專利名稱：一種替比夫定咀嚼片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利用度、 快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制每方法及其應用。
背景技術：
乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常見傳染病乙肝的發(fā)病機理為乙肝病毒感染人體后病 毒本身并不直接引起肝細胞的病變只是在肝細胞內生存復制其所復制的抗原表達在肝細胞膜上激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認從而對已感染發(fā)生攻擊和清除反應。其中急性乙肝是機體 的免疫功能健全免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒攻擊已感染病毒的肝細胞并清除之；慢性 乙肝是乙肝病毒入侵后機體的免疫功能被激活但處于低下或者耐受狀態(tài)機體對已感染病毒 的肝細胞反復攻擊但是又不能完全清除之導致肝組織慢性炎癥反復發(fā)作。慢性肝炎限定為病程至少6個月，病情無改善的持續(xù)或復發(fā)性肝炎。慢性肝炎有眾多 的病因，我國當前主要是慢性乙型肝炎。我國不僅慢性肝炎的極大多數由乙型肝炎病毒(HBV) 引起，大多數其它慢性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染進展而來。 由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，轉為慢性肝炎的急性期常是輕癥。急劇發(fā)病 的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下來的暴發(fā)性乙型肝炎幾乎均可完全恢復。很少數慢性 乙型肝炎由急性乙型肝炎遷延轉化；絕大多數由慢性無癥狀HbsAg攜帶者(AsC)發(fā)展而來， 就這一點而言，可以認為慢性無癥狀攜帶是慢性乙型肝炎的"潛伏期"；但也有發(fā)病即是 慢性乙型肝炎表現的所謂原發(fā)性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表現不同。我國因多 在嬰幼兒期感染而免疫耐受，表現長時期的病毒血癥而病變輕微。臨床穩(wěn)定的病人也可 復發(fā)加重，常與HBe血清轉換和病毒清除相關。慢性乙型肝炎常表現"沉默"，臨床表現 并不經常與病變的重度一致。即使已發(fā)展為失代償的慢性肝病，也常無急性發(fā)作的過去史。HBeAg及HBVDNA在血清中存在的時間越長，進展為肝纖維化的可能性越大。因此必須 加強抗病毒治療，預防肝纖維化形成和發(fā)展。目前療效肯定的抗病毒藥物有兩大類——干 擾素和核苷類似物。目前國內外已批準用于抗HBV治療的核苷類似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韋(ETV), 以及核苷酸類似物阿德福韋酯(ADV)。現有的核苷類似物能在短期內能有效抑制病毒復制， 服用方便而且副作用少；但治療時間一長，病毒和宿主之間的復雜而動態(tài)的關系決定了耐 藥發(fā)生的必然性。所以研發(fā)一種快速有效的抗病毒藥物，盡量降低耐藥發(fā)生的幾率，是目 前抗乙肝研究中主要目標。替比夫定是一種新型的核苷類似物，由瑞士諾華公司于07年引入中國，目前正在進行 III期臨床研究。該試驗為隨機、雙盲、雙模擬試驗，對332名成年慢性乙型肝炎患者使 用替比夫定或拉米夫定的治療效果進行為期兩年的對比。該試驗中大部分患者為朋eAg陽 性(290)。比夫定在抗病毒及臨床療效方面明顯優(yōu)于拉米夫 定。替比夫定能顯著降低病毒水平(HBV DNA),下降幅度為6.22 loglO,與拉米夫定的下 降幅度5.4 loglO相比，幾乎超出100萬倍(pW. 0004)。此外，接受替比夫定治療的患者 中體內病毒載量達到低于可檢測病毒水平的比例也遠遠超過使用拉米夫定治療的患者(分 別為70%和43%; p〈0.0001)。與使用拉米夫定治療的患者相比，接受替比夫定治療的患者 的治療應答程度明顯較高(分別為87%和54%; p<0.0001)。治療應答的定義為HBV DNA水 平降低到5 loglO拷貝/mL水平以下，并伴有HBeAg轉陰或ALT復常。在使用替比夫定的患者中肝酶(ALT)復常的比例高于使用拉米夫定治療的患者(分別 為89%和76%; p=0.0033)。另外，統(tǒng)計顯示，使用替比夫定治療組中HBeAg轉陰(僅限 于HBeAg陽性患者，是一種潛在的長期治疔應答指標)的比例也高于使用拉米夫定的治療 組(分別為31%和20%; p=0.0473)。替比夫定治療組的血清轉換率(僅針對HBeAg陽性 患者)為25%，而拉米夫定為18%。治療中耐藥性發(fā)生的比例替比夫定為4.5%，而拉米夫 定為10%。該試驗得出的數據支持了替比夫定具有良好安全性的結論。而且，該試驗顯示的替比 夫定和拉米夫定的總體安全性與最近公布的GLOBE研究結果十分接近。在臨床不良反應方 面，替比夫定和拉米夫定的兩個治療組的結果相似，均較低。常見的不良反應包括鼻咽炎、 上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究結果所示，與替比夫定相比，使用拉米夫定治療的 患者的血清ALT升高的比例更高；與拉米夫定相比，使用替比夫定治療的患者血清肌酸激 酶升高(無需改變用藥方案)的比例更高。經檢索查詢，國內未見以本發(fā)明所述的替比夫定的咀嚼片制劑，也未見相關的報道。發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利 用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制備方法及其應用。本發(fā)明替比夫定咀嚼片除了主藥替比夫定外，還含有輔料。輔料可以包括填充劑、粘合劑、 矯味劑、潤滑劑等，必要時還可以加入適量色素。每個口服制劑單位中，活性成分為替比夫定， 單位制劑中活性成分的量為150 1200mg，優(yōu)選為300 900mg,更優(yōu)選為600mg。如果僅將 以上活性成分進行量的加倍或減半，而其本身比例不便，則應視為制劑單位活性成分與本發(fā)明 等同。由于咀嚼片要求口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇非常重要。本發(fā)明經過選擇，找到了本發(fā)明咀嚼片的藥用輔料，填充劑包括但不僅限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e環(huán)糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物；粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等中的一種或其混合物；矯味劑包括但不僅限予香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香 蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物；潤滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚 乙二醇等中的一種或幾種；必要時還可以在其中添加適量的著色劑，著色劑包括但不限于如日 落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。本發(fā)明所述的替比夫定咀嚼片，其制備方法可以采用粉末直接壓片和濕法造粒后壓片。采 用粉末直接壓片，對于物料的流動性、可壓性有較高的要求，因此對于物料的含水量、助流劑 的選擇必須謹慎，而且在進行混合前，所有原輔料都應該進行相應的干燥。本發(fā)明所述的替比夫定咀嚼片，采用濕法造粒工藝壓片時，可按照常規(guī)制劑工藝進行。
具體實施方式
通過以下實例來對本發(fā)明的替比夫定咀嚼片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。 實施例1 處方-替比夫定 600g甘露醇380g山梨醇腦g70%乙醇溶液適量純化水適量桔子香精20g共制成1000片制備方法1. 將以上所有固體原輔料過65目篩，備用；2. 取處方量替比夫定與其他輔料混合均勻后，加入70%乙醇溶液適量制軟材.16目篩制 粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用3. 在以上顆粒中，加入桔子香精，總混均勻后，調節(jié)片重及壓力7—12kgN,壓片。 實施例2處方替比夫定 600g山梨醇550g預膠化淀粉100阿司帕坦20g檸檬香精10微粉硅膠20共制成1000片制備方法.-1. 取替比夫定、山梨醇、預膠化淀粉8(TC干燥0.5 1小時；2. 取微粉硅膠、擰檬香精、阿司帕坦及50g預膠化淀粉混合均勻，再采用等量遞增法預 其他的原輔料混合均勻。3.混合均勻后，調節(jié)片重及壓力，粉末直接壓片。
實施例3
處方
替比夫定600g
蔗糖300g
微晶纖維素600g
安賽蜜20g
檸檬香精20g
滑石粉20g
2.5Xpvp505^醇溶液適量
姜黃色素適量
共制成1000片
制備方法
1. 將以上所有固體原輔料過65目篩，備用；
2. 取姜黃色素溶解于2.5^pvp50^醇溶液，攪拌均勻；
3. 取處方量替比夫定與其他輔料混合均勻后，加入上述含色素的粘合劑溶液適量制軟 材.16目篩制粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用；
4. 將以上顆粒，加入安賽蜜、擰檬香精、滑石粉，總混均勻后，調節(jié)片重及壓力7—12kgN, 壓片。
權利要求
1. 一種替比夫定咀嚼片，其特征在于以替比夫定為活性成分，還包含有其他的藥用輔料，包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑等。
2. 如權利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于:單位制劑中活性成分的量為150 1200mg， 優(yōu)選為300 900mg,更優(yōu)選為600mg。
3. 如權利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的填充劑包括但不僅限于淀粉、微 晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、P環(huán)糊精、碳酸鈣、 磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物。
4. 如權利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧 甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等中的一，或其混合物。
5. 如權利要求1所述的咀嚼片劑，其特^在于所述的矯味劑包括但不僅限于香草、櫻杉fe、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、 蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。必要時還可以 在其中添加適量的著色劑，如日落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。
6. 如權利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的潤滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、 硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一種或幾種。
7. 如權利要求1所述的咀嚼片劑的制備方法，其特征在于可以采用粉末直接壓片和濕 法造粒后壓片。采用粉末直接壓片前應將各原輔料干燥；采用濕法造粒工藝壓片時，可 按照常規(guī)制劑學進行。
全文摘要
本發(fā)明以替比夫定為活性成分，還包含有其他的藥用輔料，包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑等。目的是提供一種口感好、服用方便、吸收迅速，能使藥物吸收迅速、提高生物利用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制備方法及其應用。
文檔編號A61K31/7042GK101254177SQ200810103350
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月3日 優(yōu)先權日2008年4月3日
發(fā)明者陳瑞晶 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術有限公司