專利名稱：一種靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載藥制劑，特別是一種靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳(fat emulsion)載藥制劑。
背景技術(shù)：
脂肪乳(fat emulsion lipid emulsion or)和其它先進(jìn)的遞藥技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。脂肪乳是以植物油(主要成分為脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水制成的穩(wěn)定的水包油型(O/W)乳劑，可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝和利用。脂肪乳的安全性能好，對(duì)靜脈無(wú)刺激，是臨床治療中廣泛使用的腸外營(yíng)養(yǎng)劑。它不但可以為患者快速提供高能量，還與氨基酸、維生素、電解質(zhì)等治療性輸液有很好的兼容性，可以同時(shí)配合使用。脂肪乳的粒徑小且分布均勻，穩(wěn)定性好，具有一定的靶向性，作為藥物載體能解決油狀藥物和脂溶性藥物的制劑難題，明顯降低藥物的毒副作用，減少藥物的刺激性，提高藥物的生物利用度，已經(jīng)成為提高藥物療效的重要制劑研究方向。
脂肪乳的穩(wěn)定性、生物利用度、以及作為藥物制劑的特性在很大程度上取決于所用的乳化劑-卵磷脂。卵磷脂是從蛋黃或大豆中提取的天然磷脂的一種兩性化合物，學(xué)名為甘油磷脂酰膽堿二脂肪酸酯(英文phosphatidylcholine，PC)。其磷脂酰膽堿部分親水，脂肪酸甘油酯部分親油。在表面張力作用下，親脂端指向油滴，親水端向外形成微小的球狀體，將甘油三酯油滴包裹在核心，形成穩(wěn)定的乳滴。脂肪乳的穩(wěn)定性與乳化劑在溶液中的濃度有很大關(guān)系，乳液的形成必須在乳化劑的最小成膠束濃度(cmc)以上。所以普通脂肪乳藥物載體在血液中的存留時(shí)間短，并且多數(shù)脂肪乳富集在巨噬細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞，不但增加了藥物的用量，同時(shí)會(huì)對(duì)高血脂和肝功能不全的病人造成額外的副作用。
聚乙二醇是水溶性、無(wú)生物活性、無(wú)毒、柔軟的線性高分子，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是 通過(guò)聚乙二醇修飾脂肪乳可以非常好的解決脂肪乳藥物制劑易從體循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn)，可以使脂肪乳藥物制劑在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。由于聚乙二醇價(jià)廉易得、可以大規(guī)模生產(chǎn)、分子量易于控制、良好的物理化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)可以事先將其制備成聚乙二醇-的衍生物，制劑的工藝相對(duì)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，使得用它修飾的脂肪乳(亦可以稱為隱型脂肪乳、長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳或長(zhǎng)效脂肪乳藥物制劑，見(jiàn)圖1)具有可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，該制劑通過(guò)聚乙二醇對(duì)脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差，易從體內(nèi)循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn)，可以使脂肪乳在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案一種靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于制得該制劑有效組分的原料及其重量百分比為有臨床功效的脂溶性藥物0.1％～20％；有藥效的油，或者作為藥物溶液的油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～1％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明將聚乙二醇磷脂衍生物的引入，提高了脂肪乳制劑的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了脂溶性藥物的生物利用度和臨床治療作用。


圖1是靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是ω-甲氧基聚乙二醇硬脂酰磷脂酰乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
以下結(jié)合發(fā)明人給出的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
按照本發(fā)明的技術(shù)方案，組成靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑有效組分的原料及其重量百分比為有臨床功效的脂溶性藥物0.1％～20％；有藥效的油，或者作為藥物溶液的油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～1％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
所說(shuō)的有臨床功效的脂溶性藥物是油狀藥物或是油溶性藥物；油狀藥物是動(dòng)植物油、莪術(shù)油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月見(jiàn)草油、當(dāng)歸油、生姜油、荊芥油、連翹油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、牡荊油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、姜黃油、白千層油、熏衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼術(shù)油、香桃木油、檸檬油、枳實(shí)油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(shù)(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、胡蘿卜籽油、柏木葉油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋蔥油、檀香油、萬(wàn)壽菊油、百里香油、依蘭油中的任一種或多種混合物；所述的油溶性藥物是丙泊酚、丙泊酚脂溶性衍生物、依托咪酯、大蒜素、β-攬香烯、莪術(shù)醇、姜黃素、大黃素、青蒿素、環(huán)抱素A、輔酶Q10、雌激素、前列腺素或脂溶性維生素。
所說(shuō)的作為乳劑表面活性劑的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂。
所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-腦磷脂衍生物、聚乙二醇-膽固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物或聚乙二醇-脂肪醇衍生物。
所說(shuō)的乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽是油酸、油酸鉀鹽或油酸鈉鹽。
所說(shuō)的作為控制金屬離子的絡(luò)合物是EDTA或其它陽(yáng)離子絡(luò)合劑。
聚乙二醇修飾的脂肪乳是通過(guò)加入聚乙二醇的磷脂衍生物而實(shí)現(xiàn)的，如圖2所示的聚乙二醇-二-硬脂酰磷脂酰腦磷脂，衍生物中的磷脂具有脂溶性可以很好的與植物油相匹配而使得聚乙二醇包裹在脂肪乳的外表面。聚乙二醇修飾的脂肪乳在體內(nèi)代謝的許多方面與聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體非常相似。比如聚乙二醇脂肪乳的血液存留時(shí)間與制備脂肪乳所用的磷脂的相變溫度無(wú)關(guān)，比如固相磷脂，如，二-硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)或流動(dòng)相磷脂如蛋黃卵磷脂的聚乙二醇脂肪乳的血液存留時(shí)間基本相同；分子量在1000Da～5000Da的聚乙二醇脂肪乳一般都能顯著延長(zhǎng)制劑在血液中的存留時(shí)間，但是以2000Da的效果最好；PEG-DSPE在脂質(zhì)體包材中的含量在3-10摩爾百分比的區(qū)間都能有效延長(zhǎng)脂肪乳在血液中的存留時(shí)間，以5-7摩爾百分比最常用。帶有電荷的磷脂對(duì)聚乙二醇脂肪乳的血液存留時(shí)間的影響較復(fù)雜，其影響機(jī)理還不清楚。
雖然有關(guān)聚乙二醇延長(zhǎng)脂肪乳在血液中存留時(shí)間的作用機(jī)理仍然不是完全清楚，但是基本上可以認(rèn)為主要是三種作用其一，聚乙二醇在脂肪乳表面形成有效的高分子隔離帶，其空間位阻阻斷或延緩了血中的脂蛋白或血蛋白與脂質(zhì)體的相互作用，這種相互作用被認(rèn)為會(huì)引起磷脂交換或破乳；其二，高分子隔離帶隔斷了脂肪乳與細(xì)胞的直接相互作用；其三，聚乙二醇隔離帶阻斷或延緩了血漿蛋白在脂肪乳表面的吸附，有效阻止了其表面的調(diào)理作用，降低MPS對(duì)脂肪乳的親和力，從而達(dá)到延長(zhǎng)脂肪乳在血液中的存留時(shí)間的效果。無(wú)論那一種作用機(jī)理，其最終效果都取決于聚乙二醇在脂肪乳表面的空間位阻和有效屏蔽作用。
以下是發(fā)明人給出的產(chǎn)品制備生產(chǎn)實(shí)施例，這些實(shí)施例均是一些較優(yōu)的例子，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
本發(fā)明對(duì)長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑的制劑配方中各種輔料的用量范圍進(jìn)行了驗(yàn)證。在本發(fā)明的工藝和條件下，當(dāng)長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳處方除了起乳化和穩(wěn)定作用的成分和用量保持固定不變，主要油狀藥物的用量在5-35％體積范圍，脂溶性藥物在0.1-20重量比范圍內(nèi)的任一用量都保證可以制成穩(wěn)定的最終藥物制劑產(chǎn)品。靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑的制備實(shí)施例如下一、不同配比含量的聚乙二醇衍生物制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑由于長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑的藥理藥效變化是由聚乙二醇-磷脂的引入而產(chǎn)生的，當(dāng)聚乙二醇-磷脂的含量太低時(shí)，這種長(zhǎng)循環(huán)效果將會(huì)消失，所以限度以下的配方?jīng)]有進(jìn)行考察。僅以大豆油作為實(shí)施例。
實(shí)例1最低聚乙二醇-磷脂含量的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入12.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、0.2g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例2最高聚乙二醇-磷脂含量的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、8.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
二、不同體積液狀油含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑實(shí)例3最低含量動(dòng)植物油、液態(tài)油狀藥物或作為藥物溶劑的油溶液制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(僅以大豆油作為實(shí)施例)處方

取大豆油50.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例4最高含量動(dòng)植物油、液態(tài)油狀藥物或作為藥物溶劑的油溶液制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(僅以大豆油作為實(shí)施例)處方

取大豆油300.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
三、同配比磷脂制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑實(shí)例5最低配比含量磷脂制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(僅以卵磷脂E80作為實(shí)施例)
處方

取大豆油100.0g，加入3.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例6最高配比磷脂含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(僅以卵磷脂E80作為實(shí)施例)處方

取大豆油100.0g，加入20.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
四、不同配比油酸或油酸鈉含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑實(shí)例7不加入油酸鈉制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例8最高配比油酸鈉含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、6.0g油酸鈉、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
五、不同配比維生素E含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑實(shí)例9不加入維生素E制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例10最高配比維生素E含量制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入20ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
六、不同動(dòng)植物油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(選用六種植物油為例)實(shí)例11莪術(shù)油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取莪術(shù)油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例12薏米仁油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取薏米仁油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例13大蒜油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大蒜油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例14紅花油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取紅花油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例15花椒油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取花椒油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例16川芎油制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取川芎油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
七、不同的脂溶性藥物溶解在大豆油或其他油中制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑(選用大豆油為例)實(shí)例17丙泊酚長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入100mg丙泊酚，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例18依托咪酯長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入？？mg依托咪酯，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例19大蒜素長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油80.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入20g大蒜素，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例20β-攬香烯長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油80.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入20g β-攬香烯，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例21莪術(shù)醇長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油60.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入40g莪術(shù)醇，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例22環(huán)抱素A長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油90.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入10g環(huán)抱素A，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例23前列腺素E長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入200mg前列腺素E，10ml維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)猓芊狻?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
實(shí)例24 脂溶性維生素制備的長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳藥物制劑處方

取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸鈉、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加熱至75℃，攪拌約10min使得添加的各種類脂化合物充分溶解，然后加入維生素A，維生素D2，維生素K1，維生素E，溶解混勻。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并調(diào)節(jié)總量至1000ml。高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5-8次，均質(zhì)壓力大約為100MPa，至粒徑范圍在150nm-300nm，調(diào)節(jié)pH 7.0-8.0，過(guò)濾，分裝，通入氮?dú)?，密封?15℃旋轉(zhuǎn)滅菌30min，燈檢合格后，包裝，在25℃以下貯藏。
權(quán)利要求
1.一種靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于制得該制劑有效組分的原料及其重量百分比為有臨床功效的脂溶性藥物0.1％～20％；有藥效的油，或者作為藥物溶液的油5％～30％；作為乳劑表面活性劑的卵磷脂0.3％～2％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物0.02％～8％；作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽0～0.6％；作為抗氧化劑的維生素E0～1％；作為控制陽(yáng)離子濃度的絡(luò)合物0～1％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％。
2.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于，所說(shuō)的有臨床功效的脂溶性藥物是油狀藥物或是油溶性藥物；油狀藥物是動(dòng)植物油、莪術(shù)油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月見(jiàn)草油、當(dāng)歸油、生姜油、荊芥油、連翹油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、牡荊油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、姜黃油、白千層油、熏衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼術(shù)油、香桃木油、檸檬油、枳實(shí)油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(shù)(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、胡蘿卜籽油、柏木葉油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋蔥油、檀香油、萬(wàn)壽菊油、百里香油、依蘭油中的任一種或多種混合物；所述的油溶性藥物是丙泊酚、丙泊酚脂溶性衍生物、依托咪酯、大蒜素、β-攬香烯、莪術(shù)醇、姜黃素、大黃素、青蒿素、環(huán)抱素A、輔酶Q10、雌激素、前列腺素或脂溶性維生素。
3.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為乳劑表面活性劑的卵磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂。
4.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-腦磷脂衍生物、聚乙二醇-膽固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物或聚乙二醇-脂肪醇衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于，所說(shuō)的乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽是油酸、油酸鉀鹽或油酸鈉鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑，其特征在于，所說(shuō)的作為控制金屬離子的絡(luò)合物是EDTA或其它陽(yáng)離子絡(luò)合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及靜脈注射用高穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)脂肪乳載藥制劑和制備，其組分有1)臨床功效的脂溶性藥物，2)有藥效的油，或者作為藥物溶液的油，3)作為乳劑表面活性劑的卵磷脂，4)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，5)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽，6)作為抗氧化劑的維生素E，7)作為控制金屬離子的絡(luò)合物，本發(fā)明通過(guò)聚乙二醇對(duì)脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差，易從體內(nèi)循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn)，可以使脂肪乳在血液中保留較長(zhǎng)時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。聚乙二醇磷脂衍生物的引入提高了脂肪乳制劑的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了脂溶性藥物的生物利用度和臨床治療作用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101032467SQ20071001768
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日
發(fā)明者陳濤, 王汝濤, 惠民權(quán), 傅經(jīng)國(guó) 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司