治療組和對(duì)照組。其中宮頸炎患者各M例，年齡25-45歲；滴蟲(chóng)性陰道炎各20例，年齡23_48歲，霉菌性陰道炎各20例，年齡25-47歲，細(xì)菌性陰道炎各20例，年齡22-50歲。1.2治療方法(l)治療組采用本發(fā)明所述配比和制備方法制得的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑10(2)對(duì)照組1:采用上巿品雙唑泰栓劑，用藥次數(shù)同甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑組。(3)對(duì)照組2:釆用上巿品雙唑泰泡騰片，用藥次數(shù)同甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沫劑組。(4)對(duì)照組3:采用上市品雙唑泰軟膏，用藥次數(shù)同甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑組。2、結(jié)果甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沬劑組的痊愈率比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P復(fù)01)。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定復(fù)方泡沫劑治療各種陰道炎療效痊愈率顯著高于以上巿的雙唑泰栓、雙唑泰軟膏、雙唑泰泡騰片，可能與泡沫劑在腔道內(nèi)能與腔道轱膜及皺壁充分接觸，藥液滯留時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。本發(fā)明產(chǎn)品是一種集效優(yōu)、作用快、毒副作用小、使用方便、質(zhì)量穩(wěn)定、可控的新型婦科外用藥。權(quán)利要求1.一種用于治療陰道炎癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物采用泡沫劑劑型，由下列成份組成，按重量百分比計(jì)甲硝唑3.0—15.0％；克霉唑3.0—12.0％；醋酸氯己定0.1-0.7％和藥用輔料為73.0-93.8％。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的泡沫劑，其特征在于該泡沬劑由下列成份組成，按重量百分比計(jì)甲硝唑6.0—12.0%;克霉唑5.O—IO.0%;醋酸氯己定0.2-0.55°/。和藥用輔料為78.0-88.7%。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的泡沫劑，其特征在于，所述藥用輔料為pH調(diào)節(jié)劑或發(fā)泡劑或泡沬劑基質(zhì)或泡沫穩(wěn)定劑或香料或溶劑或拋射劑或其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的泡沬劑，其特征在于輔料中的pH值調(diào)節(jié)劑，為鹽酸或磷酸或氫氧化鈉或碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉或其混合物；其用量范圍0.0一3.0%(w/w)。5.根據(jù)權(quán)利要求l或3所述的泡沬劑，其特征在于所述輔料中的發(fā)泡劑為表面活性劑，包括非離子表面活性劑和陰離子表面活性劑；非離子表面活性劑優(yōu)選吐溫60或吐溫80或司盤(pán)-85—種或幾種；陰離子表面活性劑優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；其用量范圍0.2—10.0%(w/w)。6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的泡沬劑，其特征在于所述的泡沬劑基質(zhì)為高級(jí)脂肪酸類(lèi)或高級(jí)脂肪醇類(lèi)或高級(jí)脂肪酸脂類(lèi)或其混合物，其中高級(jí)脂肪酸類(lèi)優(yōu)選硬脂酸或棕櫚酸；高級(jí)脂肪醇類(lèi)優(yōu)選十八醇或十六醇；高級(jí)脂肪酸脂類(lèi)優(yōu)選羊毛脂或蜂蠟；其用量范圍0.0—15.0%(w/w)。7.根據(jù)權(quán)利要求l或3所述的泡沫劑，其特征在于所述輔料中的泡沬穩(wěn)定劑采用焦磷酸四鉀或甘油或瓊脂或二辛基磺基琥祐酸鈉或棕櫚酸三甲基乙烯胺或聚乙烯吡唂烷酮或三乙醇胺或其混合物；其用量范圍0.0—15.0%(W/w)。8.根據(jù)權(quán)利要求l或3所述的泡沬劑，其特征在于所述輔料中的溶劑，為蒸餾水或甘油或丙二醇或乙醇或其混合物；其用量為40.0—90.0%(w/w)，所述的拋射劑為氯氟垸烴或碳?xì)浠衔锘驂嚎s性氣體的混合物，其用量范圍3.0一復(fù)0%(w/w)。。9.一種用于治療陰道炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在于該方法包含如下步驟(1)將處方量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定攪拌溶解于溶劑中；(2)加入處方量的發(fā)泡劑、泡沬劑基質(zhì)、泡沫穩(wěn)定劑、香料、抗氧劑、防腐劑、攪拌使其混合勾質(zhì)；(3)加入pH值調(diào)節(jié)劑,調(diào)節(jié)溶液的pH值；(4)檢驗(yàn)已配制藥液的各主藥的含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的藥液灌入耐壓容器中，加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑；或直接裝配產(chǎn)生泡沬的機(jī)械泵。10.—種用于治療陰道炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在于(l)溶液A:稱(chēng)取處方量難溶于水的發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧劑、泡沫劑基質(zhì)放在一起，水浴或文火加熱至50-7(TC使其溶化，撹拌，混合勻質(zhì)；(2)溶液B:在80y。處方量的溶劑中，緩慢加熱至溶液A的溫度；并將溶液A趁熱緩慢加入溶液B中，邊加入邊攪拌，勻質(zhì)混合，使成乳液；(3)乳液溫度降至4(TC以下時(shí)，加入微粉化的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定，同時(shí)加入香精、PH值調(diào)節(jié)劑、和溶劑至全量，勻質(zhì)混合；(4)檢驗(yàn)已配制藥液中的三種成份含量，按所設(shè)計(jì)的處方，將合格的藥液灌入耐壓容器中，加蓋閥門(mén)并密封，充入處方量的拋射劑；或直接裝配產(chǎn)生泡沬的機(jī)械泵。全文摘要一種用于治療陰道炎癥的藥物組合物，該藥物組合物采用了泡沫劑的形式，具體為采用甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定為主藥的泡沫劑。采用這種形態(tài)可使藥物在腔道內(nèi)分布均勻，涂布面廣，效果更好，同時(shí)使用的感覺(jué)比其他劑型舒服，滯留性比其他劑型強(qiáng)。在泡沫劑的處方中，通過(guò)壓力使粒徑只有幾微米的霧粒成泡沫狀分散，藥物能迅速有效到滲入腔道粘膜皺壁，藥物在各種脂溶性輔料的輔助下吸收比以水為唯一溶媒的噴霧劑更快，使用過(guò)程不會(huì)有藥物污染及交叉污染，具有療效充分、使用衛(wèi)生方便、安全可靠、無(wú)異物感，患者易于接受、且藥物穩(wěn)定，劑型穩(wěn)定，有效期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/12GK101502510SQ20091001972公開(kāi)日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月19日優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日發(fā)明者于云濤,李鐵軍,毛德香申請(qǐng)人:山東京衛(wèi)制藥有限公司