專利名稱：制備緩釋藥物微囊的噴霧干燥工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于采用噴霧干燥法將藥物細(xì)粉包封成緩釋微型膠囊的一種制備方法。
目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)適用于兒童服用的緩釋制劑，該工藝制備的微囊粒徑小，具有延緩藥物釋放的作用，適用于小劑量藥物，尤其適用于制備兒童用的緩釋藥物制劑，例如干糖漿、糖果等，兒童易于接受。
常用的制備緩釋微囊的方法，例如單凝聚法、復(fù)凝聚法，其包封率低、成本高、工藝復(fù)雜，不適于工業(yè)生產(chǎn)。現(xiàn)有的噴霧干燥工藝僅用于制備常規(guī)的微囊，例如液體藥物包制成微囊等。迄今尚未見(jiàn)用噴霧干燥法制備長(zhǎng)效藥物微囊的報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明的目的在于提供一種用噴霧干燥法，以無(wú)水乙醇作溶媒的制備緩釋微囊的新工藝。該工藝適用于無(wú)水乙醇中難溶的、需制成緩釋微囊的藥物，例如吡哌酸、氟哌酸、消炎痛、呋喃妥因等。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的將固體粉狀藥物混懸于乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RL100及類似的高分子材料為囊材的有機(jī)溶劑，如無(wú)水乙醇溶液中，制成藥物濃度為0.5～3%的均勻分散的混懸液，經(jīng)噴霧干燥而將藥物的細(xì)粉包封成緩釋微囊?，F(xiàn)將囊材溶液、囊心、囊心和囊材的混懸液、噴霧干燥器，微囊的制備及處理等詳述如下
一、囊材及囊材溶液的配制緩釋微囊的囊材可選用乙基纖維素(上海試劑二廠)、丙烯酸樹(shù)脂RL100(西德Rohm Pnarma公司)等。所形成的囊材其囊壁在水性溶液中不溶，形成屏障而延緩藥物釋放。也可選用類似性質(zhì)的高分子作囊材，例如雙醋酸纖維素等。選用無(wú)水乙醇作溶劑，它對(duì)乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RL100溶解性能較好，同時(shí)其蒸發(fā)潛熱較丙酮等有機(jī)溶媒高。在本發(fā)明控制的干燥溫度下，不至于由于溶劑的蒸發(fā)過(guò)快而使形成的囊壁孔隙過(guò)大、過(guò)多，影響緩釋效果。
囊材溶液的配制過(guò)程是取乙基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂RL100置125毫升錐形瓶中，加入無(wú)水乙醇，直至使乙基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂溶脹后，再加入無(wú)水乙醇至100毫升。然后加入粒徑為小于60微米的硬脂酸細(xì)粉，使之分散均勻。必要時(shí)可水浴加熱，使囊材完全溶解。囊材溶液中的囊材濃度為1～5%，硬脂酸濃度為1～3%。加入的硬脂酸起阻滯劑作用，阻滯藥物從囊中快速釋放。囊材量與阻滯劑用量直接影響微囊的釋藥速度。囊材量、阻滯劑量越大，釋藥速度越慢。
二、囊材與囊心藥物混懸液的制備取粉碎至60微米以下的藥物細(xì)粉，加1克滑石粉為附加劑，置乳缽中，加入適量配制成的囊材溶液，研勻后，加入剩余囊材溶液，使形成均勻分散的混懸液，混懸液中藥物濃度為0.5～3%。
藥物粒度的大小直接影響微囊大小，同時(shí)影響藥物釋放速率。因此粒度必須保證在60微米以下。
混懸液中加入滑石粉主要是有利于形成囊壁均勻的微囊。
三、噴霧干燥機(jī)本發(fā)明采用的是改進(jìn)的高速離心式噴霧干燥機(jī)。
現(xiàn)有市售的高速離心式噴霧干燥機(jī)采用的是直熱式電加熱裝置，用有機(jī)溶媒不安全。本發(fā)明在原電加熱裝置尾部串接一種散片式蒸汽換熱器改制成蒸汽加熱系統(tǒng)。這種加熱系統(tǒng)用于有機(jī)溶媒時(shí)，先用電加熱裝置予熱，等溫度上升至所需值時(shí)，關(guān)閉電熱系統(tǒng)，干燥過(guò)程中用蒸汽加熱系統(tǒng)維持溫度，以防發(fā)生爆燃事故。
四、混懸液噴霧干燥制成微囊本發(fā)明采用改進(jìn)的高速離心干燥機(jī)，以利于將一定粘性的混懸液緩緩滴入，并霧化和干燥成微囊。噴霧干燥過(guò)程中的進(jìn)口和出口溫度應(yīng)嚴(yán)格控制。溫度過(guò)高影響成囊，由于溶媒快速揮發(fā)，使形成的微囊囊壁發(fā)生孔隙、缺陷等。溫度過(guò)低，混懸液來(lái)不及干燥而沉積于器壁上。應(yīng)在能形成微囊的前提下盡可能降低進(jìn)出口溫度，本發(fā)明進(jìn)口溫度控制在60～150℃，最好為80～120℃，出口溫度為40～90℃，最好為50～70℃。
加料速度快慢也是關(guān)鍵。加料速度過(guò)快，來(lái)不及干燥，液滴粘于器壁上，不能形成微囊;加料速度太慢，出囊率低。試驗(yàn)證明用該噴霧干燥機(jī)時(shí)，進(jìn)料速度以5～15毫升/分為宜，最好控制在10毫升/分。
噴頭壓力(甩盤(pán)的轉(zhuǎn)速)，本發(fā)明所用的甩盤(pán)由壓縮空氣推動(dòng)，甩盤(pán)的轉(zhuǎn)速由空氣的壓力控制。壓力高，甩盤(pán)的轉(zhuǎn)速大;反之轉(zhuǎn)速小。甩盤(pán)轉(zhuǎn)速高，離心力過(guò)大，使囊心和囊材溶液分離，不利于成囊;甩盤(pán)的轉(zhuǎn)速太低，形成的液滴大，來(lái)不及干燥而粘于壁上或影響成囊性。試驗(yàn)證明，壓力應(yīng)控制在0.5～3公斤/厘米2內(nèi)，最好控制在1～1.5公斤/厘米2。
五、微囊的后處理收集噴霧干燥機(jī)中形成的微囊，過(guò)120目篩，置干燥裝置中，80～100℃溫度下加熱20分鐘，得到微囊成品。
實(shí)施例一、吡哌酸緩釋微囊的制備取丙烯酸樹(shù)脂RL1003克置125毫升錐形瓶中，加適量無(wú)水乙醇，浸泡至溶脹后，加乙醇至100毫升，加3克硬脂酸粉(60微米)，必要時(shí)在水浴上加熱使丙烯酸樹(shù)脂RL100完全溶解。取滑石粉1克、吡哌酸細(xì)粉0.5～3克，置乳缽中，加適量上述丙烯酸樹(shù)脂RL100溶液，研磨均勻后，加入全部溶液使成均勻分散的混懸液。
上述混懸液于改進(jìn)后的噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥。進(jìn)口溫度80～120℃。噴頭壓力1.0～1.5公斤/厘米2，于旋風(fēng)分離器收集得微囊，過(guò)120目篩，置入100℃烘箱烘20分鐘即得。
常規(guī)的藥物微囊服用后藥物快速釋放，經(jīng)胃腸吸收后發(fā)揮藥效并代謝、排泄，其在人體內(nèi)維持的作用時(shí)間短。本工藝制得的吡哌酸緩釋微囊，進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)表明具有延緩藥物釋放的作用。在所需時(shí)間內(nèi)藥物連續(xù)緩慢釋放。其單位時(shí)間內(nèi)釋放的藥量與處方、工藝有關(guān)，可根據(jù)需要制備具不同釋藥速率的微囊以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)例制備的四批樣品中，樣品一、二分別在4、7小時(shí)內(nèi)連續(xù)釋藥，最終釋藥100%，樣品三、四分別在8、12小時(shí)內(nèi)連續(xù)釋藥，最終釋藥量分別為80%左右。
實(shí)施例二 氟哌酸緩釋微囊的制備取乙基纖維素3克，置125毫升錐形瓶中，加適量無(wú)水乙醇，浸泡溶脹后，加乙醇至100毫升，加2～3克硬脂酸細(xì)粉(＜60微米)。必要時(shí)在水浴上加熱使乙基纖維素完全溶解。取滑石粉1克，氟哌酸細(xì)粉1～3克，置乳缽中，加適量上述乙基纖維素溶液。研磨均勻后，加入全部溶液使成均勻分散的混懸液。
上述混懸液于改進(jìn)后的離心式噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，進(jìn)口溫度80～120℃，噴頭壓力1.0～1.5公斤/厘米2最佳，于旋風(fēng)分離器收集得微囊，過(guò)120目篩，置入100℃烘箱烘20分鐘即得。
制得的氟哌酸微囊的體外溶出度試驗(yàn)表明微囊在9小時(shí)內(nèi)連續(xù)釋藥，最終釋藥量近100%。
實(shí)施例三 消炎痛緩釋微囊的制備取乙基纖維素3克，置125毫升錐形瓶中，加適量無(wú)水乙醇，浸泡至溶脹后，加乙醇至100毫升，加2～3克硬脂酸細(xì)粉(＜60微米)。必要時(shí)在水浴上加熱使乙基纖維素完全溶解。取滑石粉1克，消炎痛細(xì)粉1克，置乳缽中，加適量上述乙基纖維素溶液，研磨均勻后，加入全部溶液使成均勻分散的混懸液。
上述混懸液于改進(jìn)后的離心式噴霧干燥機(jī)噴霧干燥。進(jìn)口溫度80～120℃噴頭壓力1.0～1.5公斤/厘米2。于旋風(fēng)分離器收集得微囊，過(guò)120目篩，置入100℃烘箱烘20分鐘。
制得的消炎痛緩釋微囊在人工腸液中的溶出速度表明，該微囊12小時(shí)內(nèi)連續(xù)釋藥，最終釋藥量為84.53%。
實(shí)施例四 呋喃妥因緩釋微囊造制備取乙基纖維素3克，置125毫升錐形瓶中，加適量無(wú)水乙醇，浸浸泡至溶脹后，加乙醇至100毫升，必要時(shí)在水浴上加熱使乙基纖維素完全溶解。取滑石粉1克，呋喃妥因細(xì)粉2克，置乳缽中，加適量上述乙基纖維素溶液，研磨均勻后，加入全部溶液使成均勻分散的混懸液。
上述混懸液于改進(jìn)的QZ-5型離心式噴霧干燥機(jī)噴霧干燥。進(jìn)口溫度80～120℃，噴頭轉(zhuǎn)速1.0～1.5公斤/厘米2，于旋風(fēng)分離器收集微囊，過(guò)120目篩。置入100℃烘箱烘20分鐘。
制得的呋喃妥因長(zhǎng)效微囊，在人工腸液中的溶出速度表明，將呋喃妥因制成這種微囊12內(nèi)連續(xù)慢釋藥，最終釋藥量為77.75%。
權(quán)利要求
1.一種制備緩釋藥物微囊的噴霧干燥工藝，其特征是首先以乙基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂RL100為囊材，用無(wú)水乙醇作溶劑配制成囊材濃度為1～5%的囊材溶液，然后將藥物粉碎至粒徑為60微米以下，混懸于囊材溶液，制成藥物濃度為0.5～3%的均勻分散的混懸液，最后采用改進(jìn)的高速離心式噴霧干燥機(jī)，使其進(jìn)口溫度控制在150～60℃，出口溫度控制在90～40℃，加料速度控制在5～15毫升/分，噴頭壓力控控在0.5～3公斤/厘米2，將藥物細(xì)粉包封成可通過(guò)120目篩的囊粒，再置入干燥裝置進(jìn)行干燥，制得微囊成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征是配制的囊材溶液的最佳囊材濃度為3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征是囊材溶液中可加入硬脂酸細(xì)粉作為阻滯劑，硬脂酸濃度為1～3%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征是所述改進(jìn)的高速離心式噴霧干燥機(jī)的電加熱裝置尾部串接有散片式蒸汽換熱器。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的工藝，其特征是干燥機(jī)的最佳進(jìn)口溫度控制在80～120℃，最佳出口溫度控制在50～70℃，最佳加料速度控制在10毫升/分，最佳噴頭壓力控制在1～1.5公斤/厘米2。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是將在無(wú)水乙醇中難溶的、需制成緩釋制劑的固體藥物粉末制成緩釋的微型膠囊的一種制備方法。該方法的特點(diǎn)是將固體粉末狀藥物及適宜的輔料混懸在緩釋囊材的無(wú)水乙醇溶劑中，在噴霧干燥機(jī)中，經(jīng)噴霧干燥而將藥物的微粒包封成緩釋微囊，它為兒童提供了一種成本低、包封率高、微囊粒徑小、易于吞服、不易嚼碎的緩釋微囊。
文檔編號(hào)A61J3/07GK1050986SQ8910519
公開(kāi)日1991年5月1日 申請(qǐng)日期1989年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1989年10月20日
發(fā)明者張汝華, 毛磊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥學(xué)院