專利名稱：一種具有協(xié)同作用的制霉素薄荷醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有協(xié)同增效的預(yù)防或治療念珠菌感染作用的組合物，尤其涉及 一種具有協(xié)同增效的預(yù)防或治療念珠菌感染作用的制霉素與薄荷醇的協(xié)同增效組合物。'背景技術(shù)制霉素(Fungicidin，Nysfafin， Nystatin)(每50萬單位重量約100mg)為多烯 類抗真菌抗生素，對(duì)多數(shù)深部和淺表部感染的真菌均有較強(qiáng)作用，對(duì)各種真菌如白色 念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌等有抑制作用。制霉素有抑菌及殺菌作 用。其作用機(jī)理主要是改變細(xì)胞膜的滲透性，和胞漿膜結(jié)合，使鉀離子及細(xì)胞內(nèi)其它 成份移去，抑制其生長。尤對(duì)念珠菌的作用顯著，如消化道念珠菌病、鵝口瘡、念珠 菌性陰道炎、外陰炎等。臨床主要用于口腔、胃腸道、陰道以及皮膚粘膜的念珠菌感 染，'但口服治療全身性真菌感染或深部真菌感染則無效。白色念珠菌可存在于正常人的口腔粘膜，正常情況下不易發(fā)病。而口腔念珠菌病 常發(fā)生于體弱多病口腔衛(wèi)生不良的嬰幼兒；成人較少見，主要發(fā)生于那些患有諸如消 耗性疾病、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能不足，放療及化療期間、T細(xì)胞免疫缺陷 等疾病的患者，患者由于長期使用抗生素或免疫抑制劑，使口腔菌群平衡失調(diào)，導(dǎo)致 念珠菌感染而發(fā)病。另外，口腔真菌感染還能引起肺、消化系統(tǒng)等身部組織器官真菌 感染，增加患者痛苦，延長病程，所以積極地治療、預(yù)防口腔真菌感染，可避免使用 其他抗真菌藥物，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并縮短病程。在臨床上常用的藥物主要為制 霉素。-薄荷醇是一種香料，在藥劑中廣泛用于內(nèi)服及外用制劑，內(nèi)服作芳香矯味劑，外 用作著香劑。薄荷醇還具有輕微刺激、涼爽作用以及局部止痛、止癢作用。發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人在研究中，出人意料地發(fā)現(xiàn)，制霉素與薄荷醇預(yù)防或治療真菌感染，特別 是口腔真菌感染中具有協(xié)同的治療效果，并據(jù)此完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種具有協(xié)同增效作用的藥物組合物，含有制霉素與薄荷醇作為活 性成分。其中，制霉素與薄荷醇的重量比為1: 1-20: 1，優(yōu)選是3: 1_10: 1，最優(yōu) 選是4: 1-7: 1 。本發(fā)明還提供的藥物組合物還可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的組合物中，以重量計(jì)，薄荷醇含量為0. 1%—20%，優(yōu)選1°/。-10%，最優(yōu)選3-8%;制霉素 含量為5%—60%,優(yōu)選10%-50%，最優(yōu)選20-35%。本發(fā)明的組合物可以是藥學(xué)上可接受的任何制劑形式，例如可以是口服制劑、外 用制劑、注射劑等。劑型包括但不限于片劑、顆粒劑、丸劑、口服液、散劑、滴丸劑、 軟膏劑、凝膠劑、貼片、栓齊U、醑齊IJ、注射液、粉針劑等。其中優(yōu)選為片劑，包括但 不限于分散片、泡騰片、口腔貼附片、漱口片、口服普通片劑、緩釋片等，優(yōu)選分散 片、泡騰片、口腔貼附片、漱口片，最優(yōu)選是漱口片。術(shù)語"漱口片"是指在使用前加入到水中，且在水中能迅速崩解、溶解或分散， 然后用來漱口的片劑。其可任選的含有填充劑、崩解劑、助懸劑、助流劑和潤滑劑。 可釆用常規(guī)的藥劑學(xué)中片劑的制備方法制備，例如，可采用濕法制粒壓片、干法制粒 壓片、直接壓片等。優(yōu)選直接壓片。本發(fā)明的組合物可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如可以使活性成分與 一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。本發(fā)明提供組合物與單一的制霉素或薄荷醇相比，具有協(xié)同的預(yù)防或治療真菌感 染的效果，療效好、副作用少、刺激性小，可以較好的治療、預(yù)防真菌感染，特別是 口腔、陰道等粘膜部位真菌感染，具有很好的醫(yī)用前景。以上具體實(shí)施方式
僅是對(duì)于本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一歩說明，在了解本發(fā)明的內(nèi)容后，本 領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明精神的前提下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變，這些改變均落在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1制霉素 50萬單位薄荷醇 20mg 維晶纖維素 15mg乳糖 87mg 預(yù)膠化淀粉 20mg 交聯(lián)聚維酮 lOOmg 微粉硅膠 1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測(cè)定混合 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。實(shí)施例2制霉素 50萬單位薄荷醇 lmg維晶纖維素 15mg 乳糖 20mg 預(yù)膠化淀粉 20mg 交聯(lián)聚維酮 20mg 微粉硅膠 1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測(cè)定混合 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。實(shí)施例3制霉素 10萬單位薄荷醇 3mg維晶纖維素 15mg甘露醇 lOOmg預(yù)膠化淀粉 lOOmg 交聯(lián)聚維酮 150mg 微粉硅膠 1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可c 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。l定混合實(shí)施例4維晶纖維素 甘露醇 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮 微粉硅膠制備方法.按照處方比例將處方中的原輔料逐 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢50萬單位 25mg 15mg 100mg 100mg 150mg 1. 7mg一稱定，按等量遞加法混合后即可。 結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。]定混合實(shí)施例550萬單位 5mg半合成脂肪酸甘油酯 適量 制備方法-取半合成脂肪酸甘油酯加熱融化，制霉素和薄荷醇研細(xì)，加入熔化的半合成脂肪 酸甘油酯研磨均勻，保溫灌模既得。實(shí)施例6制霉素 薄荷醇50萬單位 100mg硬脂酸甘油酯 70g — 硬脂酸 100g白凡士林 120g液狀石蠟 100g甘油 120g 十二垸基硫酸鈉 10g 羥苯乙酯 lg 蒸餾水 480ml 制備方法將制霉素和薄荷醇研細(xì)，備用。取硬脂酸、白凡士林及液狀石蠟加熱溶化為油相。 另將甘油及蒸餾水加熱至9(TC，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶解為水相。然后 將水相緩緩加入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，再將研細(xì)的細(xì)粉加入上述基質(zhì)中，攪 拌均勻既得。對(duì)比實(shí)施例1制霉素 50萬單位維晶纖維素 15mg甘露醇 lOOmg 預(yù)膠化淀粉 lOOmg 交聯(lián)聚維酮 150mg 微粉硅膠 1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測(cè)定混合 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。對(duì)比實(shí)施例2薄荷醇 20mg維晶纖維素 15mg甘露醇 lOOmg 預(yù)膠化淀粉 lOOmg交聯(lián)聚維酮 150mg 微粉硅膠 1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測(cè)定混合 后的物料中制霉素含量，根據(jù)半成品檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)片重，壓片。實(shí)驗(yàn)例1體外抗白色念珠菌實(shí)驗(yàn)研究參照美國國家實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)M27方案(1997)推薦的棋盤微量稀釋法，檢測(cè) 22株白念珠菌對(duì)薄荷醇、制霉菌素以及兩者聯(lián)合的體外藥物敏感性試驗(yàn)。結(jié)果表明， 當(dāng)制霉素和薄荷醇的重量比在1:1-20:1時(shí)，制霉菌素MIC值的幾何均數(shù)從2. 1101化/ml 顯著降低到0.6060l^g/ml，具有明顯的協(xié)同增效作用。71.5%的受試菌株表現(xiàn)為協(xié)同作 用，29.5%的受試菌株表現(xiàn)為無關(guān)作用方式，未發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。具體結(jié)果見表l.表l制霉素與薄荷醇抗白色念珠菌MIC值制霉素:薄荷醇(重量比)MIC(>g/ml)1:02. 11011:10. 63254:10.61087:10. 606020:10. 62990:19.2132說明薄荷醇與制霉菌素聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)體外抗白念珠菌的作用。實(shí)驗(yàn)例2抗陰道真菌感染實(shí)驗(yàn)研究選擇單純性外陰陰道念珠菌病例。年齡20-50歲，均為已婚育齡女性，其中GOPO 20 例，GI PI 80例，G2P2 20例。對(duì)象隨機(jī)分為兩組，各60例，試驗(yàn)組連續(xù)l周使用制霉素薄荷醇陰道栓，l枚/曰 (每枚含制霉素20萬U，含薄荷醇6mg);對(duì)照組連續(xù)l周使用制霉素陰道栓，l枚/閂 (每枚含制霉素20萬U，不含薄荷醇)。用藥前均采用2%-4%碳酸氫鈉清洗外陰部。 療效評(píng)價(jià)根據(jù)隨訪時(shí)的癥狀和體征按治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效、復(fù)發(fā)5種評(píng)定。癥狀和體征完全消失為痊愈，明顯改善為顯效，有改善為好轉(zhuǎn)，無改善或加重為無效。 將臨床痊愈和顯效病例合計(jì)為臨床總有效病例，計(jì)算臨床有效率。復(fù)發(fā)為癥狀消失后 3個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)，或陰道分泌物涂片檢査陰性后3個(gè)月內(nèi)再發(fā)現(xiàn)念珠菌的菌絲和芽 胞。研究結(jié)果見表l。表l兩組試驗(yàn)結(jié)果比較[例(％)]組別無效好轉(zhuǎn)顯效治愈復(fù)發(fā)總有效試驗(yàn)組04 (6.7%)14(23. 3%)42(68. 3%)1(1. 7%)56(93. 3%)對(duì)照組07 (10.0%)13(21. 7%)38(63. 3%)2 (3. 3%)51(85.0%)本結(jié)果提示，制霉素與薄荷醇有較強(qiáng)的協(xié)同增效作用，其組合物對(duì)陰道真菌有較 好的治療作用。實(shí)驗(yàn)例3預(yù)防口腔真菌感染的實(shí)驗(yàn)研究將92例白血病放療后病人分為三組，試驗(yàn)組A制霉素薄荷醇漱口片組(采用實(shí)施 例l制劑)、試驗(yàn)組B制霉素漱口片組(采用對(duì)比實(shí)施例l的制劑)、試驗(yàn)組C薄荷醇漱 口片組(采用對(duì)比實(shí)施例2的制劑)及生理鹽水(對(duì)照組)進(jìn)行口腔護(hù)理，對(duì)取得的 效東進(jìn)行比較。用實(shí)驗(yàn)組漱口后?？谇凰釅A度維持在正常范圍，pH值呈中性6.6-7. 1;對(duì)照組pH 值5.6-6.6呈弱酸性，適宜微生物生長繁殖。提示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差別有非常顯著 意義實(shí)驗(yàn)組預(yù)防口腔感染率明顯優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組A預(yù)防口腔感染率優(yōu)于試驗(yàn)組B。 口腔感染發(fā)生情況見表2。表2三種方法進(jìn)行口腔護(hù)理預(yù)防口腔感染的效果比較組別總例數(shù)口臭口臭率口腔炎癥感染率有無%真菌 潰瘍%試驗(yàn)組A232218. 7208. 7試驗(yàn)組B2341917.44956. 5試驗(yàn)組c2318521.751273.9對(duì)照組2319473.961278. 權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥物組合物，包含制霉素和薄荷醇為活性成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中制霉素和薄荷醇的重量比為1: 1-20: 1 。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中制霉素和薄荷醇的重量比為3: 1-10: 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中還進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其劑型為片劑、栓劑、軟膏。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中的片劑為漱口片、分散片、泡騰片、口腔崩解片(
7. 制霉素和薄荷醇聯(lián)合在制備預(yù)防或治療念珠菌感染的藥物中的用途。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中的念珠菌感染為粘膜念珠菌感染。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中的粘膜念珠菌感染為口腔粘膜感染。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中制霉素和薄荷醇的重量比為1: 1-20: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種具有協(xié)同增效的預(yù)防或治療真菌感染的藥物組合物及其制備方法。所述組合物含有制霉素和薄荷醇作為活性成分，二者的重量比為1∶1-20∶1。
文檔編號(hào)A61P31/02GK101254201SQ20081010336
公開日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2008年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司