專利名稱：：大環(huán)類丙型肝炎蛋白酶抑制劑的制作方法大環(huán)類丙型肝炎蛋白酶抑制劑與相關申請的交叉引用本申請要求2007年1月8日提交的美國序列號60/883,946的優(yōu)先權，其以參考方式整體并入本文。
背景技術：
：丙型肝炎病毒("HCV")是丙型肝炎的病原體，丙型肝炎是以黃疸、疲勞、腹痛、食欲不振、惡心和尿色變暗為特征的慢性感染。HCV(屬于黃病毒科(F/flv,V,'i7'fle)丙型肝炎病毒屬(/i^m"V/n))是有包膜的含有單鏈有義RNA的病毒。丙型肝炎感染的長程影響包括(以受感染者的百分比計)慢性感染(55-85%)、慢性肝病(70%)和死亡(1-5%)。此外，HCV是需要肝移植的首要適應癥。在慢性感染中，經(jīng)常出現(xiàn)進行性惡化的肝部炎癥，其往往導致更嚴重的疾病狀況，例如肝硬化和肝細胞癌。HCV基因組(Choo等，Sc&Mce1989，2"，359-362;Simmonds等，及epflM/05j1995，27,570-583)是高度可變的序列，以GenBank登錄號NC一004102的9646個堿基的單鏈RNA序列為例，其在括號所示位置處￡含下列組分5'NTR(即非轉(zhuǎn)錄區(qū))(l-341位)；核心蛋白(即涉及包括病毒形態(tài)發(fā)生或調(diào)控宿主基因表達在內(nèi)的多種過程的病毒衣殼蛋白)(342-914位)；El蛋白(即病毒包膜)(915-1490位)；E2蛋白(即病毒包膜)(1491-2579位)；p7蛋白(2580-2768位)；NS2蛋白質(zhì)(即非結構蛋白2)(2769-3419位)；NS3蛋白酶(3420-5312位)；NS4a蛋白(5313-5474位)；NS4b蛋白(5475-6257位)；NS5a蛋白(6258-7601位)；NS5bRNA依賴性RNA聚合酶(7602-9372位)；和3'NTR(9375-9646位)。另外，17kD-2/+1移碼蛋白即"蛋白F"(包含342-369位與371-828位的連接)可提供原屬于核心蛋白的功能。HCV的NS3蛋白(即非結構蛋白3)表現(xiàn)絲氨酸蛋白酶活性，其N端是由NS2-NS3金屬依賴性蛋白酶的作用產(chǎn)生的，而其C端是由自身蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的。HCVNS3絲氨酸蛋白酶及其相關輔因子NS4a加工HCV的所有其他非結構性病毒蛋白。因此，HCVNS3蛋白酶對病毒復制至關重要。若千化合物已經(jīng)顯示出抑制丙型肝炎絲氨酸蛋白酶，但是它們都在效力、穩(wěn)定性、選擇性、毒性和/或藥代動力學特性方面具有局限性。此類化合物已經(jīng)被公開，例如在已公開的美國專利申請?zhí)?004/0266731、2002/0032175、2005/0137139、2005/0119189和2004/9977600A1中，以及已乂>開的PCT專利申請WO2005/037214和WO2005/035525中。發(fā)明簡述本發(fā)明提供適于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒蛋白酶NS3的式X的大環(huán)化合物。式X的化合物適于與HCV編碼的蛋白酶結合并因而阻斷其作用，該蛋白酶是病毒需要的，用于從病毒RNA翻譯而來的病毒多聚蛋白質(zhì)(polyprotein)產(chǎn)生完整的成熟功能性病毒蛋白，因而用于形成感染性顆粒，并最終用于病毒復制。相信本發(fā)明的化合物可作為該病毒蛋白酶切割其天然底物病毒多聚蛋白質(zhì)之底物位點的N端緊鄰結構域的才莫擬體或類似物。本發(fā)明化合物的一些實施方案是包含肽(酰胺)鍵的肽類似物等，其中大環(huán)將分子的各部分連接起來，并且其中與肽的C端類似的基團是酰胺或其類似物，其為未取代的或以一系列取代基取代的。因此，本發(fā)明的一些實施方案包括式X的化合物及其立體異構體、溶劑化物、互變異構體、前藥、鹽、可藥用鹽，及其混合物z其中Ra和Rb在各種情況下獨立地為H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以被J取代；或者Ra和Rb和與它們連接的氮原子共同形成3-8元雜環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被1-3個J取代的，其中所述3-8元雜環(huán)可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3個另外的雜原子，其中所述3-8元雜環(huán)可與取代的或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；R1、Rla、W和Rh獨立地為H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；R3、W和R5獨立地為H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；或者R"和RS和與它們連接的氮原子共同形成3-8元雜環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是以l-3個J取代的，其中所述3-8元雜環(huán)可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3個另外的雜原子，其中所述3-8元雜環(huán)可與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；D是CH2、CH或N;當D是CH2時，則W、V、K和T不存在；當D是CH時，貝'JW是C(R6)2、O、S或NR7，而V、K和T定義如下；當D是N時，則W、V和K是鍵，所述鍵共同形成單鍵，T定義如下，從而使T直接鍵合至D;其中W在各種情況下獨立地為H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；或者其中兩個W基團和與它們連接的碳原子共同形成3-8元環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是未取代的或是被l-3個J取代的，其中所述3-8元環(huán)烷基可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的l-3個另外的雜原子，其中所述3-8元環(huán)烷基可與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；W在各種情況下獨立地為H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J或芳烷?；㈦s芳烷?；?、C(O)R8、S02R8或羧酰胺基進行取代，其中任何芳烷酰基或雜芳烷?；?-3個J基團取代；Rs是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；m是1、2、3或4;n是0、1、2、3或4;p是l、2、3或4;21M是O、S、S(O)、S(0)2、C(R6)2或N(R7);J是卣素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亞曱二氧基、亞乙二氧基、(CH2)0_2舉')2、(CH2)02SR'、(CH2)0-2S(O)R'、(CH2)。.2S(0)2R'、(CH2V2S(0)2N(R')2、(CH2)02SO3R'、(CH2)0—2C(O)R'、(CH2V2C(0)C(0)R，、(CH2)o.2C(0)CH2C(0)R，、(CH2)o_2C(S)R，、(CH2V2C(0)OR，、(CH2)fl2OC(0)R'、(CH2)Q2C(0)N(R')2、(CH2V2OC(0)N(R')2、(CH2)0.2C(S)N(R')2、(CH2)0.2NH-C(O)R'、(CH2)o.2N(R')N(R')C(0)R'、(CH2)。2N(R')N(R')C(0)OR'、(CH2)0-2N(R')N(R，)CON(R，)2、(CH2)0-2N(R')SO2R，、(CH2V2N(R')S02N(R，)2、(CH2)o.2N(R，)C(0)OR'、(CH2)o.2N(R，)C(0)R'、(CH2)。.2N(R')C(S)R'、(CH2)Q.2N(R')C(0)N(R')2、(CH2)o.2N(R，)C(S)N(R')2、(CH2)o.2N(COR')COR'、(CH2V2N(OR，)R'、(CH2)o.2C(=NH)N(R')2、(CH2)o.2C(0)N(OR')R'或(CH2)o2C^NOR')R';其中，每個R，在各種情況下獨立地為氫、(d-Ci2)烷基、(CVd2)烯基、(Crd2)炔基、(Cs-d。)環(huán)烷基、(Cs-d。)環(huán)烯基、[(C3-d。)環(huán)烷基或(CVdo)環(huán)烯基H(CrCu)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-d2)炔基、(CVd。)芳基、(C6-do)芳基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(Crd2)炔基、(CVd。)雜環(huán)基、(C3-do)雜環(huán)基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-d2)炔基]、(C5-C10)雜芳基或(C5-d。)雜芳基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-Cu)炔基，其中R，以獨立地選自J的0-3個取代基進行取代；或者，當兩個R'與氮原子或兩個相鄰氮原子連接時，所述兩個R'基團可以和與它們連接的所述一個或兩個氮原子共同形成3到8元的單環(huán)雜環(huán)或者8到20元的雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，其中任何環(huán)或環(huán)體系還可以包含選自N、NR7、O、S、S(O)和S(0)2的1-3個另外的雜原子，其中每個環(huán)以獨立地選自J的0-3個取代基進行取代。其中，在任何雙環(huán)或三環(huán)環(huán)體系中，每個環(huán)是線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的，其中每個環(huán)是芳香的或非芳香的，其中每個環(huán)可以與(CVdo)芳基、(Q-d。)雜芳基、(C3-C一環(huán)烷基或(C3-d。)雜環(huán)基稠合；L是O、S、C2、(:2112或(:2114;22V是鍵、C(R1Q)2、C(O)、S(O)或S(OV，K是鍵、O、S、C(O)、S(O)、S(0)2、S(0)(NR7)或N(R7);如果V和K都是鍵，它們共同形成單鍵；R"在各種情況下獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或者兩個R1G基團和與它們連接的碳原子共同形成3-8元的環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是未取代的或以l-3個J取代的，其中所述3-8元的環(huán)烷基可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3個雜原子，其中所述3-8元的環(huán)烷基可以與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或者其任意組合相稠合；T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基國R11、OR11、N(RU)2、C(O)R11或C(=NO烷基)R11;Rn各種情況下獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基環(huán)烷基或環(huán)烯基H烷基或烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中除氫之外的任何R"以0-3個J基團取代，或者一個R11和另一個R"和與它們連接的氮原子共同形成以0-3個J基團取代的單環(huán)或雙環(huán)體系，所述系統(tǒng)可包含選自O、NR7、S、S(0)和S(0)2的1-3個另外的雜原子；并且當W是C(R6)2、鍵或不存在時；X是鍵、O、S、CH(R6)或N(R7);Y是鍵、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(0)2或S(0)(NR7);其前提為如果X和Y都是鍵，則它們共同形成單鍵；Z是a)氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、0!^或N(R9)2，其中任何碳原子是未取代的或者以J進行取代，而其中R"在各種情況下獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基H烷基或烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)芳基或雜芳基烷基，或者兩個W基團可以和與它們連接的氮原子共同形成5-11元的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系以0-3個J基團取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的0-3個另外的雜原子;或者b)取代的芳基或雜芳基基團；其中任何芳基或雜芳基以1-3個J基團取代；或者c)下式的基團其中R12、R13、R14、R15、R"和R"獨立地為氬、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R12和R13或者R14和R15或者R18和R19和與它們連接的碳原子共同形成C3_6環(huán)烷基基團；R"和R"獨立地為氫、氟或者取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R"和R"和與它們連接的原子共同形成稠合的取代的或未取^的芳基或雜芳基基團；g是0至l;且24h是0至2;或者d)下式的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R"和R"在各種情況下獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R"和R"或者R"和R"和與它們連接的碳原子共同形成C3-6環(huán)烷基基團；R20、R21、R22、R"獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、0(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、0(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、0(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(0)R24、0(CH2)qC(0)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(0)OR24、0(CH2)qC(0)OR24、NR"C(0)R24、(CH2)qNR27C(0)R24、0(CH2)qNR27C(0)R24、C(0)NR25R26、(CH2)qC(0)NR25R26、0(CH2)qC(0)NR25R26、NR27C(0)NR25R26、(CH2)qNR27C(0)NR25R26、0(CH2)qNR27C(0)NR25R26、OC(0)NR25R26、(CH2)qOC(0)NR25R26、0(CH2)qOC(0)NR25R26、NR27C(0)OR24、(CH2)qNR27C(0)OR24、0(CH2)qNR27C(0)OR24、NR27S02R24、(CH2)qNR27S02R24、0(CH2)qNR27S02R24、S02NR25R26、(CH2)qS02NR25R26或0(CH2)qS02NR"R"或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基l-[烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團，q是l、2、3、4、5或6;而每個R24、R25、R"和R"獨立地為氫或者取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基H烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R"和R"和與它們連接的氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)以0-3個J基團取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3個另外的雜原子;或者e)下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R21、R"和R23如(d)中定義;或者f)下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和1^23如((1)中定義；并且其中波浪線指示結合位點；并且，當W是NR7、O或S時X是O、CH2或NR7;Y是C(R"2或不存在；并且Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基;克基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基或雜芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基-危基、芳基-危基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基或雜芳基烷基以1-3個J基團取代，其前提為如果K和V都是鍵，則共同形成單鍵，從而使T直接鍵合至W，T不是C(O)R";或者X是O;Y是C(O);27z是aa)下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R"和R"在各種情況下獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基H烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜芳基烯基基團；或者R"和R"或者R"和R"和與它們連接的碳原子共同形成(:3.6環(huán)烷基基團；R20、R21、R22、R"獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、0(CH2)qOR24、NR2SR26、(CH2)qNR25R26、0(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、0(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(0)R24、0(CH2)qC(0)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(0)OR24、0(CH2)qC(0)OR24、NR27C(0)R24、(CH2)qNR27C(0)R24、0(CH2)qNR27C(0)R24、C(0)NR25R26、(CH2)qC(0)NR25R26、0(CH2)qC(0)NR25R26、NR27C(0)NR25R26、(CH2)qNR27C(0)NR25R26、0(CH2)qNR27C(0)NR25R26、OC(0)NR25R26、(CH2)qOC(0)NR25R26、0(CH2)qOC(0)NR25R26、NR"C(O)OR24、(CH2)qNR27C(0)OR24、0(CH2)qNR27C(0)OR24、NR27S02R24、(CH2)qNR27S02R24、0(CH2)qNR27S02R24、S02NR25R26、(CH2)qS02NR25R26或、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基-[烷基或烯基I、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團，q是l、2、3、4、5或6;而每個RM、R"、R"和R"獨立地為氫或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基H烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R"和R"和與它們連接的氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)以0-3個J基團取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的0-3個另外的雜原子；或者bb)下式的基團其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和1123如(^)中定義;或者cc)下式的基團R22其中g是0至2;且h是O至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和議23如(。中定義；其中波浪線指示連接位點。本發(fā)明還提供合成式X化合物的方法。本發(fā)明還提供包括式X化合物與合適賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供包括治療有效量的式x化合物與治療有效量的第二藥物的藥物組合。本發(fā)明的藥物組合可以配制成本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還提供在需要治療HCV感染的患者或在抑制HCV病毒蛋白酶在醫(yī)學上適用的患者中治療HCV感染的方法，其包括對該患者施用治療有效量的式I化合物或藥物組合。發(fā)明詳述定義術語"HCVNS3絲氨酸蛋白酶"、"HCVNS3蛋白酶"、"NS3絲氨酸蛋白酶，，和"NS3蛋白酶"表示由丙型肝炎病毒NS3區(qū)域編碼的絲氨酸蛋白酶的所有活性形式，包括其與其他蛋白質(zhì)以共價或非共價方式結合的所有組合。例如，在此上下文中的其他蛋白質(zhì)包括但不限于由丙型肝炎病毒的NS4a區(qū)域編碼的蛋白質(zhì)。因此，術語"NS3/4a"和"NS3/4a30蛋白酶，，表示NS3蛋白酶與HCVNS4a蛋白的組合。本文使用的術語"其他類型的治療劑"是指(除本發(fā)明HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑以外的)一種或多種抗病毒劑。本文使用的"受試者"包括哺乳動物，例如人、非人靈長類動物、大鼠、小鼠、狗、貓、馬、牛和豬。術語"治療"定義為以對抗疾病、病況或病癥為目的而對患者進行的處置和護理，包括施用本發(fā)明的化合物以阻止癥狀或并發(fā)癥的出現(xiàn)，或者減輕癥狀或并發(fā)癥，或者消除疾病、病況或病癥。本發(fā)明上下文中的"治療"意為減輕與病癥或疾病相關的癥狀，或者阻止這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化，或者防止或預防所迷疾病或病癥。因此，治療丙型肝炎病毒感染包括減緩、停止或逆轉(zhuǎn)病毒生長和/或控制、減輕或防止感染的癥狀。類似地，本文使用的本發(fā)明化合物的"有效量"或"治療有效量"是指這樣的化合物量，其完全或部分緩解與病癥或狀況相關的癥狀，或者停止或減緩這些癥狀進一步發(fā)展或惡化，或者防止或預防病癥或癥狀。具體來說，"治療有效量"是指以必要的劑量并在必要的時間內(nèi)有效地通過抑制HCVNS3絲氨酸蛋白酶活性而達到期望治療結果的量。治療有效量也是本發(fā)明化合物的治療有益效果超過任何毒性或有害影響的量。例如，在治療HCV感染的上下文中，本發(fā)明HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的治療有效量是足以控制HCV病毒感染的量。除非特別指明了特定的立體化學或異構體形式，否則結構的所有手性、非對映、消旋形式均考慮在內(nèi)。在描述中很明顯的是，本發(fā)明所用化合物包括對任何或所有不對稱原子進行富集或拆分的旋光異構體。可以分離或合成消旋和非對映的混合物以及單個的旋光異構體，從而基本上消除其對映或非對映的對應物，它們都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文使用的術語"氨基保護基"或"N保護的"是指這樣的基團，其在合成步驟中保護氨基不參與不希望的反應，并且隨后可以將其除去以恢復胺。通常使用的氨基保護基乂>開于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY，(3rdEdition,1999)。氨基保護基包括酰基，例如甲酰基、乙?；⒈；⑿挛祯；?、叔丁基乙?；?-氯乙?；?、2-溴乙酰基、三氟乙?；⑷纫阴；?、鄰硝基苯氧乙?；?、(x-氯丁酰基、苯曱?；?-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?-硝基苯甲?；?；磺酰基，例如苯磺?；?、對甲苯磺酰基等；烷氧基羰基或芳氧基羰基(與受保護的胺形成尿烷)，例如千氧羰基(Cbz)、對氯千氧羰基、對曱氧基千氧羰基、對硝基千氧羰基、2-硝基節(jié)氧羰基、對溴千氧羰基、3，4-二甲氧基千氧羰基、3,5-二甲氧基節(jié)氧羰基、2，4-二甲氧基千氧羰基、4-曱氧基芐氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基千氧羰基、3，4,5-三甲氧基節(jié)氧羰基、l-(對聯(lián)苯基)-l-甲氧基芐氧羰基、ot，oi-二曱基-3,5-二曱氧基爺氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基(Boe)、二異丙基曱氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、曱氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三曱基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、環(huán)戊基氧羰基、金剛烷基氧羰基、環(huán)己基氧羰基、苯硫基羰基等；芳基烷基，例如苯曱基、三苯甲基、千氧基甲基等；以及曱硅烷基，例如三曱基甲硅烷基等。胺保護基還包括環(huán)狀氨基保護基，例如將氨基氮原子引入雜環(huán)中的鄰苯二曱?；投虼牾啺坊?。一般而言，氨基保護基包括甲?；?、乙酰基、苯甲?；?、新戊酰基、叔丁基乙?；?、苯磺酰基、Alloc、Teoc、苯基、Fmoc、Boc和Cbz。為其合成4壬務選擇將使用合適的氨基保護基在普通技術人員的技能范圍之內(nèi)。一般而言，"取代"是指在本文定義的有機基團，其中包含的一個或多個與氫原子所成的鍵被與非氬或非碳原子所成的鍵代替，所述非氬或非碳原子例如但不限于卣素(即F、Cl、Br和I);氧原子，例如下列基團中的羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基；硫原子，例如下列基團中的巰基、烷基和芳基硫化物基團、亞砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基；氮原子，例如下列基團中的胺、羥胺、N-氧化物、酰肼、疊氮化物和烯胺；以及其他多種基團中的其他雜原子。取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團以及其他發(fā)生取代的基團還包括其中與碳或氫原子所成的一個或多個鍵被一個或多個與雜原子所成的鍵(包括雙鍵或三鍵)代替的基團，所述雜原子例如但不限于羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亞胺、尿烷和脲基團中的氧原子；和亞胺、羥亞胺、將、腙、脒、胍和腈中的氮原子。32當將基團定義為發(fā)生了取代時，應當理解，取代是"化學上可行的"，即，該取代可在不違反本領域技術人員公知的任何化學成鍵規(guī)則的情況下進行。例如，如果特定的化學基團取代將導致所在結構中出現(xiàn)五價碳原子，則可以理解，該特定的化學基團取代將不會考慮在內(nèi)。當取代基以組合形式表達時(如在權利要求中)，例如"[環(huán)烷基或環(huán)烯基-[烷基或烯基"，其意為第一備選項中選項與第二備選項中選項的所有可能組合；因此上面的實例包括環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基烷基和環(huán)烯基烯基。本文使用的術語"雜原子"是指非碳與非氫的原子，其他方面無限制。常見的雜原子是N、o和s。當提到硫(s)時，應當理解，除非指明了氧化態(tài)，否則硫可以是其所見的任何氧化態(tài)，因此包括亞砜(R-S(O)-R，)和砜(R-S(0)2-R，)；因此，術語"砜"僅包含砜形式的硫；術語"硫化物"僅包含硫化物(R-S-R')形式的硫。當使用短語，例如"選自O、NH、NR'和S的雜原子"或"[變量l是O、S…"時，它們應理解為包括所有減/f匕物、亞砜和砜氧化態(tài)的石克。取代的環(huán)基團，例如取代的芳基、雜環(huán)基和雜芳基還包括環(huán)和稠環(huán)體系，其中與氫原子所成的鍵被與碳原子所成的鍵代替。因此，取代的芳基、雜環(huán)基和雜芳基也可以以本文定義的烷基、烯基和炔基進行取代。烷基包括直鏈和支鏈烷基和環(huán)烷基，具有1到約20個碳原子，通常1到12個碳，或者在一些實施方案中，l到8個碳原子。直鏈烷基的實例包括具有1到8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支鏈烷基的實例包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的取代烷基可以被任何以上所列的基團取代一次或多次，例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、巰基、烷氧基和卣素基團。環(huán)烷基是環(huán)狀的烷基，例如但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有3到8個環(huán)成員，而在另一些實施方案中，環(huán)上碳原子的數(shù)目為3到5、6或7個。環(huán)烷基還包括多環(huán)的環(huán)烷基，例如但不限于降冰片基(norbornyl)、金剛烷基、水片基(bornyl)、莰烯基(camphenyl)、異莰烯基(isocamphenyl)和罾烯基(carenyl)，以及稠環(huán)，例如但不限于十氫萘酚基(decalinyl)等。環(huán)烷基還包括以上文定義的直鏈或支鏈烷基進行取代的環(huán)。代表性的取代環(huán)烷基可以是單取代或多取代的，例如但不限于2,2-、2,3-、2，4-、2，5-或2,6-二取代環(huán)己基或單、二、三取代的降冰片基或環(huán)庚基，其可被例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和鹵素基團取代。單獨或組合的術語"環(huán)烯基"表示環(huán)狀的烯基。術語"碳環(huán)的"和"碳環(huán)，，表示環(huán)結構，其中所述環(huán)上的原子是碳。在一些實施方案中，碳環(huán)具有3到8個環(huán)成員，而在另一些實施方案中，環(huán)上碳原子的數(shù)目是4、5、6或7。除非特別指出為相反情況，否則碳環(huán)可被多至N-1個取代基取代，其中N是帶有例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、巰基、烷氧基和卣素基團的碳環(huán)的大小。本文使用的"大環(huán)"分子或"大環(huán)"是指環(huán)狀的有機結構，其中的環(huán)具有多于約7個的成員。因此，大環(huán)可以具有8、9、10、11、12、13、14或更多個成員。組成此環(huán)的原子可以是碳，也可包括例如O、N和S(其為不同氧化態(tài)，即s、SO或S02)的雜原子。因此，大環(huán)可以在其大環(huán)上包括碳鏈和肽(酰胺)鍵，以及其他部分，例如醚、^L化物、亞砜、砜、胺、肼等。(環(huán)烷基)烷基(也表示為環(huán)烷基烷基)是上文定義的烷基，其中該烷基中的氫或碳鍵被如上定義的與環(huán)烷基所成的鍵代替。烯基包括以上定義的直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的烷基，只是存在至少一個兩碳原子之間的雙鍵。因此，烯基具有2到約20個碳原子，通常2到12個碳，或者在一些實施方案中具有2到8個碳原子。實例包括但不限于乙烯基、CH=CH(CH3)、CH=C(CH3)2、C(CH3)=CH2、C(CH3)=CH(CH3)、C(CH2CH3)=CH2、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。環(huán)烯基包括具有至少一個2碳之間雙鍵的環(huán)烷基。因此，例如，環(huán)烯基包括但不限于環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己二烯基。(環(huán)烯基)烷基是以上定義的烷基，其中該烷基中的氫或碳鍵被以上定義的與環(huán)烯基所成的鍵代替。34炔基包括直鏈和支鏈烷基，只是存在至少一個兩碳原子之間的三鍵。因此，炔基基團具有2到約20個碳原子，而通常是2到12個碳，或者在一些實施方案中具有2到8個碳原子。實例包括但不限于-OCH、-OC(CH3)、-OC(CH2CH3)、CH2OCH、-CH2OC(CH3)和-CH20C(CH2CH3)等。芳基是不含有雜原子的環(huán)狀芳香烴。因此，芳基包括但不限于苯基、奧基Uzulenyl)、庚搭烯基(heptalenyl)、聯(lián)苯基、二環(huán)戊二烯并苯基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、萘并萘基、蒽基、亞聯(lián)苯基、蒽基(anthracenyl)和萘基。在一些實施方案中，芳基在該基團的環(huán)部分中包含6-14個碳。雖然短語"芳基"包括含有稠合環(huán)的基團，例如稠合的芳香-脂肪環(huán)體系(如茚滿基、四氫萘基等)，但它不包括含有與環(huán)成員之一成鍵的其他基團(如烷基或卣素)的芳基。而是將諸如甲苯基的基團稱為取代芳基。代表性的取代芳基可以是單取代或者多取代的，例如但不限于2、3、4、5或6取代的苯基或萘基，其可被例如以上所列的那些基團取代。芳基烷基是以上定義的烷基基團，其中烷基中的氫或碳鍵被與以上定義的芳基所成的鍵代替。代表性的芳基烷基包括節(jié)基、苯乙基和稠合的(環(huán)烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚滿基。芳基烯基是以上定義的烯基基團，其中烯基的氫或碳鍵被與以上定義的芳基所成的鍵代替。雜環(huán)基包括芳香和非芳香的環(huán)化合物，其包括3個或多個環(huán)成員，其中一個或多個是雜原子，例如但不限于N、O和S。在一些實施方案中，雜環(huán)基包括3到20個環(huán)成員，而另一些此類基團具有3到15個環(huán)成員。短語"雜環(huán)基"包括稠合環(huán)類型，包括含有稠合的芳香和非芳香基團的那些。該短語也包括含有雜原子的多環(huán)體系，例如但不限于奎寧環(huán)基(quinuclidyl)。然而，該短語不包括具有與環(huán)成員之一成鍵的其他基團(烷基或卣素)的雜環(huán)基。而是將它們稱為"取代的雜環(huán)基"。雜環(huán)基包括但不限于吡咯烷基、哌咬基、p底，秦基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、瘞唑基、吡啶基、瘞吩基、苯并噢吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲味基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噍唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡咬基、異。惡唑并吡咬基、苯并噻吩基(thianaphthalenyl)、噤呤基、黃嘌呤基、腺噤呤基、鳥噤呤基、會啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹口屋啉基和喹唑啉基基團。代表性的取代雜環(huán)基可以是單取代或多取代的，例如但不限于以例如以上所列的那些基團2、3、4、5或6取代或雙取代的哌咬基或喹啉基。雜芳基是芳香環(huán)化合物，其包含5個或更多的環(huán)成員，其中一個或多個是雜原子，例如但不限于N、O和S。雜芳基包括但不限于以下基團，例如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、。惡唑基、異。惡唑基、瘞唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜巧l咮基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并塞唑基、苯并蓉二哇基、咪喳并p比咬基、異。惡哇并p比咬基、苯并塞汾基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氬會啉基、會。屋啉基和喹唑啉基。雖然短語"雜芳基"包括稠合的環(huán)化合物，例如-引哚基和2,3-二氬p引哚基，但該短語不包括具有與環(huán)成員之一成鍵的其他基團(例如烷基)的雜芳基。而是將具有此類取代的雜芳基稱為"取代的雜芳基"。代表性的取代雜芳基可以被例如那些以上所列的基團取代一次或多次。芳基和雜芳基的更多實例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、茚基、萘基(l-萘基、2-萘基)、N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑、蒽基(l-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-吹喃基)、巧l咮基、。惡二唑基、異。惡唑基、喹唑啉基、藥基、帖噸基、異茚滿基、二苯甲基、吖咬基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑基-1-基、1,2，3-三唑基-2-基、1,2，3-三哇基-4-基、1，2,4-三唑基-3-基)、。惡唑基(2-。惡唑基、4-,唑基、5-。惡唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噢唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基)、嘧啶基(2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嘧咬基、6-嘧啶基)、吡噪基、噠噪基(3-峻溱基、4-噠溱基、5-歧溱基)、喹啉基(2-會啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(l-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b呋喃基、3-苯并[b呋喃基、4-苯并[b吹喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b呋喃基、;苯并bl呋喃基)、2,3_二氫-苯并[1)呋喃基(2-(2,3-二氫-苯并1)呋喃36基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫-苯并[b呋喃基)、7-(2,3-二氫-苯并[b呋喃基)、苯并[b噻吩基(2-苯并[b噻吩基、3-苯并[b]瘞吩基、4-苯并[b瘞吩基、5-苯并b]痿吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b噻吩基)、2,3-二氫-苯并[b噻吩基、(2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氫-苯并[b噻吩基)、4-(2,3-二氫-苯并[b噻吩基)、5-(2,3-二氫-苯并[b噻吩基)、6-(2，3-二氫-苯并[b噻吩基)、7-(2，3-二氫-苯并b]噻吩基)、吲哚基(l-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲咮基、5-吲哚基、6-丐l味基、7-丐l咮基)、吲唑基(l-吲咮基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲咮基、6-吲咮基、7-吲哚基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(l-苯并。惡唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并蓉唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并蓉唑基、6-苯并蓉唑基、7-苯并噻唑基)、^唑基(l-呻唑基、2-呼哇基、3-呻哇基、4-^"唑基)、5H-二苯并[b,f]氮雜萆(5H-二苯并[b,f]氮雜萆-l-基、5H-二苯并[b,f]氮雜萆-2-基、5H-二苯并[b，fJ氮雜革-3-基、5H-二苯并[b，f]氮雜萆-4-基、5H-二苯并[b，f]氮雜萆-5-基)、10，11-二氫-5H-二苯并[b,fl氮雜萆(10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜萆國l-基、10,11-二氫-5H國二苯并[b,f]氮雜萆-2-基、10,11國二氫國5H誦二苯并[b，f]氮雜革-3-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜萆-4-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜萆-5-基)等。雜環(huán)基烷基是以上定義的烷基，其中的氫或碳鍵被與以上定義的雜環(huán)基所成的鍵代替。代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和丐l咮-2-基丙基。雜芳基烷基是以上定義的烷基，其中的氫或碳鍵被與以上定義的雜芳基基團所成的鍵代替。術語"烷氧基"是指與以上定義的烷基連接的氧原子。直鏈烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實例包括但不限于異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環(huán)狀烷氧基的實例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。術語"芳氧基"和"芳基烷氧基"分別指與氧原子成鍵的芳基和在37烷基上與氧原子成鍵的芳基烷基。實例包括但不限于苯氧基、萘氧基和芐氧基。術語"胺，，(或"氨基")包括例如具有式-NR2的伯胺、仲胺和叔胺。胺包括但不限于-NH2、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、芳基烷基胺、雜環(huán)基胺等。術語"酰胺"(或"酰氨基")包括C-和N-酰胺基，即分別為-C(0)NR2和-NRC(O)R基團。因此，酰胺基包括但不限于氨基曱?；?-C(0)NH2)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。術語"尿烷"(或"氨基曱酰")包括N-和O-尿烷基，即分別為誦NRC(O)OR和-OC(0)NR2基團。術語"磺酰胺"(或"磺酰氨基")包括S-和N-磺酰胺基，即分別為-S02NR2和-NRS02R基團。因此，磺酰胺基包括但不限于氨磺?；?-S02NH2)。以式-S(O)(NR)-代表的有機疏(organosulfur)結構應理解為指砜亞胺(sulfoximine)，其中氧和氮原子均與硫原子成鍵，該硫原子還與兩個碳原子成鍵。術語"脒"或"脒基"包括式-C(NR)NR2的基團。通常，脒基是—C(NH)NH2。術語"胍"或"胍基"包括式-NRC(NR)NR2的基團。通常，胍基是-NHC(NH)NH2。此外，在以馬庫什組的方式描述本發(fā)明的特征或方面時，本領域技術人員會認識到，本發(fā)明也由此就該馬庫什組中任何單個成員或成員亞組進行了描述。因此，如果A被描述為選自溴、氯和碘，則完全地描述了A為溴的權利要求以及A為溴和氯的權利要求。此外，在以馬庫什組的方式，，本發(fā)明的特征或-方面時、，，領域技術人員會認識到，_本發(fā)述。因此，例如，如果A被描述為選自溴、氯和碘，而B被描述為選自甲基、乙基和丙基，則完全地描述了A是溴和B是甲基的權利要求。不希望限于理論地，本文將使用關于標識絲氨酸蛋白酶的多肽底物中殘基的Schechter&Berger標準命名法(丑"c/^附.及dCo附附.，1967,27,157-162)，除非特別提供了其他的標識i兌明。在Schechter&Berger的命名法中，底物的殘基在從N端到C端的方向上被標記為(Pi，…，P3，P2，Pl，Pl，，P2',Pr，…，Pj),其中催化在Pl與Pl，之間的切割。在該命名法的上下文中，式X的化合物可以被認為至少是三肽P3-Pro-Pl的模擬物，其中作為大環(huán)結構一部分的Pl模擬物是其中Ra、Rb、L和p定義如下，其中兩個波浪線分別指示了兩個連接位點，并且其中所述兩個連接位點通過大環(huán)最終彼此相連。本發(fā)明的化合物包括位于Pl類似物羧基端的未取代或取代的羧酰胺部分或其類似物。本發(fā)明提供式X的化合物及其立體異構體、溶劑化物、互變異構體、前藥、鹽、可藥用鹽及混合物\X其中Ra、Rb、R1、Rla、R2、R2a、R3、R4、R5、D、R6、R7、R8、R'、39J、L、M、W、V、K、T、X、Y、Z、p、m和n,以及那些基團的定義中所包含的定義都如本文所定義。連接到分子的C端類似部分的基團，即其中由與環(huán)烷基環(huán)相連的C(0)NRaRb基團所定義的羧酰胺或其類似物包括多種實施方案。例如，Ra和Rb每個都可以是氫，在這種情況下所述酰胺是簡單的C(0)NH2基團。在多種其他實施方案中，Ra和Rb之一是氫，而另一個是與碳連接的基團，例如芳基烷基，如提供N-苯乙基酰胺，C(0)NHCH2CHH苯基)的苯乙基，其中的苯環(huán)可以是未取代的或以J基團取代。更具體地來說，所述苯乙基可以是4-甲基苯乙基、3，4-二甲基苯乙基、3-氯苯乙基、4-氯苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、2，4-二氯苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2,4-二氟苯乙基或2,6-二氟苯乙基。或者，所述與碳連接的基團可以是雜芳基烷基，例如4-吡啶乙基。在多種實施方案中，提供了如本文描述的單取代和雙取代的羧酰胺。在多種其他實施方案中，Ra和Rb之一可以是氫，而另外一個可以是與氧連接的基團，例如N-節(jié)氧基。應當理解，這一一般類型的基團C(O)NHO(烷基)是O-烷基羥將酸酯，因此N-千氧基甲酰胺等同于N-節(jié)基羥肟酸酯。其他實施方案包括羥肟酸(C(O)NHOH)，還有多種實施方案中的O-環(huán)烷基、O-雜環(huán)基、O-芳基、O-雜芳基和O-酰基的羥肟酸。在多種其他實施方案中，Ra和Rb之一可以是氫，而另一個可以是與氮連接的基團，例如二烷基胺基。應當理解，這一一般類型的基團C(0)NHN(烷基)2是酰阱基，因而本發(fā)明化合物的實施方案中包括多種酰阱基。40在多種其他的實施方案中，Ra、Rb和與它們成鍵的N共同形成環(huán)，該環(huán)可以包含其他雜原子，可以被本文描述的取代基取代，或者可以與另一個環(huán)稠合。例如Ra、Rb和與它們成鍵的N可共同形成六氫4匕氮雜萆，因而C(O)NRaRb基團是其N-?；０?。羧酰胺與環(huán)烷環(huán)上所含的碳原子成鍵，該環(huán)烷的環(huán)本身構成了大環(huán)的一部分，所述大環(huán)還包括-(CH2)m-M-CH2(CH2)n-CH2-L-基團，其通過L基團與環(huán)烷的環(huán)成鍵，并與D原子的另一端成鍵而形成大環(huán)。環(huán)烷的環(huán)可以在不直接與L基團或C(O)NRaRb羧酰胺基團成鍵的碳原子上帶有獨立選取的W基團。環(huán)烷的環(huán)具有p+2個環(huán)成員，包括多個實施方案中的3、4、5和6元環(huán)。例如，各個W可以是氫，從而在多個實施方案中提供環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)，其帶有L基團、羧酰胺C(0)NRaRb基團以及與和脯氨酸類似的吡咯烷環(huán)中的羧基形成酰胺的氮原子。在另一些實施方案中，一個W可以是烷基，而其他都是氫，其提供了例如甲基環(huán)丙基(當p-l時)。本發(fā)明的一個實施方案提供式I的化合物，其中D是CH2而W-K-V-T不存在。在多個實施方案中，本發(fā)明的化合物缺少W-V-K-T"N端"尾，而大環(huán)在那個位置是未取代的。在另一個實施方案中，D是N而V-K是鍵，因而T直接與D成鍵。T可以是R11、烷基國R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(RU)2、C(O)R11或C(=NO烷基)R11;其中各個R"獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基坑基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何R11(除氫之外)都以0-3個J基團取代，或者第一個R11、第二個R"和與它們連接的氮原子形成單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)體系。在多個實施方案中，T是C(O)Rll，提供包含氮原子的大環(huán)的酰胺、氨基甲酸酯(當R"是烷氧基時)和脲(當R"是氨基、烷基氨基或二烷基氨基時)衍生物。在另一個實施方案中，D是CH,而W-V-K-T如本文定義。當D是CH時W可以是C(R6)2、0或NR7。在多個實施方案中，W是C(R6)2，例如W是CHz。在W是C(R、的實施方案中，X、Y和Z的定義與W是鍵(當D是N時)或不存在(當D是CH2時)的實施方案中相同。41200880007634.2例如，在多個實施方案中，X可以是鍵、O、S、CH(R6)或N(R7)，Y是鍵、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(0)2或S(0)(NR7)，只要在X和Y都是鍵則它們共同形成單鍵即可，而Z可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、OW或N(R9)2，其中任何碳原子都可以是未取代的或以J取代，且其中各個W獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、-烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基；或者R"和R"或者R14和R"可以和與它們連接的碳原子共同形成C3—6環(huán)烷基，而R"、R21、R22、R23如上定義。更具體地來說，Z可以是未取代的異-引咮啉(isoindolidine)基團，或者可以是在苯環(huán)上(例如在R"位置)帶有氟原子的其他位置未取代的異吲哚啉基團。在多個其他的實施方案中，Z是以上剛剛提到的異吲哚啉基團的類似物，其中苯環(huán)碳原子之一(例如帶有R"的環(huán)碳原子或帶有R"的環(huán)上碳原子)被沒有取代基的氮原子代替。當W是NR7、O或S時，X、Y和Z的其他定義是適用的。例如，X可以是O、CH2或NR7，Y可以是C(R6)2或不存在；而Z可以是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基或雜芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷胺基、芳基氨基、雜芳基氨基或雜芳基垸基以1-3個J基團取代，其前提為如果K和V都是鍵，則它們共同形成單鍵，以使T直接與W成鍵，T不是C(O)R11。在多個其他實施方案中，當W是NR7、O或S時，X可以是O，Y可以是C(O)，而Z可以是下式的基團R22其中g是0-2，h是0-2，各個R12、R13、R"和R"可以獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基；或者R"和R"或者R"和1115和與它們連接的碳原子可以共同形成<:3.6環(huán)烷基，而R2、R21、R22、R"可以是如上定義的。更具體地來講，Z可以是未取代的異丐l咮啉基團，或者可以是在苯環(huán)上(例如在R"位置)帶有氟原子的其他位置未取代的異吲哚啉基團，如多個實施方案還提供式X的化合物，其中L是C2H2，其可以是Z或E取代的(即順式或反式)。其中L是C2H2的式X化合物可以通過以下述烯烴復分解環(huán)化的方法制備?？蓪⑾N基用本領域>5^知的方法氫化以提供式X的化合物，其中L是C2H4，或者可以脫氫以提供式X的化合物，其中L是C2。在另一些實施方案中，L可以是O或S。此類化合物可以通過本領域公知的方法制備，例如形成O或S陰離子，然后在O或S所連接的鏈上替換離去基團。44本發(fā)明的多個實施方案還提供式X的化合物，其中p是1,即含有(CH2)p部分的環(huán)是環(huán)丙烷環(huán)。特別地，當p是l時，L和該環(huán)可以共同形成乙烯基環(huán)丙烷部分。例如，當L和該環(huán)形成乙烯基環(huán)丙烷部分時，M可以是CH2，m=l,而11=1，其中5個碳的連接鏈形成了大環(huán)，將丙烷遠端的乙烯基和與脯氨酸類似的環(huán)中N端氨基酸的a-碳連接。盡管發(fā)明的化合物包括式X的所有立體異構體，但在一個優(yōu)選的實施方案中，組成脯氨酸類似物的吡咯烷環(huán)被脯氨酸羧基取代，并且4-取代基(X-Y-Z)在脯氨酸環(huán)上排列成反式構象，因此，是式XI的化合物\方法/用途在一個方面中，本發(fā)明提供抑制HCVNS3蛋白酶的方法。所述方法包括將丙型肝炎病毒絲氨酸蛋白酶與本文所述的化合物接觸。在另一個實施方案中，抑制HCVNS3蛋白酶的方法包括對感染丙型肝炎病毒的受試者施用本文所述的化合物。在另一個方面中，本發(fā)明提供治療丙型肝炎病毒感染的方法。所述方法包括對需要該治療的受試者施用有效量的本文所述本發(fā)明化合物。本文使用的"化合物"可以指單個化合物或多種化合物。在一些實施方案中，治療丙型肝炎病毒感染的方法包括對需要該治療的受試者施用有效量的藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物和可藥用載體。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療丙型肝炎病毒感染的方法，其包括對需要該治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物與另一種抗病毒劑。本文使用的術語"抗病毒劑"是指干擾病毒生命周期的任何階段以減緩或阻止HCV復制的化合物。代表性的抗病毒劑包括但不限于NS3蛋白酶抑制劑、INTRON-A(千擾素a-2b，ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.可提供)、PEG-INTRON(聚乙二醇干擾素a-2b,ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.可提供)、ROFERON-A(重組干擾素a-2a，Hoffmann-LaRoche,Nutley,N.J.可提供)、PEGASYS(peg干擾素a-2a，Hoffmann國LaRoche,Nutley,N.J.可提供)、INFERGENA(ScheringPlough,干擾素-a2B+利巴韋林)、WELLFERON(干擾素a-nl)、核苷類似物、IRES抑制劑、NS5b抑制劑、El抑制劑、E2抑制劑、IMPDH抑制劑、NS5聚合酶抑制劑和/或核苷三磷酸酶/解旋酶抑制劑。在某些實施方案中，治療HCV感染的方法包括為需要該治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物和另一種NS3蛋白酶抑制劑?？梢耘c本發(fā)明的化合物一同施用的其他NS3蛋白酶抑制劑的實例包括但不限于VX950和BILN2061(LinC，LinK，LuongY，RaoBG，WeiYY，Bre廳nDL，F(xiàn)ulghumJR,HsiaoHM，MaS,MaxwellJP，CottrellKM,PerniRB，GatesCA,KwongAD,"InVitroResistanceStudiesofHepatitisCVirusSerineProteaseInhibitorsVX950andBIL簡61",/5"/.C/ie附.，2004,279，17508-514)。還可以與本發(fā)明化合物一同使用以治療HCV感染的其他抗病毒劑包括但不限于利巴韋林(l-p-D-呋喃核糖-lH-l,2,-4-三唑-;3-酰胺，ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa,Calif.可提供；MerckIndex中描述,條目8365,第十二版)；REBETROL.RTM.(ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.)、COPEGASUS.RTM.(Hoffmann-LaRoche,Nutley,N.J.);BEREFOR.RTM.(干擾素a2，BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield,Conn.可提供)；SUMIFERON.RTM.(提純的天然a干擾素的摻和物，例如Sumitomo,Japan可提供的Sumiferon);ALFERON.RTM.(由InterferonSciences生產(chǎn)的天然a干擾素的混合物，PurdueFrederickCo.，CT可提供)；a-干擾素；天然a干擾素2a;天然a干擾素2b;PEG化的a干擾素2a或2b;共有a干擾素(Amgen，Inc.,NewburyPark,Calif.);VIRAFERON.RTM.;INFERGEN.RTM.;REBETRON.RTM.(ScheringPlough,干擾素-a2B+46利巴韋林)；聚乙二醇干擾素(x(Reddy,K.R.等"EfficacyandSafetyofPegylated(40-kd)Interferonalpha-2aComparedwithInterferonalpha國2ainNoncirrhoticPatientswithChronicHepatitisC(Hepatology，33,pp.433-438(2001);共有干擾素(Kao,J.H.等，"EfficacyofConsensusInterferonintheTreatmentofChronicHepatitis"J.Gastroenterol.H印atol.15,1418-1423頁(2000);類淋巴母細胞或"天然的"干擾素；干擾素T(Clayette,P.等，"IFN-tau,ANewInterferonTypeIwithAntiretroviralactivity"Pathol.Biol.(Paris)47,553-559頁(1999);白細胞介素2(Davis,G*L.等，"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999);白細胞介素6(Davis等"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinUverDisease19,103-112頁(1999);白細胞介素12(Davis,G.L.等，"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinLiverDisease,19,103-112頁(1999);和增強1型輔助T細胞應答的化合物(Davis等，"FutureOptionsfortheManagementofhepatitisC."SeminarsinUverDisease,19，103-112頁(1999))。還包括刺激細胞中干擾素合成的化合物(Tazulakhova.E.B.等,"RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers"J.InterferonCytokineRes.,21pp.65-73)，其包括但不限于雙鏈RNA(單獨或與妥布拉霉素組合)，和咪會莫特(3MPharmaceuticals;Sauder,D.N."ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod"J.Am.Acad.Dermatol.，43S6-11頁(2000)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療丙型肝炎病毒感染的方法，其包括為需要該治療的受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物和抗增殖劑。本文使用的"抗增殖劑"是指抑制細胞增殖的化合物。細胞增殖可以發(fā)生在例如但不限于癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移和免疫應答期間。代表性的抗增殖劑包括但不限于5-氟尿嘧啶、柔紅霉素、絲裂霉素、博來霉素、地塞米松、氨甲喋呤、阿糖胞苷、巰嘌呤。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療丙型肝炎病毒感染的方法，其包括為需要該治療的受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物和免疫調(diào)節(jié)劑。本文使用的術語"免疫調(diào)節(jié)劑"是指改變免疫系統(tǒng)功能的任何47方面的化合物或包含多種化合物的藥物組合物。在此上下文中，免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于抗炎劑和免疫抑制劑。代表性的免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于類固醇、非固醇抗炎劑、COX2抑制劑、抗TNF化合物、抗IL-1化合物、氨曱喋呤、來氟米特、環(huán)孢菌素、FK506及其任意兩種或多種的組合。在此上下文中，代表性的非類固醇包括但不限于潑尼松、潑尼松龍和地塞米松。在此上下文中，代表性的非固醇抗炎劑包括但不限于布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和吲哚美辛。在此上下文中，代表性的COX2抑制劑包括但不限于羅非考昔和羅非考昔。在此上下文中，代表性的抗TNF化合物包括但不限于enbrel、英夫利昔單抗和阿達木單抗。在此上下文中，代表性的抗IL-1化合物包括但不限于阿那白滯素。代表性的免疫抑制劑包括但不限于環(huán)孢菌素和FK506。本發(fā)明的化合物包括立體異構體的混合物，例如非對映異構體和/或?qū)τ钞悩嬻w混合物。在一些實施方案中，化合物(例如式X的化合物)是卯重量百分比(wt%)或更多的單一非對應異構體或?qū)τ钞悩嬻w。在另一些實施方案中，該化合物是92、94、96、98或甚至99wt%或更多的單一非對應異構體或單一對映異構體。根據(jù)上述治療受試者的不同方法，本發(fā)明化合物的多種用途是可能的。本發(fā)明方法的示例性用途包括但不限于將本發(fā)明化合物用于藥物中或者用于生產(chǎn)藥物，所述藥物用于治療通過抑制HCVNS3絲氨酸蛋白酶來控制病癥或恢復正常的病癥。生物化學方法焚光共振能轉(zhuǎn)詳多(Fluorescenceresonanceenergytransfer,FRET;參見如Heim等，(1996)CW.5"/.6:178-182;Mitra等，(1996)(7,173:13國17;和Selvin等，(1995)Af"Zi.五"矽附o/.246:300-345)是檢測兩個熒光探針之間能量轉(zhuǎn)移的極為靈敏的方法。如本領域公知的，根據(jù)表征探針的吸收與發(fā)射光鐠的最大值的相對位置，將此類探針命名為"供體"和"受體"。如果受體的發(fā)射光譜與供體的吸收光i普重疊，則可以發(fā)生能量轉(zhuǎn)移。由于能量轉(zhuǎn)移與熒光團間距離的已知且高度非線性的關系(大致與距離的負六次方成正比)，因此FRET測定與距離相關。例如，當熒光團接近(例如當將探針附著于肽底物的N端和C端)，在分光熒光計中照射該樣品時，則共振能可以從一個被激發(fā)的探針轉(zhuǎn)移到另一個，產(chǎn)生可觀測的信號。當切斷連接探針的肽時，探針之間的平均距離增加，從而觀察不到供體和受體探針之間的能量轉(zhuǎn)移。因此，可以測定肽底物的水解程度和蛋白酶催化肽底物水解的活性水平。因此，使用化學、生物化學動力學和平衡領域公知的方法可以定量測定抑制劑對蛋白酶活性的影響。組合物與組合治療A.組合物。本發(fā)明的另一個方面提供本發(fā)明化合物單獨或與其他NS3蛋白酶抑制劑或其他型抗病毒劑和/或其他治療劑組合的組合物。如前所述，本發(fā)明化合物包括其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥、可藥用鹽和混合物。包含本發(fā)明化合物的組合物可通過常規(guī)技術制備，例如在Remington:TAe5Wewce頭rfiV""/ce</尸Aflr附a(y;,第十九版，1995中描述的。所述組合物可以常規(guī)形式出現(xiàn)，例如膠嚢劑、片劑、氣霧劑、溶液劑、混懸劑或局部施用劑。典型的組合物包含抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本發(fā)明化合物以及可以是載體或稀釋劑的可藥用賦形劑。例如，活性化合物通常與載體混合，或被載體稀釋，或包封在以安瓿、膠嚢、小袋、紙片或其他容器的形式出現(xiàn)的載體中。當活性化合物與載體混合或者當載體作為稀釋劑時，它可以是作為活性化合物的運載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在顆粒狀固體載體上，例如包裝在小袋中。一些合適的載體的實例是水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石骨、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。相似地，所述載體或稀釋劑可以包含本領域公知的任何持續(xù)釋放材料，例如硬脂酸甘油一酯或硬脂酸甘油二酯，其單獨使用或與蠟混合。所述制劑可以和不與活性化合物產(chǎn)生有害反應的輔助劑混合。此類添加劑可以包括潤濕劑、乳化劑和助懸劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液49和/或顯色劑防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。如果需要，藥物組合物也可以是無菌的。給藥途徑可以是將抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本發(fā)明活性化合物有效地運送至合適或期望的作用位點的任何途徑，例如經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、含服、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腸胃外，如直腸、藥庫(d印ot)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼藥水或軟膏，經(jīng)口途徑是優(yōu)選的。如果使用固體載體進行口服施用，則制劑可以是片劑、以粉末或小丸形式置于硬質(zhì)明膠膠嚢中，或者它可以是片劑或錠劑的形式。如果使用液體載體，則制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠嚢或者無菌注射液形式，例如含水或無水的液體懸液或溶液。注射劑型通常包括含水懸液或油懸液，可以用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來制備。注射劑型可以是用溶劑或稀釋劑制備的溶液相或懸液形式?？山邮艿娜軇┗蜻\載體包括無菌水、林格液或等滲鹽溶液。或者可使用無菌的油作為溶劑或助懸劑。優(yōu)選地，所述油或脂肪酸不揮發(fā)，包括天然或合成的油、脂肪酸、甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。對于注射，所述制劑可以是適于以如上描述的合適溶液重建的粉末。它們的實例包括但不限于凍干、旋轉(zhuǎn)干燥或噴霧干燥的粉末、無定形粉末、顆粒、沉淀物或孩t粒。對于注射，所述制劑可以可選地含有穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、生物利用率調(diào)節(jié)劑及其組合。所述化合物可以配制成通過注射進行腸胃外施用，例如通過推注或連續(xù)輸注。用于注射的單位劑型可以在安瓿或多劑量容器中。本發(fā)明的制劑可以通過使用本領域公知的步驟設計成在施用后為患者提供快速、持續(xù)或延遲的活性成分釋放。因此，所述制劑可以配制成進行控制釋放或緩慢釋放。本發(fā)明所考慮的組合物可以包含例如膠束或脂質(zhì)體或一些其他包封形式，或者可以以延長釋放的形式施用以提供延長的儲存和/或運送效果。因此，所述制劑可以壓制成小丸或圓柱體并且肌內(nèi)或皮下植入，作為藥庫或植入物(例如支架)。此類植入物可以使用公知的惰性材料，比如硅酮和可生物降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯。其他可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。50對于經(jīng)鼻施用，所述制劑可以包含抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本發(fā)明化合物，其溶于或懸浮于液體載體(優(yōu)選水載體)中以用于氣霧劑施用。所述載體可以包含添加劑，例如增溶劑(如丙二醇)、表面活性劑、吸收促進劑(例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精)或防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)。對于腸胃外施用，特別合適的是注射液或懸液，優(yōu)選活性化合物溶于多羥基化蓖麻油的水溶液。具有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、錠劑或膠嚢劑特別適合口服。片劑、錠劑或膠嚢劑的優(yōu)選載體包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。在可使用甜味載體的情況下可以使用糖漿或酏劑?？捎沙Ｒ?guī)的壓片技術制備的藥典型片劑通?？珊行竞嘶钚曰衔?游離化合物或其鹽)膠體二氧化硅(Aerosi1)⑧孩i晶纖維素(Avicel)改性纖維素膠(Ac-Di-So1)⑧硬脂酸鉀包衣HPMC約*Mywacett9-40T約*使用乙?；母视鸵货プ鳛槟ぐ碌脑鏊軇┛诜┯玫牡湫湍z嚢包含本發(fā)明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物通過60目篩，并裝入No.1明膠膠嚢中。典型的注射制劑是通過將250mg本發(fā)明化合物無菌地放入小管、無菌凍干并密封而制備的。使用時，將小管中的內(nèi)容物與2mL無菌生理鹽水混合而產(chǎn)生注射制劑。本發(fā)明的化合物可以對需要治療、預防、消除、減輕或改善以上250mg1.5mg70mg7.5mg補足9mg0.9mg提到的多種疾病(如HCV感染)的哺乳動物(特別是人)施用。此類哺乳動物還包括家畜動物，如家養(yǎng)寵物、農(nóng)場動物和非家畜動物(例如野生動物)。本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)有效。例如，在成人的治療中，每天可使用約0.05到約5000mg、優(yōu)選地1到約2000mg、更優(yōu)選約2到約2000mg之間的劑量。典型劑量是每天約10mg到約1000mg。為了給患者確定治療方案，以高劑量開始并在癥狀受到控制時減小劑量常常是必要的。確切的劑量將取決于化合物的活性、給藥模式，取決于期望的療法、給藥形式、受治者和受治者的體重，以及主治醫(yī)生或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。本發(fā)明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制劑活性可以使用測定抑制HCVNS3蛋白酶效力的體外測試系統(tǒng)來測定。本發(fā)明中HCVNS3蛋白酶抑制劑的抑制常數(shù)(即本領域公知的Kj或ICs。值)可由實施例中描述的方法測定。一般來說，本發(fā)明的化合物分裝為每單位劑型含有約0.05mg到約1000mg活性成分以及藥用載體的單位劑型。通常，適合經(jīng)口、鼻、肺或透皮施用的劑型包含約125ng到約1250mg，優(yōu)選約250pg到約500mg，更優(yōu)選約2.5mg到約250mg與藥用栽體或稀釋劑混合的化合物。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥，其在施用后通過代謝或其他生理過程發(fā)生化學轉(zhuǎn)變，其后成為活性藥物。通過代謝或其他生理過程的轉(zhuǎn)變包括但不限于酶促的(如特定酶促催化的)和非酶促的(如一般的或者特定酸或堿誘導的)從前藥到活性藥物的化學轉(zhuǎn)化。一般來說，此類前藥將是易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物的本發(fā)明化合物的功能性衍生物。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法在例如Z)^/gw<戶n^f7/gs，H.Bundgaard編輯，Elsevier,1985中描述。在另一個方面中，提供制備本文描述化合物的組合物的方法，包括將本發(fā)明化合物與可藥用載體或稀釋劑配制在一起。在一些實施方案中，所述可藥用載體或稀釋劑適于經(jīng)口給藥。在一些這樣的實施方案中，所述方法還可以包括將組合物制備成片劑或膠嚢的步驟。在另一些實施方案中，所述可藥用載體或稀釋劑適合腸胃外施用。在一些這樣的實施方案中，所述方法還包括將藥物組合物凍干而形成凍干制劑的步驟。B.組合本發(fā)明的化合物可與以下物質(zhì)組合使用i)一種或多種其他的NS3蛋白酶抑制劑和/或ii)一種或多種其他類型的抗病毒劑(用于治療病毒感染和相關疾病)和/或一種或多種其他類型的治療劑，它們可以在同一劑型、獨立的經(jīng)口劑型中(如依次或不依次地)經(jīng)口施用，或者共同或獨立地(如依次或不依次地)注射施用。因此，本發(fā)明的另一個方面提供組合，包括a)如本文所述的本發(fā)明化合物；和b)—種或多種化合物，包括i)本發(fā)明的其他化合物ii)抗病毒劑，包括但不限于其他NS3蛋白酶抑制劑iii)抗增殖劑iv)免疫調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合包括單個制劑中來自(a)和(b)的化合物的混合物，以及作為獨立制劑的來自(a)和(b)的化合物。本發(fā)明的一些組合可以包裝為藥盒中的獨立制劑。在一些實施方案中，來自(b)的兩種或多種化合物配制在一起，而本發(fā)明的化合物單獨配制。本發(fā)明的組合還可包含可藥用載體。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物是卯wt%或更多的單一非對映異構體或單一對映體?；蛘撸景l(fā)明的化合物可以是91、92、93、94、95、96、97、98或99wt%或更多的單一非對映異構體或單一對映體。對于要使用的其他抗病毒劑的劑量和配方，適當時如最新版的在實施本發(fā)明的方法時，可以使用組合物，其含有本發(fā)明化合物以及可藥用載體或稀釋劑，含有或不含有其他抗病毒劑和/或其他類型的治療劑。所述組合物可用適合所需給藥模式的常規(guī)固體或液體的載體或稀釋劑和藥用添加劑來制備。所述化合物可通過經(jīng)口途徑施用于哺乳動物物種，包括人類、猴、狗等，例如以片劑、膠嚢劑、顆粒劑或粉劑的形式施用，或者它們以注射制劑的形式通過腸胃外途徑施用。用于成人的劑量優(yōu)選地為每天10到l，OOOmg，可在單劑量或每天1-4次的個體劑量形式施用。合成方法
技術領域：
：本發(fā)明的式X的化合物的實施方案可根據(jù)本發(fā)明合成方法的實施方案來制備。例如，可以在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，使用Grubb，s催化劑等，通過使用過渡金屬催化劑的烯烴復分解反應來制備化合物Y，方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>溶液可在進行復分解反應前脫氧。因此，合成本發(fā)明化合物的實施方案的一般方法提供了制備式X化合物的方法，其包括使式XII的化合物以有效形成式XIII化合物的用量、溫度和反應時間與過渡金屬催化劑進行接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>XIIXIII其中PG是羰基保護基，然后將PG轉(zhuǎn)變?yōu)镹RaRb,以得到權利要求l的式X的化合物，其中L是C2H2。例如，所述過渡金屬催化劑可以是Grubb，s催化劑，亞爺基-二(三環(huán)己基膦)二氯化釕。實施例本文使用下列縮寫。BOP苯并三唑-l-基-氧-三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽CDI羰基二咪唑DBU二氮雜雙環(huán)十一烷DCM二氯甲烷DIEA,ipr2EtNA^V-二異丙基乙胺DMAP4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMFAUV-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸鹽，HOAT羥基氮雜苯并三唑HOBT羥基苯并三哇MS質(zhì)i普術MeOH甲醇NaH氬4匕鈉NMM7V-甲基嗎啉THF四氬吹喃結合以下實施例后將可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，實施例僅用于說明，而不限制本發(fā)明的范圍。對本文公開的實施方案的多種改變和修改對于本領域技術人員是很明顯的，可以進行此類改變和修該(包括但不限于那些與本發(fā)明的化學結構、取代基、衍生物、制劑和/或方法相關的)而不偏離本發(fā)明的精神和所附權利要求的范圍。式X的化合物(其中常用術語如上定義)可以通過下文方案1所示方法方便地制備。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>'YX一般來說，制備式X的化合物(其中X、Y、Z、W、V、K和T如上定義)的方法包括以下步驟a)用氫氧化鋰水解式I的化合物；b)將式II的化合物與式III的氨基酸相連；c)從式IV的化合物中除去氮保護基；d)將式V的化合物與式VI的氨基酸相連，產(chǎn)生式VII的化合物；e)使用復分解催化劑例如Grubb，s催化劑使式VII的化合物發(fā)生反應，形成大環(huán)；f)用氫氧化鋰水解式VIII的化合物，以產(chǎn)生式IX的化合物；和，g)形成式IX的化合物的酰胺，以產(chǎn)生本發(fā)明式X的化合物。如方案2所示制備了式VI的化合物6的一個具體實例。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在45分鐘中，向磁力攪拌的市售7-辛烯-l，2-二醇(5g，34.7mmol)和水(20mL)的乳液中加入NaI04(8.14g,38.2mmol，在47.5mL水中)水溶液(觀察到輕微的放熱)。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5小時(通過TLC確認反應完成)。然后將混合物倒入分液漏斗，分離分層。將有機級分用硫酸鈉干燥并經(jīng)棉塞過濾(用Pasteur移液管)得到化合物1(2.99g)。將水相用NaCl飽和，用DCM萃取，用無水MgS04干燥，并減壓濃縮(不加熱，庚烯沸點153。C)得到更多量的化合物1(0.85558g)。將二級分合并得到無色油狀的上述化合物1(3.85g)。合成化合物2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在2小時中，向攪拌的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(10g,46mmo1)的二。惡烷溶液(60mL)中滴加氫氧化鈉水溶液(1M，46.5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌15小時，然后將二。惡烷減壓蒸發(fā)，將水溶液用三份30ml的EtOAc洗滌并過濾。將濾液冷卻至0。C并用濃HCl(5mL)酸化至pH=l。少量晶體出現(xiàn)之后，對混合物進行超聲處理，出現(xiàn)大量沉淀。過濾并低壓干燥得到白色固體狀的上述化合物2(7.084g)。合成4t合物3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將l(2.24g，20mmol)的吡咬溶液(16mL)加入固體2-乙酰氨基丙二酸乙酯2(3.78g,20mmol)中。將所得溶液在-15。C水浴(KC1/水)中冷卻并在12分鐘中加入乙酸酐(6mL)。將所得橙色溶液在室溫下攪拌3小時，加入另一部分2-乙酰氨基丙二酸乙酯2(1.14g)。將所得混合物在室溫下再攪拌15h。加入冰(25g)并將溶液攪拌1.5h,然后用100ml水稀釋混合物并用兩份(75mL)乙醚萃取。將乙醚溶液用INHC1(30mL)、飽和NaHC03(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用Na2S04干燥，濃縮得到橙色油狀物(3.71g)并用快速層析法(EtOAc:己烷=2:3)純化得到淺黃色油狀的3(2.33g)。合成化合物4:[\IHAc、00Et34向無水乙醇中2-乙酰氨基-2,8-壬二烯酸Z-乙酯3(2.73g，11.34mmol)的脫氣(通氬氣30分鐘)溶液(20mL)中加入(&5)-Me-DUPHOSRh(COD)OTf(9.6mg,S/C=857)。將混合物置于45psi的氫氣(4個次真空-112循環(huán)之后)中攪拌18h。將所得混合物減壓濃縮，得到期望的化合物4(2.74g)，不經(jīng)純化即將其用在隨后步驟中。合成化合物5:45向粗制2-乙酰氨基畫8國壬烯酸(^S)-乙酯4(1.38g,5.71mmol)的THF溶液(16mL)中加入Boc20(2.49g,2當量)和DMAP(139.5mg，0.2當量)，將所得反應混合物加熱回流3.5小時。將反應混合物濃縮，用DCM(50mL)稀釋，用HC1(1N)(20mL)、鹽水(15mL)然后是飽和NaHC03水溶液(20mL)洗滌，用MgS04干燥。將所得溶液減壓濃縮。此化合物不經(jīng)進一步純化即用于下一步。合成化合物6*.56然后用THF(12mL)和水(7.5mL)稀釋5的粗產(chǎn)物，加入LiOH.H20(0.48g,2當量)并將所得混合物在室溫下攪拌18小時(通過TLC確i^水解完成)。將反應混合物減壓濃縮，然后用DCM(50mL)NHAcCOOEt(COD)Rh((S,S)-Et-DUPHOS))OTfH2200880007634.2減壓濃縮。用快速柱層析(EtOAc:己烷=0:100到100:0)純化此粗產(chǎn)物。所得為淡黃色油狀的上述化合物6(697mg)。LC-MS(ESI,正電)272[M+H]+。如方案3所示制備式III的化合物11的一個具體實例方案3oH2I\T、C02Me.HCI-CO,Me,vCO2MeH一2)H+,OHKC1/,。、nB0C、wm,,堿'汰蛋白酶2.4L、HN「門(Boc)20HN/C02MeNa2HPo4門'^00舞KCI/丙酮/水pH=8.1-8.23天TsOHH+H2N、7CO,Me>H》1011合成化合物7oH2NAc02Me.HCI-C02Me在1L燒瓶中將甘氨酸曱酯鹽酸鹽(37.8g,300mmol)懸于CH2C12(300mL)中。將苯甲醛(31.8g,330mmol)加入反應混合物中。加入無水MgS04(21.6g,180mmol)后，將所得懸液用水冷卻至內(nèi)部溫度^氐于5°C，并在劇烈攪拌下在10分鐘中滴加三乙胺(45.6g,450mmol)。然后在室溫下將混合物攪拌24小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)濾液。在高度真空下將殘留物干燥至恒重，得到期望的黃色油狀粗制亞胺，直接用于下一步。得到了52g化合物7。合成4t合物9在室溫下將PBuOLi(45.7g,571mmol)懸于甲苯(400mL)中。在30分鐘中，將新制備的7(50g，286mmol)和1,4-二溴丁烯(57g,272mmo1)在甲苯中的混合物(200ml)滴加至攪拌的堿懸液中。在室溫下攪拌60分鐘之后，加入水(100ml)終止反應，用TBME(500mL)萃取有機相。將INHC1(200mL)與有機相混合并在室溫下攪拌2小時，以水解中間產(chǎn)物亞胺。分離有機相并用水(2*200mL)萃取。將合并的水相與NaCl(250g)和TBME(300mL)混合，并滴加10NNaOH(30mL)將pH調(diào)至12-13。分離有機相，用另外的TBME(3*200mL)萃取水相。含者化合物8的合并的有機萃取物與Boc20(25g，115mmol)混合，將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物加熱至60°C保持2小時。用Na2S04千燥已冷卻的溶液并減壓濃縮。用快速柱(P:E=25:1至15:1)純化殘留物得到33g化合物9。LC-MS(ESI，正電)242[M+H+。合成化合物10向反應器中加入Na2HP04(7.6g，55mmo1)、水(220mL)和堿性蛋白酶(Alcalase)2.4L(11mL)。用額外的Na2HP04(188mg，1.3mmol)將pH調(diào)至8.15。加入消旋的9(7.3g,30mmol)的丙酮溶液(15mL)，并在定期加入1NNaOH(20mL)以保持pH值在8.15的情況下在40。C攪拌混合物。通過HPLC分析監(jiān)測剩余酯的對映體純度。70小時之后停止加熱并加入TBME(3*100mL)萃取拆分的酯。用水洗滌萃取物(2*50mL)，真空濃縮，直接用于下一步反應。產(chǎn)生了3.77g化合物10。LC-MS(ESI,正電)242[M+H+。合成化合物11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將ll(3.77g，16mmol)加入反應器并真空除去大部分溶劑。加入MIBK(4mL)并加溫至40。C。加入MeOH(0.9mL)和MIBK(4mL)混合物中的P-TsOH(4.46g,23mmol)，并將混合物攪拌2小時。然后將混合物冷卻至3-8。C并再攪拌2小時。過濾分離產(chǎn)物，用MIBK(30mL)洗滌，得到4.1g化合物12。LC畫MS(ESI,正電)142[M+H+。如方案4所示制備式IX的化合物21的一個具體實例。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2.LiOH合成化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向50ml的燒瓶中加入3-氟鄰苯二曱酸酐(1.0g，6mmol)和氨水(1.6g,24mmol)。在30分鐘內(nèi)將混合物加熱至280°C,然后將燒瓶冷卻至室溫。分離得到0.93g黃色固體狀的化合物13。LC-MS(ESI,正電)166[M+H+。合成4t合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在室溫下向圓底燒瓶中的化合物13(4.0g,24.2mmol)中滴加1MBHb的THF、溶液(97mL,97mmol)。加熱所得'溶液4吏之回流18小時。然后將反應混合物冷卻至0。C并滴加甲醇(3.1g，97mmol)。將所得混合物加溫至室溫，然后滴加6MHCl以將反應物pH值調(diào)節(jié)至3，隨后回流1小時。反應完成之后，減壓除去溶劑得到棕色油狀物。將殘留物用Et20(2x50ml)和CH2C12(2x50mL)洗滌。將水相用NaOH調(diào)至pH11。然后用乙醚(4x50mL)萃取水層，用Na2S04干燥，過濾。減壓除去溶劑得到暗紅色殘留物。將純化合物蒸餾純化(2mmHg,45°C)得到化合物14(1.2g)。合成化合物15HQ.^^C02Meff^p^,OONHB。古^l丄戶:■,、二、，Z,,、-、Q'o,rBTC,DMAP,CH2CI2F^^N-Boc1415在Ot:下將14(4.113g，16.8mmol)和DMAP(3.072g，25mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)直接加入BTC(1.994g,6.7mmol)的二氯曱烷溶液(17mL)中。加入完成之后，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然后將混合物冷卻至0。C，并依次加入DMAP(3.072g,25mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)和Boc反式羥脯氨酸曱酯(2.3g,16.8mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將向反應化合物中加入二氯曱烷(100mL)，并用1NHCl(50mL)、飽和NaHC03水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機相。將其以無水Na2S04干燥并過濾。減壓除去溶劑之后，將殘留物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑體系PE:EA-2:1至1:3)純化，得到化合物15(3.8g)。LC-MS(ESI,正電)409[M+H+。合成4t合物16N">=。LiOH>=0Q-.-Q-.&ocOB。co1516將化合物15(1.7g，4.1mmol)溶于THF(10mL)中，加入LiOH水65溶液(0.5N，16ml)，將所得溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)大部分THF并用1NHCl(10mL)調(diào)節(jié)pH值至3，用DCM(60mL)萃取，合并有機相，以無水Na2S04干燥，過濾Na2S04并蒸發(fā)溶劑，得到1.6g化合物16。LC-MS(ESI，正電)395[M+H]+。合成化合物17向16(1.6g，4mmol)的DCM溶液(IOmL)中加入HATU(2.2g,6mmol)。將DIPEA(5g,40mmol)加入2(1.9g,6mmol)的DCM(5mL)溶液，將所得溶液加入16的溶液中，將反應混合物濃縮至干，將殘留物用EA(50mL)溶解，依次用飽和NaHC03(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，在無水Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用柱層析純化，得到1.7g17。LC-MS(ESI,正電)518[M+H+。合成化合物18將2mlTFA加入17(450mg,0.87mmol)的DCM溶液(5mL)中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去溶劑和TFA之后，將含有化合物18的殘留物直接用于下一步。LC-MS(ESI，正電)418M+H]十。合成化合物19然后將所得胺中間產(chǎn)物18溶入DCM(5mL)和DIPEA(561mg,5當量)的混合物中(溶液A)。另外，使DCM中的6(330mg，1.2mmol)、HATU(496mg,1.5當量)和DIPEA(561mg,5eq)的混合物(5mL)反應10-20分鐘。向所得混合物滴加溶液A,在室溫下攪拌所得溶液3小時。然后將反應溶液減壓濃縮，用EtOAc(50mL)稀釋，用HC1(0.5N)水溶液(20mL)、水(20mL)和NaHCO3(飽和的)(20mL)洗滌，用MgS04干燥并減壓濃縮。將所得黃色油狀物用快速柱層析(EtOAc:己烷=4:3)純化，得到白色泡沫狀18(500mg)。LC畫MS(ESI,正電)671[M+H+。合成^fb合物20將19(500mg,0.75mmol)的無水DCM溶液(20ml)脫氧(通氬氣2小時)。然后加入固體Grubb，s催化劑(22mg,5mol%),將反應在氬氣中回流。24小時之后，橙紅色溶液已蒸發(fā)為無定形殘留物，然后通過快速柱層析(EtOAc10%/DCM，然后EtOAcl00。/o)純化。分離得到棕色固體的大環(huán)產(chǎn)物20(200mg)。LC-MS(ESI,正電)643[M+H+。合成化合物21將0.46mlLiOH水溶液(IN溶液，2當量)加入20(200mg,0.23mmol)的0.46mlTHF溶液中。將混合物在30°C攪拌2小時(通過TLC確認反應完成)。減壓濃縮反應混合物，然后用DCM(50mL)稀釋，在0°C下用HC1(IN)(20mL)洗滌，用無水Na2S04干燥并減壓濃縮得到棕色固體。用柱層析(EtOAcl00Y。，然后甲醇)純化這一粗產(chǎn)物，得到化合物21(100mg)。LC-MS(ESI，正電)629[M+H+。合成式X的化合物22將21(0.01g,0.016mmol)、HATU(0.007g，0.019mmol)和DIEA68(11.11nL,0.0636mmol)的無水DMF溶液攪拌1小時，然后加入含有苯乙胺(0.003g，0.0239mmol)、DMAP(0.008g，0.0652mmol)和DBU(9.8HL，0.0652mmol)的無水DMF溶液。在室溫下攪拌混合物過夜。將溶液上樣至制備柱(50-100%ACN)，獲得4mg固體化合物22，即式X的化合物。LC/MS2.33分鐘，732.33(M+1,100)。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>權利要求1.式X的化合物及其立體異構體、溶劑化物、互變異構體、前藥、鹽、可藥用鹽和混合物其中Ra和Rb在各種情況下獨立地為H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；或者Ra和Rb和與它們連接的氮原子共同形成3-8元雜環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被1-3個J取代的，其中所述3-8元雜環(huán)可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3個另外的雜原子，其中所述3-8元雜環(huán)可與取代的或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；R1、R1a、R2和R2a獨立地為H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；R3、R4和R5獨立地為H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；或者R4和R5和與它們連接的氮原子共同形成3-8元雜環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是以1-3個J取代的，其中所述3-8元雜環(huán)可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3個另外的雜原子，其中所述3-8元雜環(huán)可與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；D是CH2、CH或N；當D是CH2時，則W、V、K和T不存在；當D是CH時，則W是C(R6)2、O、S或NR7，而V、K和T定義如下；當D是N時，則W、V和K是鍵，所述鍵共同形成單鍵，T定義如下，從而使T直接鍵合至D；其中R6在各種情況下獨立地為H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；或者其中兩個R6基團和與它們連接的碳原子共同形成3-8元環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是未取代的或是被1-3個J取代的，其中所述3-8元環(huán)烷基可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3個雜原子，其中所述3-8元環(huán)烷基可與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或其任意組合相稠合；R7在各種情況下獨立地為H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代，或為芳烷酰基、雜芳烷?；?、C(O)R8、SO2R8或羧酰胺基，其中任何芳烷?；螂s芳烷酰基以0-3個J基團進行取代；R8是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J進行取代；m是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；p是1、2、3或4；M是O、S、S(O)、S(O)2、C(R6)2或N(R7)；J是鹵素、R′、OR′、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、亞乙二氧基、(CH2)0-2N(R′)2、(CH2)0-2SR′、(CH2)0-2S(O)R′、(CH2)0-2S(O)2R′、(CH2)0-2S(O)2N(R′)2、(CH2)0-2SO3R′、(CH2)0-2C(O)R′、(CH2)0-2C(O)C(O)R′、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)R′、(CH2)0-2C(S)R′、(CH2)0-2C(O)OR′、(CH2)0-2OC(O)R′、(CH2)0-2C(O)N(R′)2、(CH2)0-2OC(O)N(R′)2、(CH2)0-2C(S)N(R′)2、(CH2)0-2NH-C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)CON(R′)2、(CH2)0-2N(R′)SO2R′、(CH2)0-2N(R′)SO2N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)C(S)R′、(CH2)0-2N(R′)C(O)N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(COR′)COR′、(CH2)0-2N(OR′)R′、(CH2)0-2C(＝NH)N(R′)2、(CH2)0-2C(O)N(OR′)R′或(CH2)0-2C(＝NOR′)R′；其中，每個R′在各種情況下獨立地為氫、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烯基、[(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)環(huán)烯基]-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C3-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)雜環(huán)基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C5-C10)雜芳基或(C5-C10)雜芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]，其中R′以獨立地選自J的0-3個取代基進行取代；或者，當兩個R′與氮原子或兩個相鄰氮原子連接時，所述兩個R′基團可以和與它們連接的所述一個或兩個氮原子共同形成3到8元的單環(huán)雜環(huán)或者8到20元的雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，其中任何環(huán)或環(huán)體系還可以包含選自N、NR7、O、S、S(O)和S(O)2的1-3個另外的雜原子，其中每個環(huán)以獨立地選自J的0-3個取代基進行取代。其中，在任何雙環(huán)或三環(huán)環(huán)體系中，每個環(huán)是線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的，其中每個環(huán)是芳香的或非芳香的，其中每個環(huán)可以與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；L是O、S、C2、C2H2或C2H4；V是鍵、C(R10)2、C(O)、S(O)或S(O)2；K是鍵、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR7)或N(R7)；如果V和K都是鍵，它們共同形成單鍵；R10在各種情況下獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或者兩個R10基團和與它們連接的碳原子共同形成3-8元的環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是未取代的或以1-3個J取代的，其中所述3-8元的環(huán)烷基可以包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3個雜原子，其中所述3-8元的環(huán)烷基可以與環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)或者其任意組合相稠合；T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(R11)2、C(O)R11或C(＝NO烷基)R11；R11各種情況下獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其中除氫之外的任何R11以0-3個J基團取代，或者一個R11和另一個R11和與它們連接的氮原子共同形成以0-3個J基團取代的單環(huán)或雙環(huán)體系，所述環(huán)體系可包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3個另外的雜原子；并且當W是C(R6)2、鍵或不存在時；X是鍵、O、S、CH(R6)或N(R7)；Y是鍵、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(O)2或S(O)(NR7)；其前提為如果X和Y都是鍵，則它們共同形成單鍵；Z是a)氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、OR9或N(R9)2，其中任何碳原子是未取代的或者以J進行取代，而其中R9在各種情況下獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基或雜芳基烷基，或者兩個R9基團可以和與它們連接的氮原子共同形成5-11元的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系以0-3個J基團進行取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3個另外的雜原子；或者b)取代的芳基或雜芳基基團；其中任何芳基或雜芳基以1-3個J基團進行取代；c)下式的基團R12、R13、R14、R15、R18和R19獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R12和R13或者R14和R15或者R18和R19和與它們連接的碳原子共同形成C3-6環(huán)烷基基團；R16和R17獨立地為氫、氟或者取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R16和R17和與它們連接的原子共同形成稠合的取代的或未取代的芳基或雜芳基基團；g是0至1；且h是0至2；或者d)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各種情況下獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R12和R13或者R14和R15和與它們連接的碳原子共同形成C3-6環(huán)烷基基團；R20、R21、R22、R23獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團，q是1、2、3、4、5或6；而每個R24、R25、R26和R27獨立地為氫或者取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R25和R26和與它們連接的氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)以0-3個J基團進行取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3個另外的雜原子；或者e)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R21、R22和R23如(d)中定義；或者f)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(d)中定義；并且其中波浪線指示結合位點；并且，當W是NR7、O或S時X是O、CH2或NR7；Y是C(R6)2或不存在；Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基或雜芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基或雜芳基烷基以1-3個J基團進行取代，其前提為如果K和V都是鍵，則共同形成單鍵，從而使T直接鍵合至W，T不是C(O)R11；或者X是O；Y是C(O)；Z是aa)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各種情況下獨立地為氫、氟或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜芳基烯基基團；或者R12和R13或者R14和R15和與它們連接的碳原子共同形成C3-6環(huán)烷基基團；R20、R21、R22、R23獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團，q是1、2、3、4、5或6；而每個R24、R25、R26和R27獨立地為氫或者取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、[環(huán)烷基或環(huán)烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基基團；或者R25和R26和與它們連接的氮原子共同形成3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)以0-3個J基團進行取代，并且還包含選自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3個另外的雜原子；或者bb)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(aa)中定義；或者cc)下式的基團其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(c)中定義；其中波浪線指示連接位點。2.權利要求1的化合物，其中W是NR7。3.權利要求1或2的化合物，其中X是O。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Y是C(O)。5.權利要求l-4中任一項的化合物，其中Z是下式的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>6.權利要求5的化合物，其中R"是氟。7.權利要求l-6中任一項的化合物，其中Z是下式的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>8.權利要求l-7中任一項的化合物，其中Rb是H并且Ra是4-甲基苯乙基、3,4-二甲基苯乙基、4-吡啶基乙基、4-氯苯乙基、3-氯苯乙基、芐氧基、2,6-二氟千氧基、2,6-二氯苯基、3-氟苯乙基、2,6-二氟苯乙基或2，4-二氟苯乙基。9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中V是C(O)。10.權利要求l-9中任一項的化合物，其中K是O。11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中RH是烷基。12.權利要求ll中的化合物，其中R"是叔丁基。13.權利要求1-12中任一項的化合物，其中M是CH:14.權利要求1-13中任一項的化合物，其中L是C2H2,所述C2H:基團是Z或E構型。15.權利要求14的化合物，其中M是CH2，m是l并且n是l。16.權利要求1-15中任一項的化合物，其中p是1。17.權利要求1-16中任一項的化合物，包括式XI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>XI。18.權利要求l的化合物，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>19.藥物組合物，其含有權利要求1-18中任一項的化合物和合適的賦形劑。20.藥物組合，其含有治療有效劑量的權利要求1-18中任一項之化合物以及治療有效劑量的第二藥物。21.權利要求20的藥物組合，其還含有治療有效劑量的第三藥物。22.藥物組合物，其含有權利要求20或21的組合以及合適的賦形劑。23.治療有此需要的患者中之不良狀況的方法，其中對丙型肝炎病毒蛋白酶的抑制在醫(yī)學上是適用的，該方法包括對該患者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項之化合物或權利要求19之組合物。24.治療患者中的不良狀況的方法，所述不良狀況包括丙型肝炎病毒感染，該方法包括對該患者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項之化合物或權利要求19之組合物。25.治療患者中的不良狀況的方法，所述不良狀況包括丙型肝炎病毒感染或者抑制丙型肝炎病毒蛋白酶在醫(yī)學上適用的狀況，所述方法包括對該患者施用治療有效量的權利要求20或21之藥物組合或權利要求22之組合物。26.權利要求1-18中任一項之化合物或者權利要求19或22之組合物或者權利要求20或21之組合用于制備藥物的用途，該藥物用于治療抑制丙型肝炎蛋白酶在醫(yī)學上適用的任何不良狀況。27.權利要求1-18中任一項之化合物或者權利要求19或22之組合物或者權利要求20或21的組合用于制備治療丙型肝炎之藥物的用途。28.制備權利要求l之化合物的方法，包括將式XII的化合物以有效形成式XIII化合物的量、溫度和時間與過渡金屬烯烴復分解催化劑相接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PG是羧基保護基，然后將PG轉(zhuǎn)化為NRaRb，以提供權利要求1的式X化合物，其中L是C2H2。29.權利要求28的方法，其中所述過渡金屬烯烴復分解催化劑包含亞爺基-二(三環(huán)己基膦)二氯化釕。全文摘要本發(fā)明提供新的大環(huán)化合物，其模擬丙型肝炎病毒蛋白酶的肽底物并抑制該病毒蛋白酶，更具體來說，其為丙型肝炎病毒NS3絲氨酸蛋白酶的抑制劑。本發(fā)明還提供所述化合物的合成方法。所述化合物可用作針對丙型肝炎的抗病毒劑。本發(fā)明還提供單獨或與其他治療劑共同應用此類抑制劑以在需要該治療的受試者中治療丙型肝炎感染的方法。文檔編號A61K38/12GK101668538SQ200880007634公開日2010年3月10日申請日期2008年1月4日優(yōu)先權日2007年1月8日發(fā)明者大衛(wèi)·T·溫,大衛(wèi)·艾倫·坎貝爾,胡安·曼努埃爾·貝坦科特,邁克爾·E·海佩勒申請人:芬諾密克斯公司