專利名稱：5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物5-氟尿嘧啶技術(shù)，具體涉及一種5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉及其制 備方法。(二) 背景技術(shù)5-氟尿嘧啶(5-Fluorouacil，5-Fu)是一種嘧啶類抗代謝藥物，自1957年開發(fā)問世以來(lái)， 在腫瘤化療中占據(jù)了重要的位置。它可以單用或聯(lián)合用藥治療各種類型的惡性腫瘤。但其主 要缺點(diǎn)是脂溶性小，口服吸收困難，毒副作用較大，限制了5-Fu的進(jìn)一步應(yīng)用。為了延長(zhǎng)藥 效，降低毒副作用，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的研究工作。最近，在5-Fu給藥方式方面以及藥 物分布方面有關(guān)的基礎(chǔ)研究十分活躍。高分子載藥微球是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新劑型，藥物經(jīng) 其包合后，具有良好的生物相容性和生物可降解性，可望成為化學(xué)療法研究中的重要藥物。納米科技是指在納米尺度(1納米到100納米之間)上研究物質(zhì)(包括原子分子的操縱) 的特性和相互作用，以及利用這些特性的多學(xué)科交叉的科學(xué)和技術(shù)。納米粒的粒徑一般小于 lpm，它與微米顆粒載體的主要區(qū)別是超微小體積，能穿透組織間隙并被細(xì)胞吸收，可通過 人體最小的毛細(xì)血管，因而作為新的藥物載運(yùn)系統(tǒng)被廣泛研究，己經(jīng)成為藥物新制劑研究中 非?；钴S的領(lǐng)域，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)的重要研究方向。藥物可包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，也 可吸附或偶合在其表面。自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)是由油相、表面活性劑 (surfactant, SA)、助表面活性劑(cosurfactant， CoSA)組成的固體或液體制劑，其基本特征是可 在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指37。C)及溫和攪拌的情況下,自發(fā)乳化成粒徑為5um左右的 乳齊U。當(dāng)含親水性表面活性劑(HLB〉12)較高(〉40。/。)或同時(shí)使用助表面活性劑時(shí),在輕微攪動(dòng)下 可制得精細(xì)的乳劑(粒徑〈100nm),則被稱為自微乳化釋藥系統(tǒng)(Self-micro-emulsifying drug delivery systems ， SMEDDS) 。 SEDDS制劑可提高難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥 物的吸收速度和程度，提高藥物的生物利用度，同時(shí)可以避免水不穩(wěn)定性藥物的水解及藥物對(duì) 胃腸的不良刺激。SEDDS還具有服用方便、制備簡(jiǎn)單、適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。而SMEDDS 適于用作親脂性、溶解度低、難吸收、易水解藥物的載體。由于在制備過程中可避免光照或 可在體系中加入抗氧劑,因而SMEDDS也可作為需避光或易氧化的藥物的載體。載藥 SMEDDS 口服后在生理體溫和胃腸道蠕動(dòng)作用下,遇胃腸液自發(fā)分散成O/W型、粒徑小于 lOOnm的載藥乳液,在胃腸道均勻、快速分布,增加了藥物溶解度。目前有關(guān)5-氟尿嘧啶的制劑，都只限于由普通的納米級(jí)凍干粉制成的粉針劑，較少有5-氟尿嘧啶的口服制劑。近年來(lái)有人申報(bào)了 5-氟尿嘧啶的胃內(nèi)漂浮滯留雙層控釋片的中國(guó)專利， 國(guó)外也有關(guān)于5-氟尿噴錠自乳化乳劑的報(bào)道，但是尚未有5-氟尿嘧啶的自乳化納米級(jí)的文獻(xiàn) 公開。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種乳化納米級(jí)凍千粉分散度高，穩(wěn)定性好，能有效地提高5-氟 尿噴啶的生物利用度，提高藥物療效的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉及其制備方法。本發(fā)明5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉包括活性原料5-氟尿嘧啶藥粉，油相，乳化劑， 及天然聚陰離子載體海藻酸鈉與天然聚陽(yáng)離子載體殼聚糖，其重量組成比例為1: 10-13:2.5-3.5: 0.3-0.15: 0.11-0.13。本發(fā)明5-氟尿噴啶自乳化納米級(jí)凍干粉還包括這樣一些技術(shù)特征1、 所述的油相與乳化劑的重量比為3: l一 1，油相為油酸乙酯，乳化劑為卵磷脂；2、 所述的天然聚陰離子載體為海藻酸鈉，天然聚陽(yáng)離子載體為殼聚糖，其重量比為1.25:1—1.5: 1。本發(fā)明5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法為5-氟尿嘧啶藥粉用蒸餾水配制成 濃度為6mg/ml的5-氟尿嘧啶水溶液，加入乳化劑和天然聚陰離子載體，攪拌至反應(yīng)完成， 將此混合液注入油相中，攪拌成5-氟尿嘧啶W/0型乳劑，再加入氯化鈣溶液充分?jǐn)嚢韬箪o置 一小時(shí)，取下層液加入天然聚陽(yáng)離子載體溶液攪拌一小時(shí)，將此溶液冷凍干燥，即得5-氟尿 嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉。該自乳化納米級(jí)凍千粉分散度高，穩(wěn)定性好，能有效地提高5-氟 尿嘧啶的生物利用度，提高藥物的療效。本發(fā)明5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法還有這樣一些技術(shù)特征1. 5-氟尿嘧啶W/0型乳劑的制備取乳化劑卵磷脂0.4g， 5-氟尿嘧啶水溶液(6mg/ml) 20ml，在25-30'C， 1000-1200-1500 轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌至卵磷脂完全溶解，再以2ml/min的速度滴入6mg/ml的天然聚陰離了 載體海藻酸鈉溶液2.5ml，以上述相同的制備條件繼續(xù)攪拌IO分鐘，將此混合液緩緩注入到 1.2-1.6g油相油酸乙酯中，乳化劑卵磷脂與油相油酸乙酯的質(zhì)量比為1: 3-1: 4，在25—30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌10-15分鐘即得5-氟尿嘧啶W/0型乳劑；2. 自乳化納米級(jí)凍干粉的制備在25-30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下將60mg/ml的氯化鈣溶液15-20ml以2ml/min的 速度滴入5-氟尿嘧啶W/0乳劑中，5-氟尿嘧啶W/0型乳劑與氯化鈣溶液的體積比為4: 3-1: 1，攪拌10-15分鐘，將此混合液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置一小時(shí)，取下層液，在上述相同的攪 拌條件下，以2ml/min的速度滴入殼聚糖的1%的1.6mg/ml乙酸溶液7.6ml，攪拌一小時(shí)，冷凍干燥，即得凍干粉。5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的考察指標(biāo)-(1) 自乳化速度將一個(gè)固定轉(zhuǎn)速但剪切力極小的攪拌槳裝在一個(gè)含有水相的玻璃自乳化池內(nèi)，放入少量 凍干粉，通過比濁計(jì)，對(duì)整個(gè)乳化過程中散射光的強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。散射光強(qiáng)度到達(dá)到最大值的 50%， 90%時(shí)的時(shí)間tw和t9Q可作為相對(duì)乳化時(shí)間。(2) 納米粒的粒徑采用透射電鏡法測(cè)定形成自乳化后形成乳滴的粒徑大小， 一般應(yīng)小于5nm。(3) 包封率和載藥量精密稱取干燥至恒重的5-氟尿嘧啶0.4g，用0.1mol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋至100mL,精 密吸取lmL置丁25 mL容量瓶中,以0.1mol/L的鹽酸稀釋至刻度,分別吸取0.5， 1， 1.5， 2， 2.5 mL稀釋至25 mL,于265nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A值。以質(zhì)量濃度p對(duì)吸收度A進(jìn)行線 性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程C=51.875A+0.0334(r=0.9998)將制得的凍干粉80mg置于容量瓶中，以O(shè).lmol/L的鹽酸溶解，過濾，濾液定容至1000mL，測(cè)定其紫外吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得起實(shí)際濃度，按下列公式計(jì)算載藥量和包封 率載藥量= 藥物質(zhì)量 "00°/。稱取的微球質(zhì)量藥物包封率= 藥物質(zhì)量 *100%理論投藥量我們通過以上工藝制得的5-Fu自乳化凍干粉可以進(jìn)一步制成各類固體制劑，如片劑，膠 囊劑等，提高了患者服藥的順應(yīng)性?；颊咴诜?-Fu自乳化固體制劑時(shí)，該劑型在胃內(nèi)可短 時(shí)間內(nèi)自乳化成微乳劑，藥物便以納米粒的形式附著與各器官黏膜上，由于納米粒在體內(nèi)時(shí) 可被巨噬細(xì)胞誤認(rèn)作異物吞噬，因此有助于提高藥物的吸收及治療效果。(四)


圖1為5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備流程圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:本實(shí)施例中5-氟尿嘧啶W/0乳劑的制備方法為取卵磷脂0.4g， 5-氟尿嘧啶水溶液 (6mg/ml) 20ml，在25—30'C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌至卵磷脂完全溶解，再以2ml/min的速度滴入海藻酸鈉溶液(6mg/ml) 2.5ml，以上述相同的制備條件繼續(xù)攪拌10分鐘， 將此混合液緩緩注入到L2g油酸乙酯中，在25—30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌10 分鐘即得乳劑。自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法為在25—30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下將氯化鈣 溶液(60mg/ml) 20ml，以2mlZmin的速度滴入5-氟尿嘧啶W/0乳劑中，攪拌10分鐘，將此 混合液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置一小時(shí)，取下層液，在上述相同的攪拌條件下，以2ml/min的 速度滴入殼聚糖的1%乙酸溶液(1.6mg/ml) 7.6ml，攪拌一小時(shí)，冷凍干燥，即得凍干粉。5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的考察指標(biāo)(1) 自乳化速率將一個(gè)固定轉(zhuǎn)速但剪切力極小的撹拌槳裝在一個(gè)含有水相的玻璃自乳化池內(nèi),放入70mg 凍干粉,通過比濁計(jì)，對(duì)整個(gè)乳化過程中散射光的強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。t5o=5min ， t9()= 16.5min。(2) 納米粒的粒徑采用透射電鏡法測(cè)定形成自乳化后形成的乳滴，大部分乳滴成規(guī)則的球形，表面光滑， 粒徑的數(shù)量平均值為220.2nm。(3) 包封率和載藥量精密稱取干燥至恒重的5-氟尿嘧啶0.4g,用0.1mol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋至100mL，精 密吸取lmL置于25 mL容量瓶中，以0.1mol/L的鹽酸稀釋至刻度，分別吸取0.5， 1， 1.5， 2， 2.5 mL稀釋至25 mL，于265nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A值。以質(zhì)量濃度p對(duì)吸收度A進(jìn)行線 性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程C=51.875A+0.0334(r=0.9998)將制得的凍干粉80mg置于容量瓶中，以O(shè).lmol/L的鹽酸溶解，過濾，濾液定容至 lOOOmL，測(cè)定其紫外吸光度為0.847，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得起實(shí)際濃度，按公式計(jì)算包封率為 64.9%，載藥量為18.53°/。。實(shí)施例2:本實(shí)施例中5-氟尿嘧啶W/0乳劑的制備方法為取卵磷脂0.4g， 5-氟尿嘧啶水溶液 (6mg/ml) 20ml，在25—30°C， 1000-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌至卵磷脂完全溶解，再以 2ml/min的速度滴入海藻酸鈉溶液(6mg/ml) 2.5ml，以上述相同的制備條件繼續(xù)攪拌10分鐘， 將此混合液緩緩注入到1.6g油酸乙酯中，在25—30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌10 分鐘即得乳劑。自乳化納米級(jí)凍丁粉的制備方法為在25—30°C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下將氯化鈣 溶液(60mg/ml) 20ml，以2ml/min的速度滴入5-氟尿嘧啶W/0乳劑中，攪拌10分鐘，將此 混合液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置一小時(shí)，取下層液，在上述相同的攪拌條件下，以2ml/min的速度滴入殼聚糖的1°/。乙酸溶液(1.6mg/ml) 7.6ml，攪拌一小時(shí)，冷凍干燥，即得凍干粉。 5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的考察指標(biāo)(1) 自乳化速率將一個(gè)固定轉(zhuǎn)速但剪切力極小的攪拌槳裝在一個(gè)含有水相的玻璃自乳化池內(nèi)，放入70mg 凍干粉,通過比濁計(jì),對(duì)整個(gè)乳化過程中散射光的強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。t5『4.5min ， t9()=15min。(2) 納米粒的粒徑采用透射電鏡法測(cè)定形成自乳化后形成的乳滴，大部分乳滴成規(guī)則的球形，表面光滑， 粒徑的數(shù)量平均值為220.2nm。(3) 包封率和載藥量精密稱取干燥至恒重的5-氟尿嘧啶0.4g,用0.1mol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋至100mL,精 密吸取lmL置于25 mL容量瓶中，以0.1mol/L的鹽酸稀釋至刻度,分別吸取0.5， 1， 1.5， 2， 2.5 mL稀釋至25 mL，于265nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度A值。以質(zhì)量濃度p對(duì)吸收度A進(jìn)行線 性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程C=51.875A+0.0334(r=0.9998)將制得的凍干粉80mg置于容量瓶中，以O(shè).lmol/L的鹽酸溶解，過濾，濾液定容至 lOOOmL，測(cè)定其紫外吸光度為0.845，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得起實(shí)際濃度，按公式計(jì)算包封率為 64.7%，載藥量為18.49%。
權(quán)利要求
1、一種5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉，其特征在于組成為活性原料5-氟尿嘧啶藥粉，油相，乳化劑，及天然聚陰離子載體海藻酸鈉與天然聚陽(yáng)離子載體殼聚糖，其重量組成比例為1∶10-13∶2.5-3.5∶0.13-0.15∶0.11-0.13。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉，其特征在于所述的油相與乳化劑的重量比為3: 1~4: 1，油相為油酸乙酯，乳化劑為卵磷脂。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉，其特征在于所述的天然聚陰離 子載體為海藻酸鈉，天然聚陽(yáng)離子載體為殼聚糖，其重量比為1.25:1—1.5: 1。
4、 一種5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法，其特征在于5-氟尿嘧啶藥粉用蒸餾 水配制成濃度為6mg/ml的5-氟尿嘧啶水溶液，加入乳化劑和天然聚陰離子載體，攪拌至反 應(yīng)完成，將此混合液注入油相中，攪拌成5-氟尿嘧啶W/0型乳劑，再加入氯化鈣溶液充分?jǐn)?拌后靜置一小時(shí)，取下層液加入天然聚陽(yáng)離子載體溶液攪拌一小時(shí)，將此溶液冷凍干燥，即 得5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉。該自乳化納米級(jí)凍干粉分散度高，穩(wěn)定性好，能有效地 提高5-氟尿嘧啶的生物利用度，提高藥物的療效。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法，其特征在于5-氟尿 嘧啶W/0型乳劑的制備過程為取乳化劑卵磷脂0.4g， 6mg/ml的5-氟尿嘧啶水溶液20ml， 在25-30'C， 1000-1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌至卵磷脂完全溶解，再以2ml/min的速度 滴入6mg/ml的天然聚陰離子載體海藻酸鈉溶液2.5ml，以上述相同的制備條件繼續(xù)攪拌10 分鐘，將此混合液緩緩注入到1.2-1.6g油相油酸乙酯中，乳化劑卵磷脂與油相油酸乙酯的質(zhì) 量比為h 3-1: 4，在25-30。C， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下攪拌10-15分鐘即得5-氟尿嘧P定 W/0型乳劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法，其特征在于自乳化 納米級(jí)凍干粉的制備過程為在25-3(TC， 1200-1500轉(zhuǎn)/分鐘的條件下將60mg/ml的氯化鈣溶 液15-20ml以2ml/min的速度滴入5-氟尿嘧啶W/0型乳劑中，5-氟尿噴啶W/0型乳劑與氯化 鈣溶液的體積比為4: 3-1: 1，攪拌10-15分鐘，將此混合液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置一小時(shí)， 取下層液，在上述相同的攪拌條件下，以2ml/min的速度滴入殼聚糖的1%的1.6mg/ml乙酸 溶液7.6ml，攪拌一小時(shí)，冷凍干燥，即得凍干粉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉的制備方法，其特征在于凍干溫 度為-45 -55。C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種自乳化納米級(jí)的5-氟尿嘧啶凍干粉的制備方法。其主要原料組成為活性原料5-氟尿嘧啶藥粉，油相，乳化劑，及一些天然聚電解質(zhì)物質(zhì)為載體。其制備方法為5-氟尿嘧啶藥粉用蒸餾水配制成一定濃度的溶液，加入乳化劑和天然聚陰離子載體，攪拌至反應(yīng)完成，將此混合液注入油相中，攪拌成乳劑，再加入氯化鈣溶液充分?jǐn)嚢韬箪o置一小時(shí)，取下層液加入天然聚陽(yáng)離子載體溶液攪拌一小時(shí)，將此溶液冷凍干燥，即得5-氟尿嘧啶自乳化納米級(jí)凍干粉。該自乳化納米級(jí)凍干粉分散度高，穩(wěn)定性好，能有效地提高5-氟尿嘧啶的生物利用度，提高藥物的療效。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101239043SQ20081006407
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2008年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者張寧寧, 曹秀明, 晶 白, 胡淑娟, 范玉玲, 朗 郎 申請(qǐng)人:哈爾濱商業(yè)大學(xué)