專利名稱：鹽酸酚芐明－乙基纖維素緩釋微囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物新劑型即緩釋微囊的制備，具體的講，涉及鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的制備，該產(chǎn)品適用于醫(yī)療保健藥品中的成分。
背景技術(shù)：
隨著社會的不斷發(fā)展和經(jīng)濟的持續(xù)增長人們對生活質(zhì)量的要求越來越高，這使得人們愈發(fā)認(rèn)識到健康在生活中的重要性，同時也愈發(fā)關(guān)注家人以及身邊人群的醫(yī)療保健問題。追求卓越的男士們社交場合增多，各種壓力加大長時間的辦公、開車、熬夜、焦慮使前列腺疾病的發(fā)病率迅猛增加不規(guī)范的使用一些性保健品，使前列腺疾病的病齡逐漸年輕化據(jù)中華醫(yī)學(xué)總會統(tǒng)計30歲左右的男性前列腺發(fā)病率占30％.50歲以上男性中56％患有不同程度的前列腺疾病.世界醫(yī)學(xué)專家預(yù)言在21世紀(jì)，男科前列腺疾病成為繼心腦血管疾病和癌癥之后危害人類健康的第三殺手。
鹽酸酚芐明(Phenoxybenzanine Hydrochloride)又名苯芐胺、苯氧芐胺、竹林胺，為長效類α腎上腺受體阻斷藥，臨床用于外周血管痙攣性疾病、也可用于抗休克和治療嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓，還能用于良性前列腺增生引起的阻塞性排尿困難。本品可阻斷受體而抑制輸精管、精囊及射精管的蠕動，使精液不排入尿道，從而使射精的副交感神經(jīng)刺激延遲，因而性交時間延長，可用于治療陽痿早泄，提高人們的生活質(zhì)量。不良反應(yīng)有體位性低血壓、瞳孔縮小、局部刺激作用較強、反射性心動過速、心律失常及鼻塞；口服可致惡心、嘔吐、嗜睡及疲乏等。靜脈注射或用于休克時必須緩慢給藥和密切監(jiān)護?？诜?0％-30％吸收，因局部刺激較強，不作肌內(nèi)或皮下注射，僅作靜脈注射。由于鹽酸酚芐明傳統(tǒng)片劑口服或靜脈注射局部有較強的刺激作用，不穩(wěn)定，半衰期不長等具體臨床應(yīng)用上的問題，不僅給患者造成諸多不便，也不能滿足日益增長的生活及藥物臨床應(yīng)用等的需要。
現(xiàn)在開發(fā)藥物制劑新劑型和新釋藥系統(tǒng)日益引起科學(xué)工作者和醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注，而緩控釋制劑普遍具有給藥次數(shù)少、血藥濃度波動小、胃腸道刺激反映輕、藥效持久、安全穩(wěn)定等優(yōu)點。到目前為止，國內(nèi)尚無對鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的研制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過本試驗克服傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的不足，通過將鹽酸酚芐明制成緩釋微囊，已達(dá)到提高該藥物的生物利用度、延長藥物作用時間、增加穩(wěn)定性。
為了解決上述所存在的問題，本發(fā)明采用液中干燥法制備鹽酸酚芐明緩釋微囊。
本發(fā)明提供了一種鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至40-100目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至80-140目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其質(zhì)量比為2∶1-6∶1；2)在轉(zhuǎn)速為250-450rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到分散相如丙酮或乙酸乙酯揮發(fā)性溶劑中溶解，得到溶液為a溶液；3)將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速250-450rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速250-450rpm攪拌下靜置；4)將與丙酮或乙酸乙酯體積比為4∶1-6∶1的液體石蠟或植物油非揮發(fā)性的高沸點液體加入到25-35℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入與液體石蠟或植物油非揮發(fā)性的高沸點液體體積為1％-2％的乳化劑span-80(司盤-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散；5)然后將b溶液加入到c溶液中，在25-35℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌5-7小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋球形微囊。
由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明提供的鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊制劑具有這樣的有益效果，即提高該藥物的生物利用度、延長藥物作用時間、增加穩(wěn)定性。


圖1實施例1鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的掃描電鏡圖片；圖2實施例2鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的掃描電鏡圖片；圖3實施例3鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的掃描電鏡圖片；圖4鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的內(nèi)部掃描電鏡圖片；圖5鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的表面掃描電鏡圖片；圖6鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的表面釋藥微孔掃描電鏡圖片；圖7鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的外觀掃描電鏡圖片；圖8鹽酸酚芐明累積溶出曲線示意圖。
具體實施例方式
實施例1使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至40目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至80目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其用量比為2∶1，在轉(zhuǎn)速為250rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液為a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速250rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速250rpm攪拌下靜置。將與丙酮比例為4∶1的連續(xù)相液體石蠟溶液加入到25℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占液體石蠟體積為1％的乳化劑司班-80(span-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散。然后將b溶液加入到c溶液中。在25℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌5小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到圓整度和粘連度均較良好的粒徑180μm的微囊。
實施例2使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至60目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至100目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其用量比為3∶1，在轉(zhuǎn)速為300rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到乙酸乙酯溶液中溶解，得到溶液為a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速300rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速300rpm攪拌下靜置。將與丙酮比例為4.5∶1的連續(xù)相液體石蠟溶液加入到30℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占液體石蠟體積為1％的乳化劑司班-80(span-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散。然后將b溶液加入到c溶液中。在30℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌6小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到圓整度良好，粘連度良好的粒徑150μm的微囊微囊。
實施例3使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至80目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至120目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其用量比為4∶1，在轉(zhuǎn)速為350rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液為a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速350rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速350rpm攪拌下靜置。將與丙酮比例為5∶1的連續(xù)相液體石蠟溶液加入到30℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占液體石蠟體積為1％的乳化劑司班-80(span-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散。然后將b溶液加入到c溶液中。在30℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌6小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到圓整度優(yōu)秀，粘連度優(yōu)秀的粒徑120μm的微囊微囊。
實施例4使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至70目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至110目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其用量比為5∶1，在轉(zhuǎn)速為400rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到丙酮溶液中溶解，得到溶液為a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速400rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速400rpm攪拌下靜置。將與丙酮比例為5.5∶1的連續(xù)相植物油，如蓖麻油加入到35℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占液體石蠟體積為1.5％的乳化劑司班-80(span-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散。然后將b溶液加入到c溶液中。在35℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌5.5小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到圓整度和粘連度均良好的微囊粒徑140μm的微囊。
該實施例4所得微囊的電鏡圖片與實施例2基本相同，在此不再列出。其他的植物油只要滿足為非揮發(fā)性的高沸點液體，不影響發(fā)明效果，所以均不脫離本發(fā)明的范圍。
實施例5使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至100目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至140目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其用量比為6∶1，在轉(zhuǎn)速為450rmp攪拌狀態(tài)下將2.5g乙基纖維素以緩慢加入到300ml丙酮或乙酸乙酯溶液中溶解，得到溶液為a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速450rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速450rpm攪拌下靜置。將與丙酮比例為6∶1的連續(xù)相液體石蠟溶液加入到35℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占液體石蠟體積為2％的乳化劑司班-80(span-80)，得到溶液為c溶液，使乳化劑充分分散。然后將b溶液加入到c溶液中。在35℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌6小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥，最后就得到圓整度一般，粘連度較良好的粒徑100μm的微囊微囊。
而實施例5微囊圓整度、球形較一般這說明鹽酸酚芐明與乙基纖維素的投料比對微囊的成球性及藥物包封率均有影響。隨著鹽酸酚芐明與乙基纖維素投料比的增大，微囊的包封率提高，但增至一定比例，就明顯影響微囊的外觀形態(tài)，使其圓整度、球形變差，同時微囊的藥物包封率明顯下降。
說明圖4為微囊內(nèi)部如蜂窩狀，且有規(guī)則晶體嵌入其中。圖5為含藥微囊表面，其粗糙有藥物結(jié)晶突起。從圖4圖5可以看出這種結(jié)構(gòu)有利于藥物的緩慢釋放。表面的藥物可以快速釋放出來，迅速達(dá)到治療所許濃度，而內(nèi)部的藥物可以通過蜂窩和表面的小孔緩慢釋放，以維持體內(nèi)的藥物濃度。
圖6為微囊表面的空洞，可以看出微囊內(nèi)部為鹽酸酚芐明晶體，孔洞有利于藥物的釋放，鹽酸酚芐明就是通過這樣得微孔來達(dá)到緩釋的。鹽酸酚芐明緩釋微囊的釋藥機理過程大體可描述為溶出介質(zhì)通過微囊表面小孔滲入，將內(nèi)部藥物溶解，產(chǎn)生濃度差，使藥物不斷擴散、釋放。
由圖7可以看出該鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊圓整度、粒徑、包封率載藥量均較好。
圖8為由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算鹽酸酚芐明累計溶出百分率，從圖可以看出此發(fā)明明顯提高了藥物的生物利用度、延長藥物作用時間、增加穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸酚芐明-乙基纖維素緩釋微囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)使用藥物粉碎機將鹽酸酚芐明粉碎至40-100目，用粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至80-140目后，稱取鹽酸酚芐明藥物粉末和乙基纖維素粉末其質(zhì)量比為2∶1-6∶1；2)在轉(zhuǎn)速為250-450rmp攪拌狀態(tài)下將乙基纖維素緩慢加入到揮發(fā)性溶劑得到溶液為a溶液；3)將粉碎的鹽酸酚芐明藥物粉末加至在轉(zhuǎn)速250-450rpm攪拌下的a溶液中溶解，得到溶液為b溶液，將b溶液在轉(zhuǎn)速250-450rpm攪拌下靜置；4)將與丙酮或乙酸乙酯體積比為4∶1-6∶1的液體石蠟或植物油非揮發(fā)性的高沸點液體加入到25-35℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入與液體石蠟或植物油非揮發(fā)性的高沸點液體體積為1％-2％的乳化劑司盤-80，得到溶液為c溶液；5)然后將b溶液加入到c溶液中，在25-35℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌5-7小時，然后抽濾，用正己烷洗滌，室溫下自然干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的揮發(fā)性溶劑為丙酮或乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于，步驟4)所述的植物油非揮發(fā)性的高沸點液體為蓖麻油。
全文摘要
鹽酸酚芐明－乙基纖維素緩釋微囊的制備方法屬緩釋微囊領(lǐng)域。目前尚無鹽酸酚芐明－乙基纖維素緩釋微囊研制。本發(fā)明將鹽酸酚芐明粉碎至40－100目，粘度規(guī)格為10CP的乙基纖維素粉碎至80－140目，鹽酸酚芐明藥物和乙基纖維素粉末質(zhì)量比為2∶1－6∶1，攪拌下將乙基纖維素緩慢加入揮發(fā)性溶劑中溶解，得到a溶液。將粉碎的鹽酸酚芐明粉末加至攪拌下的a溶液中溶解，得到b溶液，攪拌下靜置。將與揮發(fā)性溶劑體積比為4∶1－6∶1的非揮發(fā)性的高沸點液體加到25－35℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加入占高沸點液體體積為1％－2％的乳化劑span－80，得到c溶液，將b溶液加入到c溶液中。25－35℃恒溫水浴中繼續(xù)攪拌5－7小時，抽濾，洗滌，干燥。本發(fā)明提高生物利用度、延長藥物作用時間、增加穩(wěn)定性。
文檔編號A61P15/10GK1961870SQ200610144299
公開日2007年5月16日 申請日期2006年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者龔平, 毛德奎, 任超, 張慧娟 申請人:北京聯(lián)合大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院