專利名稱：用于糖尿病的作為11－β抑制劑的烷基(alkil)－吡啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作11b-HSD1抑制劑(T2D)的新的吡啶衍生物。
本發(fā)明具體涉及式I化合物 及其藥用鹽和酯，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，雜環(huán)基，烷磺?；?，烷硫基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基烷基，氨基羰基烷基，雜環(huán)基羰基烷基，雜環(huán)基烷氧基烷基，烷氧羰基烷基，烷氧基烷基氨基羰基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，芳氧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基或鹵代烷氧基烷基；R2是氫，烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基芳烷基，芳基烷氧基，芳氧基，雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)基烷基；R3是氫或烷基；R4是氫，烷基或鹵素；R5是任選地被一個或多個取代基取代的苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、哌啶基、morpholyl、硫代morpholyl或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳烷基，芳氧基，烷氧羰基烷氧基和烷磺酰基；
R6是氫或烷基；前提條件是不包括N-(6-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基)-4-甲基-苯磺酰胺，并且如果R1是氫或甲基，那么R2不是氫或甲基。
糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇，小鼠和大鼠的皮質(zhì)甾酮)是一類重要的腎上腺類固醇，其調(diào)節(jié)許多代謝和體內(nèi)平衡過程，并且形成響應(yīng)應(yīng)激的關(guān)鍵成分。糖皮質(zhì)激素通過細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體起作用，并且在某些組織中，通過鹽皮質(zhì)激素受體起作用；所述兩類受體都是核轉(zhuǎn)錄因子。糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不僅依賴于循環(huán)類固醇濃度和受體的細胞表達，而且依賴于決定糖皮質(zhì)激素與活化形式的受體的接近程度的細胞內(nèi)的酶。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD′s)催化主要的活潑的11-羥基-糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇)和它們非活性的11-酮代謝物(人的可的松)的相互轉(zhuǎn)化。
酶11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)使非活性和活性糖皮質(zhì)激素互變，從而在細胞激動劑濃度的局部調(diào)節(jié)中起主要作用，并且因此在靶組織中激活皮質(zhì)類固醇受體。在F.Hoffmann-La Roche進行的最新研究中，使用基因陣列技術(shù)分析了瘦和肥胖人的基因表達的差異，以確定可能與胰島素抗性或改變的代謝有關(guān)的基因表達的特異變化。該研究揭示，肥胖個體中脂肪組織中的11β-HSD1的mRNA被上調(diào)了大約2倍。此外，小鼠脂肪細胞中11β-HSD1的過表達導(dǎo)致內(nèi)臟肥大和X綜合征狀表型(MasuzakiH.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)?？傊?，這些數(shù)據(jù)非常強烈地支持了11β-HSD1在肥胖的誘導(dǎo)和葡萄糖體內(nèi)平衡的削弱及脂類參數(shù)中的重要作用。因此，這種酶的選擇性抑制能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂類參數(shù)正常和/或降低肥胖受試者的重量。
對人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一個藥理學指示是通過使用生胃酮獲得的，生胃酮是同時抑制11β-HSD1和相關(guān)酶11β-HSD2的抗?jié)兯?。生胃酮治療?dǎo)致胰島素敏感性的提高，這表明抑制11β-HSD1可以降低細胞皮質(zhì)醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在包括肝、脂肪組織、血管平滑肌、胰和腦的許多組織中表達。其活性取決于NADP(H)，并且與其底物的親合力較低(與11β-HSD2比較)。組織中的11β-HSD1是均勻的，并且在純化時是雙向的，同時表現(xiàn)出11β-脫氫酶和11β-還原酶反應(yīng)，其中脫氫酶活性穩(wěn)定性較高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324頁)。然而，當在完整細胞中測試酶活性時，11β-還原酶活性是主要的，其從惰性的11-酮形式再生活性糖皮質(zhì)激素。這種糖皮質(zhì)激素再生將有效增加細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，從而放大糖皮質(zhì)激素活性。正是這種升高的細胞皮質(zhì)醇濃度可能導(dǎo)致肝葡萄糖生成增加、脂肪細胞分化和胰島素抗性。
11β-HSD1的抑制應(yīng)當不僅減輕典型的X綜合征/糖尿病相關(guān)癥狀，而且還減少和沒有主要的副作用。非特異性抑制劑生胃酮的研究突出了開發(fā)特異性11β-HSD1抑制劑的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很難容忍的，并且導(dǎo)致血壓升高。相反，11β-HSD1的抑制應(yīng)當具有相當?shù)娜萑绦?，因?1β-HSD1敲除小鼠被證明是健康的，并且對肥胖或應(yīng)激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci USA.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。類似地，在饑餓后，這些小鼠具有削弱的涉及糖原異生的關(guān)鍵性肝臟酶的激活。另外，這些小鼠具有改善的脂類和脂蛋白分布曲線，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制劑可能對于降低高血壓(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、改善認知(SandeepTC.等，Proc Natl Acad Sci USA.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性癡呆相關(guān)的缺陷也是有利的?？傊?1β-HSD1抑制可能是治療糖尿病、肥胖和其它疾病癥狀的安全有效方法。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯是新的，并且具有有價值的藥理學性能。特別是，它們是11b-HSD1抑制劑(T2D)并且對相關(guān)的11β-HSD2酶顯示選擇性。因此，這種化合物是特異性11β-HSD1抑制劑(T2D)，代表一種通過調(diào)節(jié)靶組織(肝、脂肪組織)中活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的局部濃度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂類參數(shù)正常的方法。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和/或治療高眼壓、認知、早老性癡呆和/或神經(jīng)退化。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的上述鹽和酯本身，以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物的藥物，它們的藥用鹽和酯，所述化合物、酯和鹽用于預(yù)防和/或治療疾病的用途，尤其是在進食障礙、肥胖癥、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的治療或預(yù)防中的用途，所述化合物、鹽和酯在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可以與PPAR(α、γ、δ)激動劑、DHEA(脫氫表雄甾酮)、DPPIV抑制劑、胰島素和/或脂酶抑制劑特別是奧利司他組合。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨地或組合，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)戊基，異構(gòu)己基，異構(gòu)庚基和異構(gòu)辛基，優(yōu)選甲基和乙基并且最優(yōu)選甲基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨地或組合，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)并且優(yōu)選具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨地或組合，表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語″烷基″具有以上給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基并且最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“羥烷基”，單獨地或組合，表示如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子，優(yōu)選一個氫原子被羥基替換。羥烷基的實例有羥甲基和羥乙基。
術(shù)語″芳基″，單獨地或組合，表示苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其任選地攜帶一個或多個取代基，優(yōu)選一至三個取代基，每個取代基獨立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；?，亞甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，環(huán)烷基等。優(yōu)選苯基或萘基，特別是苯基，其任選地被一至三個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。特別優(yōu)選苯基。
術(shù)語″芳氧基″，單獨地或組合，表示芳基-O-基團，其中術(shù)語″芳基″具有以上給出的含義。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨地或組合，表示飽和、部分飽和或芳族5-至10-元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。如果需要，它可以在一個或多個碳原子上例如被鹵素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基或芳烷氧基羰基、烷?；?、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被oxido取代，優(yōu)選鹵素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基。這些雜環(huán)基的實例有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(imidazoyl)(例如咪唑-4-基和1-芐氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-oxido-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。優(yōu)選的實例有噻吩基，喹啉基，哌啶基，morpholyl，硫代morpholyl，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，吡咯烷基和噻唑基。特別優(yōu)選的實例有哌啶基，morpholyl，硫代morpholyl，吡啶基和吡咯烷基。
術(shù)語″氨基″，單獨地或組合，表示經(jīng)由氮原子鍵合的伯、仲或叔氨基，仲氨基攜帶烷基或環(huán)烷基取代基并且叔氨基攜帶兩個類似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者兩個氮取代基一起形成環(huán)，如例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，和特別是二甲基氨基。
術(shù)語″鹵素″，單獨地或組合，表示氟，氯，溴或碘并且優(yōu)選氟，氯或溴。
術(shù)語“鹵代烷基”，單獨地或組合，表示如上定義的烷基，其中一個或多個、優(yōu)選一個至五個氫原子被鹵素(優(yōu)選氟)替代。這些鹵代烷基的實例有二氟甲基，三氟甲基和全氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”，單獨地或組合，表示如上定義的烷氧基，其中一個或多個、優(yōu)選一個至五個氫原子被鹵素、優(yōu)選氟替代。這些鹵代烷氧基的實例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟乙氧基和全氟乙氧基。優(yōu)選三氟甲氧基和一氟乙氧基。
術(shù)語“羥烷基”，單獨地或組合，表示如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子、優(yōu)選一個氫原子被羥基替代。羥烷基的實例有羥甲基和羥乙基。
術(shù)語″羰基″，單獨地或組合，表示-C(O)-基團。
術(shù)語″氧基″，單獨地或組合，表示-O-基團。
術(shù)語″硝基″，單獨地或組合表示-NO2基團。
術(shù)語″氰基″，單獨地或組合表示基團-CN。
術(shù)語″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸的生物學效力和性能的那些鹽，其不是在生物學上或以別的方式不合乎需要的。鹽的形成使用無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的、例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水化)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
“藥用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能團上衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價物，類似于代謝不穩(wěn)定的酯類，其能夠在體內(nèi)生成通式(I)的母體化合物。
式I化合物可以含有數(shù)個不對稱中心并且可以以旋光純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。
優(yōu)選式I化合物及其藥用鹽，優(yōu)選式I的化合物。
優(yōu)選式I的化合物，其中R5是任選地被一個或多個取代基、優(yōu)選一個至三個取代基取代的苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，哌啶基，morpholyl，硫代morpholyl或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳烷基，芳氧基，烷氧羰基烷氧基和烷基-SO2-。
特別優(yōu)選那些式I的化合物，其中R5是任選地被一個或兩個取代基取代的苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，哌啶基，morpholyl，硫代morpholyl或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳烷基，芳氧基，烷氧羰基烷氧基和烷基-SO2-。
另外優(yōu)選按照式I的化合物，其中R5是任選地被一至三個取代基取代的苯基，萘基，哌啶基或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳氧基和烷基-SO2-。
特別優(yōu)選式I的化合物，其中R5是任選地被一至三個取代基取代的苯基或萘基，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基和芳基。
還優(yōu)選按照式I的化合物，其中R6是氫。
優(yōu)選式I的化合物，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，雜環(huán)基，烷磺酰基，烷硫基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基烷基，氨基羰基烷基，雜環(huán)基羰基烷基，雜環(huán)基烷氧基烷基如例如吡啶基甲氧基甲基，烷氧羰基烷基，烷氧基烷基氨基羰基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，芳氧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基或鹵代烷氧基烷基。
另外優(yōu)選式I的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，羥烷基，烷氧基烷基，芳基，烷氧基烷基氨基羰基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基或三氟烷氧基烷基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物，其中R1是氫。
優(yōu)選式I的化合物，其中R2是氫，烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基如例如氟-乙氧基甲基或三氟-乙氧基甲基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基芳烷基，芳基烷氧基，芳氧基，雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)基烷基；另外優(yōu)選式I的化合物，其中R2是氫，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，芳烷基或芳氧基。
還優(yōu)選按照式I的化合物，其中R3是氫。
另外優(yōu)選按照式I的化合物，其中R4是氫或鹵素。
特別優(yōu)選那些式I的化合物，其中R4是氫。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例有3-氯-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3，4-二氯-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；5-氯-萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3，4-二甲氧基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；4，5-二氯-2-氟-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-5-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺；
2，4-二氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-苯磺酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲磺?；?苯磺酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(6-異丙基-吡啶-2-基)-酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-異丙基-吡啶-2-基)-酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-N-[6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；
3，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；5-氟-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-乙硫基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙磺?；?吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-氧代-戊基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2-[6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺；[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸甲酯；[6-(5-氟-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸甲酯；N，N-二乙基-2-[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺；4-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺；2-[6-(4-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；3-氯-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；5-氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；乙酸6-(2，5-二氟-苯磺?；被?-吡啶-2-基甲酯；萘-2-磺酸(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；哌啶-1-磺酸(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺3-氯-4-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺4-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(5-環(huán)丙基-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基苯磺酰胺；
3-氯-N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-甲基苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶2-基}-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-1-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶2-基)-酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；
2，4-二氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-5-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-5-甲基-N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
3-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺3-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；和3-氯-2-甲基-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例有3-氯-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；5-氯-萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；3-氯-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；
3，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-1-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
3-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；和2，4-二氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺。
制備式I化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或匯集合成路線進行。本發(fā)明的合成在下列反應(yīng)路線中顯示。實施本發(fā)明和純化所得產(chǎn)物所需的技巧是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除非有相反指示，用于下列方法說明中的取代基和符號具有以上給出的含義。
一般地，I類化合物容易通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下用磺酰氯將適當取代的式II的2-氨基-吡啶磺?；@得。這些條件的實例有-如以下反應(yīng)路線1所示-例如高溫下的吡啶或在堿的存在下回流條件下的THF，所述堿如碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，三乙胺等。
反應(yīng)路線1
任選地，以該方式獲得的R6是H的式Ia化合物可以通過如下在磺酰胺氮上被進一步取代在溶劑如DMF或THF等中用堿如氫化鈉，碳酸銫，碳酸鉀等處理，接著用烷基鹵如甲基碘、乙基溴、芐基溴等將獲得的陰離子烷基化，以便引入所需的R6取代基。
適當取代的式II的2-氨基-吡啶是可商購的，是文獻中已知的或者可以類似于文獻方法由已知的原材料制備。以下概述在本發(fā)明過程中已經(jīng)用于合成通式II的各種氨基吡啶的一般方法。
R1是烷基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基的式IIb的2-氨基吡啶可以按照反應(yīng)路線2由式III的化合物經(jīng)由金屬-催化的(Pd或Ni)交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備，使用Suzuki-，Stille-或Negishi-類型的偶聯(lián)反應(yīng)，相應(yīng)的有機金屬試劑如雜環(huán)基-，烷基-，環(huán)烷基或芳基-硼，-鋅或-錫試劑(關(guān)于文獻Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2475；Stille，Angew.Chem.IEE，1986，25，508；Negishi，Acc.Chem.Res.，1982，15，340)。使用的相應(yīng)的有機金屬試劑是可商購的，在文獻中已知的或者按照本領(lǐng)域已知的標準方法制備。R1＝氨基羰基甲基的式IIc的化合物可以按照反應(yīng)路線2由化合物IV制備，用例如在THF中的二異丙基氨基化鋰(LDA)選擇性鋰化，加入CO2(干冰)以獲得式V的化合物。隨后用適當?shù)陌吩谂悸?lián)劑的存在下偶聯(lián)，獲得式VI的化合物，其然后在溶劑如二氯甲烷中用三氟乙酸去保護，獲得式IIc的化合物，所述偶聯(lián)劑如在乙腈中的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)。
反應(yīng)路線2
(Ra)(Rb)N-是指如上定義的氨基R1＝烷氧羰基甲基的式IId的化合物可以按照反應(yīng)路線3由保護的式VII的2-氨基-6-甲基吡啶通過選擇性鋰化制備，利用使用LDA，隨后加入CO2接著標準酯化反應(yīng)，例如在亞硫酰(二)氯的存在下使用醇作為溶劑或在酸的存在下使用在適當溶劑中的醇，或者應(yīng)用如上討論的偶聯(lián)劑，當應(yīng)用酸性反應(yīng)條件時同時去除三甲代甲硅烷基保護基，以獲得式IId的化合物。
R1是烷基羰基甲基的式IIe的化合物可以獲自VII，通過用N-丁基鋰(BuLi)鋰化，隨后與適當?shù)耐榛娣磻?yīng)和酸后加工而獲得IIe。備選地，式IIc-d的化合物可以制備自式VIII的化合物，經(jīng)由使用LDA的鋰化和加入CO2、通過本領(lǐng)域已知的標準酯化或酰胺形成反應(yīng)獲自Ib。上述式II的胺的下一高級同系物如作為R1的氨基羰基乙基等，可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的同系化(homologation)反應(yīng)制備自反應(yīng)路線2，3所述的中間體，例如從式V的化合物開始，經(jīng)由Arndt-Eistert合成獲得R1為氨基羰基乙基的類似物。
反應(yīng)路線3 R1是烷氧基甲基，雜環(huán)基烷氧基甲基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基甲基，aryloy甲基，鹵代烷氧基甲基等的式IIf的化合物可以按照反應(yīng)路線4從式IX化合物起始制備。因此，用THF中的NaH將IX脫保護，隨后與烷基、芳烷基或雜環(huán)基烷基鹵等反應(yīng)，獲得式X的化合物。在用堿如3N NaOH水溶液在升高的溫度下水解后，獲得式IIf的化合物。經(jīng)由Mitsunobu反應(yīng)由X制備芳氧基甲基類似物。備選地，式X的中間體可以經(jīng)由在堿如NaH的存在下和在作為溶劑的THF中與適當?shù)拇糝OH反應(yīng)獲自XI。式XI的化合物經(jīng)由與亞硫酰(二)氯的反應(yīng)獲自IX。R1＝氨基甲基等的式IIg的化合物可以制備自XI，在作為堿的KHCO3的存在下、使用催化量的碘化鉀、在作為溶劑的丙酮中與適當胺反應(yīng)，獲得XII，其隨后可以被去保護獲得IIg。反應(yīng)路線4的中間體也可以轉(zhuǎn)化為如上所述的下一高級同系物并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
反應(yīng)路線4 R是指例如烷基，鹵代烷基，雜環(huán)基烷基或芳烷基(Ra)(Rb)N-是指如上定義的氨基R2是環(huán)烷氧基甲基，烷氧基甲基，芳基烷氧基甲基，鹵代烷氧基甲基的式IIh的化合物可以按照反應(yīng)路線5由式XIII的化合物制備，該制備經(jīng)由使用BuLi的鹵素鋰交換，與DMF反應(yīng)獲得XIV，接著NaBH4還原獲得XV。然后類似于以上討論的反應(yīng)序列進行官能化反應(yīng)，或者經(jīng)由在NaH存在下XV與適當?shù)耐榛u反應(yīng)以獲得式XVI的化合物，或者經(jīng)由與ROH和與NaH反應(yīng)由XVII制備。XVII可以通過用亞硫酰(二)氯處理獲自XV。再次，如上已經(jīng)討論，所有中間體可以用來制備下一高級同系物。
反應(yīng)路線5
R是指例如烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基烷基或芳烷基X是指Cl，Br或I其中R2由親核試劑Nu表示的類型IIi的2-氨基吡啶可以以下列方式制備，所述Nu如反應(yīng)路線6中概述所定義，例如酚或胺適當取代的式XVIII的5-鹵代-2-硝基吡啶用適當?shù)挠H核試劑-例如酚或胺等-處理，該處理在堿如氫化鈉，碳酸鉀等的存在下，在適當溶劑如DMF，DMSO，THF等中，在0℃至200℃的溫度下進行，獲得硝基吡啶XIX。存在于化合物XIX中的硝基基團可以使用標準反應(yīng)條件還原，如在適當催化劑如Pd，Pt等的存在下催化氫化，或備選條件如在酸如HCl，HBr等的存在下Sn(II)Cl2，獲得所需的2-氨基吡啶IIi，其可以在如反應(yīng)路線1所概述的隨后反應(yīng)步驟中處理，獲得式Ia和/或I的磺酰胺。
反應(yīng)路線6 R’是指例如鹵素，烷基，氨基或鹵代烷基其中R2由如反應(yīng)路線7所示的(雜)芳基-乙基側(cè)鏈表示的類型IIj的2-氨基吡啶以下列方式制備將適當取代的式XX的2-氨基-5-鹵代-吡啶在適當取代的苯乙烯或乙烯基-(雜)芳香酯(aromate)的存在下、在文獻已知的條件下(參見例如Heck等，J.Am.Chem.Soc.1968，90，5518)進行Heck-類型反應(yīng)，提供中間體XXI。存在于該物質(zhì)中的雙鍵可以任選地使用條件還原，所述條件如使用各種催化劑如Pd，Pt等的催化氫化，以獲得所需的2-氨基吡啶IIj，其可以用于如反應(yīng)路線1中概述的隨后反應(yīng)步驟中，獲得式Ia和/或I的化合物。
反應(yīng)路線7 優(yōu)選的用于制備按照式I的化合物的方法包括a)按照式II的化合物 在按照下式的化合物的存在下反應(yīng)，
以便獲得式Ia的化合物 并且任選地b)進一步在式R6-X的化合物存在下反應(yīng)，以便獲得式(I)的化合物， 其中R1至R6如上定義并且X是Cl，Br或I。特別優(yōu)選上述反應(yīng)a)在吡啶或THF存在下和特別是在堿如例如碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉或三乙胺的存在下。特別優(yōu)選上述反應(yīng)b)在氫化鈉，碳酸銫，碳酸鉀的存在下，特別是在DMF或THF中。按照式R6-X的化合物的優(yōu)選實例有甲基碘和乙基溴。
優(yōu)選的中間體有6-異丙基-吡啶-2-基胺；6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基胺；6-乙硫基-吡啶-2-基胺；1-(6-氨基-吡啶-2-基)-戊-2-酮；(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯；2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺；6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺；5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺；5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺；5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺；5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺；5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺；6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基胺；6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺；5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺；6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺；6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺；5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺；3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺；6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基胺和5-苯氧基-吡啶-2-基胺。
用作治療活性物質(zhì)的上述式I的化合物是本發(fā)明的另一個目的。
本發(fā)明還有一個目的是用于制備藥物的如上所述的化合物，所述藥物用于預(yù)防和治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)有關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病。
同樣是本發(fā)明目的的是包含如上所述的式I的化合物和治療惰性的載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案是如上所述的式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、進食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。
特別優(yōu)選如上所述的按照式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
本發(fā)明另一個目的包括按照任一上述方法制備的如上所述的按照式I的化合物。
本發(fā)明還有一個目的是治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、進食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，該方法包括施用有效量的如上所述的式I的化合物。
特別優(yōu)選一種治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括施用有效量的如上所述的式I的化合物。
測定方法瞬時表達和部分純化將編碼人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表達載體pcDNA3(Stratagene)中。該構(gòu)建體(詳見Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在使用lipofectamine的HEK293細胞(ATCC號CRL-1573，描述于Graham，F(xiàn).L，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977))中瞬時表達該蛋白。轉(zhuǎn)染48h后，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌細胞兩次。向1體積的細胞在PBS懸浮液中加入2體積的冰冷的裂解緩沖液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振動)裂解細胞。將得到的勻漿用探頭超聲波儀(10％輸出；2×30秒)超聲，并且通過低速離心(10min×9000g；4℃)清除。通過高速離心(60min×110′000g)收集微粒體部分。將得到的沉淀再懸浮在儲存緩沖液中(20mMTris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重復(fù)離心。將得到的含有微粒體部分的沉淀再次置于儲存緩沖液中，分成等份在液氮中冷凍保存直至使用。
表達11β-HSD1的穩(wěn)定細胞系的產(chǎn)生將用于瞬時表達人11β-HSD1的相同構(gòu)建體也用于建立穩(wěn)定表達該蛋白的細胞系。簡言之，根據(jù)制造商的使用說明使用lipofectamine試劑(GibcoBRL)，用11β-HSD1構(gòu)建體轉(zhuǎn)染(HEK293)細胞。轉(zhuǎn)染2天后，開始遺傳霉素選擇(0.8mg/ml)，分離數(shù)個穩(wěn)定克隆。將一個克隆進一步用于藥理學表征。
微粒體試驗由瞬時表達人11β-HSD1的HEK293細胞分離微粒體(詳見上述)，將微粒體在試驗緩沖液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM mgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中與不同濃度的測試物質(zhì)一起溫育。在37℃溫育60分鐘后，加熱到80℃(5分鐘)并且加入抑制劑生胃酮(1μM)停止試驗。使用可商購的基于ELISA的皮質(zhì)醇檢測試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測定該試驗中產(chǎn)生的皮質(zhì)醇的量。抑制劑用IC50值表征，例如皮質(zhì)醇的生成減少50％時的濃度。
在該試驗中，如上所述的優(yōu)選化合物具有低于1000nM的IC50值；更優(yōu)選的化合物具有低于100nM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有低于10nM的IC50值。
細胞試驗為了測量抑制劑在完整細胞中的作用，在96孔板上將穩(wěn)定表達人11β-HSD1的HEK293細胞(見上)在DMEM中培養(yǎng)。向細胞加入第一抑制劑，60分鐘后加入可的松。在5％CO2氣氛中于37℃溫育60分鐘后，除去部分培養(yǎng)基，并且使用可商購的ELISA試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測量可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。
在使用本發(fā)明代表性化合物作為測試化合物的微粒體試驗中獲得的結(jié)果示于下表中
上述化合物的IC50值小于1000nM；優(yōu)選化合物的IC50值小于100nM。更優(yōu)選化合物的IC50值小于10nM。這些結(jié)果是采用上述試驗獲得的。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以用作藥物(例如，以藥物制劑的形式)。藥物制劑可以內(nèi)服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)，經(jīng)鼻給藥(例如以鼻腔噴霧劑的形式)或者直腸給藥(例如以栓劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以與藥學上惰性的、無機或有機輔料一起加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊?？梢詫⑷樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這些輔料。
軟明膠膠囊的合適輔料為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。
制造溶液和糖漿的合適輔料為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
注射液的合適輔料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油等。
栓劑的合適輔料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及它們的藥用鹽可以用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，并且特別是進食障礙和肥胖癥。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.1mg至20mg/kg體重、優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如，約300mg/人)的日劑量應(yīng)當是適當?shù)模撊談┝糠殖?-3個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當表示需要作為治療時，很清楚可以超過如上給出的上限。
以下通過實施例舉例說明本發(fā)明，這些實施例沒有限制特性。包括實施例1至5，8，11至14，16和17用于制備目的并且不被權(quán)利要求1所涵蓋。
實施例實施例1萘-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺將6-甲基-吡啶-2-基胺(1g)和2-萘磺酰氯(2.3g)溶解在吡啶(5mL)中，并且使得獲得的混合物在RT下攪拌12小時。在真空濃縮后，將殘余物置入EtOAc中，將溶液用1N HCl水溶液、飽和鹽水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(庚烷/EtOAc 5∶1)純化殘余物以獲得所需產(chǎn)物萘-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺，為白色泡沫(2.18g)。MS(ESI-)297.2([M-H]-)。
實施例2N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-硝基-苯磺酰胺類似于實施例1，由6-甲基-吡啶-2-基胺和4-硝基-苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為黃色固體。MS(ESI-)292.0([M-H]-)。
實施例3N-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺和4-乙酰氨基-苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色固體。MS(ESI-)304.0([M-H]-。
實施例43-氯-2-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺(0.108g)和3-氯-2甲基-苯磺酰氯(0.259g)獲得該物質(zhì)，為灰白色晶體固體(0.24g)。MS(ESI-)295.1([M-H]-)。
實施例5聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺(0.108g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.278g)獲得該物質(zhì)，為灰白色晶體固體(0.157g)。MS(ESI-)323.2([M-H]-)。
實施例63-氯-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-乙基-吡啶-2-基胺(0.25g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.5g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.13g)。MS(ESI-)309.1([M-H]-)。
實施例7聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-乙基-吡啶-2-基胺(0.25g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.57g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.156g)。MS(ESI-)337.1([M-H]-)實施例85-氟-2-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺(0.2g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.42g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(0.132g)。MS(ESI-)278.9([M-H]-)。
實施例9聯(lián)苯基-4-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.2g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.408g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.132g)。MS(ESI-)351.2([M-H]-)。
實施例103-氯-2-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.2g)和3-氯-2甲基-苯磺酰氯(0.386g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.34g)。MS(ESI-)323.2([M-H]-)。
實施例113-氯-N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由4，6-二甲基-吡啶-2-基胺和3-氯-2甲基-苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色固體。MS(ESI-)309.1([M-H]-)。
實施例12聯(lián)苯基-4-磺酸(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由4，6-二甲基-吡啶-2-基胺和聯(lián)苯基-4-磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色無定形固體。MS(ESI-)337.0([M-H]-)。
實施例13N-(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由3-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.2g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.265g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.351g)。MS(ESI-)372.9([M-H]-)。
實施例14聯(lián)苯基-4-磺酸(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由3-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.2g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.297g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.307g)。MS(ESI-)401.2([M-H]-)。
實施例15萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.2g)和萘-2-磺酰氯(0.366g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.392g)。MS(ESI-)325.2([M-H]-)。
實施例164′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺(0.22g)和4′-氯-聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.622g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.074g)。MS(ESI-)357.2([M-H]-)。
實施例174′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲基-吡啶-2-基胺(0.4g)和4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰氯(1g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.779g)。MS(ESI-)341.1([M-H]-)。
實施例183，4-二氯-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.15g)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.27g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.199g)。MS(ESI-)342.9([M-H]-)。
實施例192，5-二氟-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.17g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.114g)。MS(ESI-)311.0([M-H]-)。
實施例202，4-二氯-6-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.191g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色油。(0.039g)。MS(ESI-)357.1([M-H]-)。
實施例215-氯-萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氯-萘-2-磺酰氯(0.191g)獲得該物質(zhì)，為白色固體。(0.047g)。MS(ESI-)359.0([M-H]-)。
實施例223，4-二甲氧基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯(0.174g)獲得該物質(zhì)，為無色油。(0.043g)。MS(ESI-)335.2([M-H]-)。
實施例234，5-二氯-2-氟-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和4，5-二氯-2-氟-苯磺酰氯(0.213g)獲得該物質(zhì)，為無色油。(0.176g)。MS(ESI)363.1(MH+)。
實施例242，4-二氯-5-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯(0.194g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色無定形固體。(0.194g)。MS(ESI-)357.1([M-H]-)。
實施例25哌啶-1-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺將6-丙基-吡啶-2-基胺(0.2g)和哌啶-1-磺酰氯(0.296g，Bull.Soc.Chim.Fr.；1936，2143)在吡啶(7mL)中的溶液加熱至回流15小時。在真空濃縮反應(yīng)混合物之后，將殘余物置入EtOAc中，然后將其用1N HCl水溶液、飽和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物加樣到硅膠柱上，EtOAc/甲苯(9∶1至1∶1)為洗脫劑。純化級分和真空濃縮的組合提供所需哌啶-1-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺(0.133g)，為無色無定形固體。MS(ESI-)282.0([M-H]-)。
實施例263-氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-異丙基-吡啶-2-基胺將2-氨基-6-溴吡啶(2g)溶解在二噁烷(50mL)中，在0℃下在氬氣氣氛下加入1，3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.627g)，接著加入二異丙基鋅(23.12mL在甲苯中的1M溶液，在30分鐘內(nèi)經(jīng)由注射器)。使得混合物回流1.5小時，倒入2-丙醇中，其然后真空濃縮。將殘余物在AcOEt和飽和NH4Cl水溶液之間分配，分離各層和將有機層通過Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇95∶5)純化殘余物而獲得6-異丙基-吡啶-2-基胺，為淡棕色油(0.48g)。MS(EI)136.1(M+)。
步驟B]3-氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.182g)獲得該化合物，為白色固體(30mg)。MS(ESI-)324.1([M-H]-)。
實施例272，5-二氟-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.172g)獲得該物質(zhì)，為無色泡沫。(20mg)。MS(ESI-)311.1([M-H]-)。
實施例28N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯(0.272g)獲得該物質(zhì)，為無定形無色固體(31mg)。MS(ESI-)435.1([M-H]-)。
實施例292，4-二氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯(0.194g)獲得該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(35mg)。MS(ESI-)357.2([M-H]-)。
實施例30N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲磺?；?苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和4-甲基磺酰基-苯磺酰氯(0.206g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(46.8mg)。MS(ESI-)353.1([M-H]-)。
實施例31N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯(0.21g)獲得該物質(zhì)，為無定形無色固體(40mg)。MS(ESI-)359.0([M-H]-)。
實施例322-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(6-異丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.08g)和2-(2，2，2-三氟-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰氯(0.212g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(35.2mg)。MS(ESI-)426.2([M-H]-)。
實施例33N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯(0.218g)獲得該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(37mg)。MS(ESI-)435.1([M-H]-)。
實施例34萘-2-磺酸(6-異丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.07g)和萘-2-磺酰氯(0.128g)獲得該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(51mg)。MS(ESI-)325.2([M-H]-)。
實施例35N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-異丙基-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.119g)獲得該物質(zhì)，為無定形無色固體(38.3mg)。MS(ESI-)343.0([M-H]-)。
實施例36N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺將2-氨基-6-溴吡啶(1g)和2-氯苯基硼酸(1.039g)溶解在甲苯/乙醇(30mL/3mL)中，在RT下在氬氣氣氛下用2N碳酸鈉水溶液(6.13mL)處理。將該混合物在RT下攪拌30分鐘，然后用四(三苯基膦)鈀(0)處理，加熱至回流24小時。然后冷卻混合物至RT并在AcOEt和水之間分配，將各層分離并將有機層通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 4∶1)純化殘余物，獲得6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺，為白色固體(0.632g)。MS(EI)204(M+)。
步驟B]N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.112g)獲得該化合物，為白色固體(89.3mg)。MS(ESI-)375.2([M-H]-)。
實施例373-氯-N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和3-(氯)-2-甲基-苯磺酰氯(0.12g)獲得該物質(zhì)，為灰白色泡沫(129mg)。MS(ESI-)390.9([M-H]-)。
實施例38聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺類似于實施例1由6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.136g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(126mg)。MS(ESI-)419.0([M-H]-)。
實施例393-氯-N-[6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(1g)和2，4-二氟苯基硼酸(1.05g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(1.26g)。MS(ESI)207.2(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.12g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.132g)。MS(ESI-)392.9([M-H]-)。
實施例40 3-氯-N-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和3-氟苯基硼酸(0.7g)獲得該物質(zhì)，為黃色油(0.81g)。MS(ESI)189.3(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.132g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.144g)。MS(ESI-)375.1([M-H]-)。
實施例41 3-氯-N-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和2，3-二氟苯基硼酸(0.787g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(0.84g)。MS(ESI)207.2(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.12g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.115g)。MS(ESI-)392.9([M-H]-)。
實施例42 3-氯-N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和2，5-二氯苯基硼酸(0.951g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.87g)。MS(ESI)239.1(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.104g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.094g)。MS(ESI-)425.0([M-H]-)。
實施例43N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.096g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(142mg)。MS(ESI-)409.0([M-H]-)。
實施例44 3-氯-N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和3-氯苯基硼酸(0.75g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.87g)。MS(ESI)205.1(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.12g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.132g)。MS(ESI-)391.0([M-H]-)。
實施例45N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.112g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(172mg)。MS(ESI-)375.2([M-H]-)。
實施例46 3-氯-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和2-氟苯基硼酸(0.7g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.789g)。MS(ESI)189.2(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.132g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.135g)。MS(ESI-)375.2([M-H]-)。
實施例475-氟-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.12g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.19g)。MS(ESI-)359.0([M-H]-)。
實施例48 3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.7g)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.884g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(0.35g)。MS(ESI)239.2(MH+)。
步驟B]3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.086g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.08g)。MS(ESI-)425.1([M-H]-)。
實施例495-氟-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.088g)獲得該物質(zhì)，為無定形淡棕色固體(0.139g)。MS(ESI-)409.1([M-H]-)。
實施例50N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.09g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.127g)。MS(ESI-)379.0([M-H]-)。
實施例51N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.105g)獲得該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(0.167g)。MS(ESI-)411.0([M-H]-)。
實施例52 3-氯-N-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和2-甲氧基苯基硼酸(0.758g)獲得該物質(zhì)，為晶體黃色固體(0.76g)。MS(ESI)201.1(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.102g)獲得該物質(zhì)，為無色油(0.091g)。MS(ESI-)387.1([M-H]-)。
實施例53 3-氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺類似于實施例36步驟A]由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)和4-氟-2-甲基-苯基硼酸(0.767g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(0.828g)。MS(ESI)203.1(MH+)。
步驟B]3-氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.101g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.097g)。MS(ESI-)389.0([M-H]-)。
實施例545-氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.103g)獲得該物質(zhì)，為無色油(0.101g)。MS(ESI-)373.1([M-H]-)。
實施例55 N-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺步驟A][2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基胺經(jīng)由Stille類型偶聯(lián)，由2-氨基-6-溴吡啶(0.75g)，3-三丁基錫烷基-吡啶(4.787g)，四(三苯膦)鈀(0)，0.55g，在作為溶劑的DMF(5mL)中獲得該物質(zhì)，其中在氬氣下在100℃下加熱混合物16小時，隨后如實施例36步驟A]所述后處理，和通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 1∶4然后二氯甲烷/甲醇95∶5)分離[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基胺，為無定形黃色固體(0.179g)。MS(ESI)172.1(MH+)。
步驟B]N-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基胺(0.07g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.101g)獲得該物質(zhì)，為黃色固體(5.5mg)。MS(ESI-)358.0([M-H]-)。
實施例562，5-二氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.105g)獲得該物質(zhì)，為橙色固體(0.052g)。MS(ESI-)377.2([M-H]-)。
實施例572，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.128g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.118g)。MS(ESI-)422.9([M-H]-)。
實施例583，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(0.1g)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.121g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.182g)。MS(ESI-)409.0([M-H]-)。
實施例593-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基-吡啶-2-基胺(0.25g，Bemstein，J.Amer.Chem Soc.，69，1947，1147)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.495g)獲得該物質(zhì)，為紫色晶體固體(0.38g)。MS(ESI-)311.0([M-H]-)。
實施例60聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲氧基-吡啶-2-基胺(0.25g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.5g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.41g)。MS(ESI-)339.0([M-H]-)。
實施例615-氟-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基-吡啶-2-基胺(0.25g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.45g)獲得該物質(zhì)，為紅色晶體固體(0.38g)。MS(ESI-)295.1([M-H]-)。
實施例62萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲氧基-吡啶-2-基胺(0.25g)和萘-2-磺酰氯(0.49g)獲得該物質(zhì)，為淡紅色蠟狀固體(0.5g)。MS(ESI-)312.9([M-H]-)。
實施例633-氯-N-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-乙氧基-吡啶-2-基胺(0.4g，Bijlsma，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，75，1956，1187)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.7g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色晶體固體(0.6g)。MS(ESI-)325.1([M-H]-)。
實施例64聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-乙氧基-吡啶-2-基胺(0.4g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.74g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色粘性油(1g)。MS(ESI-)353.1([M-H]-)。
實施例65萘-2-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-乙氧基-吡啶-2-基胺(0.4g)和萘-2-磺酰氯(0.7g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色晶體固體(0.7g)。MS(ESI-)327.2([M-H]-)。
實施例663-氯-N-(6-乙硫基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-乙硫基-吡啶-2-基胺將2-氨基-6-溴吡啶(0.88g)和乙硫羥酸鈉(0.46g)溶解在DMF(10mL)中，在RT下攪拌20小時，隨后在60℃下攪拌另外20小時至根據(jù)HPLC分析反應(yīng)完成。將混合物真空濃縮，在AcOEt和水之間分配，分離各層，將有機層通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)而獲得6-乙硫基-吡啶-2-基胺，為棕色油(1.6g)，將其直接用于下一反應(yīng)步驟。
步驟B]N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-乙硫基-吡啶-2-基胺(0.44g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.7g)獲得該化合物，為淡棕色粘性油(0.7g)。MS(ESI-)341.1([M-H]-)。
實施例67聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-乙硫基-吡啶-2-基胺(0.44g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.78g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色粘性油(0.53g)。MS(ESI-)369.0([M-H]-)。
實施例68萘-2-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-乙硫基-吡啶-2-基胺(0.44g)和萘-2-磺酰氯(0.7g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色粘性油(1g)。MS(ESI-)342.9([M-H]-)。
實施例69萘-2-磺酸(6-乙磺?；?吡啶-2-基)-酰胺將萘-2-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺(0.15g，實施例68的產(chǎn)物)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在RT下逐滴用在5mL CH2Cl2)中的3-氯過苯甲酸(0.15g)處理，并在RT下攪拌2小時。用稀Na2CO3水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物，然后通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(甲苯/EtOAc1∶1)純化殘余物，獲得萘-2-磺酸(6-乙磺?；?吡啶-2-基)-酰胺，為白色泡沫(60mg)。MS(ESI-)375.2([M-H]-)。
實施例703-氯-2-甲基-N-[6-(2-氧代-戊基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]1-(6-氨基-吡啶-2-基)-戊-2-酮在氬氣氣氛下在THF(20mL)中將1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-二硅烷基胺(1g，Engelhardt，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1990，89)冷卻至-20℃并在-20℃下在1小時期間內(nèi)用4.95mL的在己烷中的1.6MN-丁基鋰溶液逐滴處理。將溶液在-20℃下攪拌1小時，加入N-丁腈(0.301g)并使得混合物升溫至RT。然后用在甲醇(6.34ml)中的1.25N HCL處理并在RT下攪拌30分鐘。將混合物倒入水(pH 1)中，用AcOEt萃取，將其丟棄，用固體KHCO3將水層調(diào)至pH 8并用AcOEt萃取兩次。分離各層，通過Na2SO4干燥有機層，過濾并蒸發(fā)而獲得1-(6-氨基-吡啶-2-基)-戊-2-酮，為粘性黃色油(0.34g)，在不進一步純化下將其用于下一步驟。MS(EI)179.2(M+)。
步驟B]3-氯-2-甲基-N-[6-(2-氧代-戊基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺將在CH2Cl2(5mL)中的1-(6-氨基-吡啶-2-基)-戊-2-酮(0.15g)在RT下用4-二甲基氨基吡啶(0.103g)，3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.208g)處理并且在RT下攪拌16小時。將混合物在冷的稀HCl水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，用AcOEt萃取有機層兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(庚烷/EtOAc 1∶1)分離殘余物，磺酸乙烯酯3-氯-2-甲基-苯磺酸1-[1-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-次-(Z)-甲基]-丁酯(23mg)，為無定形灰白色固體(27mg)。MS(ESI-)552.8([M-H]-)。
如下將該物質(zhì)水解成所需產(chǎn)物將在甲醇(3mL)中的20mg上述物質(zhì)用甲醇中的0.035mL 2N NaOH處理，并加熱至回流1.5小時。將混合物在水和AcOEt之間分配，將水層調(diào)節(jié)至pH 7。分離各層，通過Na2SO4干燥有機層，過濾并蒸發(fā)而獲得3-氯-2-甲基-N-[6-(2-氧代-戊基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺(12mg)，為無定形淡黃色固體。MS(ESI-)365.0([M-H]-)。
實施例712-[6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺步驟A][6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸在氬氣氣氛下在THF(5mL)中將聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.5g，實施例5的產(chǎn)物)冷卻至-20℃，并在-20℃下用在THF/庚烷/乙基苯中的1.54mL 2M二異丙基氨基化鋰溶液(Fluka)逐滴處理。在-20℃下攪拌溶液1小時，冷卻至-70℃，然后用過量的干冰處理。使得混合物升溫至RT(1h)，在稀HCl水溶液和AcOEt之間分配。分離各層，用AcOEt萃取水層兩次，通過Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)而獲得[6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸，為淡黃色樹膠(0.779g)，在不進一步純化下將其用于下一步驟。
步驟B]2-[6-(聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺在RT下將在乙腈(5mL)中的[6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸(0.35g)用N，N-乙基二異丙基胺(0.16mL)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，0.252g)、然后二乙基胺(0.05mL)處理，將混合物在RT下攪拌16小時。然后將其在冷卻的稀HCl水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，將有機層通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(庚烷/EtOAc 1∶1)純化，獲得2-[6-(聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺，為黃色固體(0.168g)。MS(ESI-)422.2([M-H]-)。
實施例72聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺類似于實施例71步驟B]由[6-(聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(0.16g)，BOP(0.23g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.15mL)和嗎啉(0.042g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色固體(67mg)。MS(ESI-)436.2([M-H]-)。
實施例73[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸甲酯步驟A](6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯在氬氣氣氛下在THF(20mL)中將1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-二硅烷基胺(1.7g)冷卻至-20℃，在-20℃下用在THF/庚烷/乙基苯中的6.73mL的2M二異丙基氨基化鋰溶液(Fluka)逐滴處理。將溶液在-20℃下攪拌1小時，冷卻至-70℃，然后用過量干冰處理。使得混合物升溫至0℃，然后用三氟-乙酸(0.57ml)猝滅并真空濃縮。將殘余物置入MeOH中并在0℃下滴加到亞硫酰(二)氯(9.77mL)在MeOH(30ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流24小時，冷卻至RT并真空濃縮。將殘余物在稀NaHCO3水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，通過Na2SO4干燥有機層，過濾，蒸發(fā)和通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 1∶1)純化殘余物，獲得(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯，為晶體灰白色固體(0.429g)。MS(EI)166.0(M+)。
步驟B][6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸甲酯類似于實施例1由(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯(0.15g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.223g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色樹膠(14mg)。MS(ESI-)353.1([M-H]-)。
實施例74[6-(5-氟-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸甲酯類似于實施例1由(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯(0.15g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.207g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色樹膠(20mg)。MS(ESI-)337.0([M-H]-)。
實施例75N，N-二乙基-2-[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺步驟A][6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸類似于實施例71步驟A]獲得該物質(zhì)，由4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.5g，實施例17的產(chǎn)物)，1.46mL的在THF/庚烷/乙基苯中的2M二異丙基氨基化鋰溶液，和干冰獲得[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸，為樹膠(0.69g)，在不進一步純化下將其用于下一步驟。
步驟B]N，N-二乙基-2-[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺類似于實施例71步驟B]由[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(0.2g)，BOP(0.137g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.09mL)，和二乙基胺(0.03mL)獲得該物質(zhì)，為灰白色泡沫(0.107g)。MS(ESI-)440.2([M-H]-)。
實施例764′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺類似于實施例71步驟B]由[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(0.2g)，BOP(0.137g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.067mL)，和嗎啉(0.02mL)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.114g)。MS(ESI-)454.2([M-H]-)。
實施例772-[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺類似于實施例71步驟B]由[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(0.1g)，BOP(0.069g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.04mL)，和2-甲氧基乙基胺(0.01mL)獲得該物質(zhì)，為無定形淡棕色固體(0.0475g)。MS(ESI-)444.2([M-H]-)。
實施例782-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺步驟A](6-叔-丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-乙酸在氬氣氣氛下在THF(40mL)中將(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，Pitts，J.Med.Chem.，43，2000，27)冷卻至至-20℃，在-20℃下用5.5mL的二異丙基氨基化鋰在THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液(Fluka)逐滴處理。將溶液在-20℃下攪拌1小時，冷卻至-70℃，然后用過量干冰處理。使得混合物升溫至10℃，在1N HCl水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，通過Na2SO4干燥有機層，過濾，蒸發(fā)，通過快速色譜法(MeOH/CH2Cl20-15％)純化殘余物。將獲得的物質(zhì)用乙醚研制，通過抽吸將獲得的晶體固體濾去并真空干燥，獲得6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-乙酸，為灰白色固體(0.3g)。MS(ESI-)251.1([M-H]-)。
步驟B](6-二乙基氨基甲?；谆?吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯類似于實施例71步驟B]由(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-乙酸(0.298g)，BOP(0.575g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.42mL)，和二乙基胺(0.14mL)獲得該物質(zhì)，為黃色樹膠(0.202g)。MS(ESI)308.3(MH+)。
步驟C]2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺在RT下將在CH2Cl2(10mL)中的(6-二乙基氨基甲酰基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g)用三氟-乙酸(0.5mL)處理，將溶液攪拌1.5小時，直至按照tlc分析反應(yīng)完成。使得混合物升溫至10℃并且在稀KHCO3水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，將有機層通過Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)而獲得2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(148mg)，為淡黃色固體，將其直接用于下一步驟。
步驟D]2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺類似于實施例1由2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(0.07g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.084g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫(41mg)。MS(ESI-)394.0([M-H]-)。
實施例792-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺類似于實施例1由2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(0.07g，實施例78步驟C]的產(chǎn)物)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.091g)獲得該物質(zhì)，為無定形黃色固體(41mg)。MS(ESI-)414.1([M-H]-)。
實施例802-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺步驟A](3-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-乙酸類似于實施例78步驟A]獲得該物質(zhì)，由(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，4.3g-制備自6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，實施例78步驟A]經(jīng)過用NBS/AIBN溴化，使用Manabu，Chem.Lett.1995，614所述的方法-2M二異丙基氨基化鋰溶液(16.5mL)和過量干冰，該物質(zhì)為晶體固體(2.6g)，將其在不進一步純化下直接用于下一反應(yīng)步驟。
步驟B](5-溴-6-二乙基氨基甲?；谆?吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯類似于實施例78步驟B]由(3-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-乙酸(0.662g)，BOP(0.974g)，N，N-乙基二異丙基胺(0.78mL)，和二乙基胺(0.23mL)獲得該物質(zhì)，為淡棕色固體(0.67g)。MS(ESI)386.3.(MH+)。
步驟C](6-二乙基氨基甲?；谆?5-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在RT下將(5-溴-6-二乙基氨基甲?；谆?吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.116g在二噁烷(5mL)連續(xù)用碳酸鉀(0.124g)、四(三苯膦)鈀(0)，35mg，和三甲基硼氧酯(boroxine)(38mg)處理，然后加熱至回流22小時。將混合物冷卻至RT，過濾，用AcOEt洗滌濾餅。將濾液真空濃縮，通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 1∶1至1∶4)純化殘余物，獲得(6-二乙基氨基甲酰基甲基-5-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(37mg)，為無色樹膠。MS(ESI)322.4(MH+)。
步驟D]2-(6-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺類似于實施例78步驟C]由(6-二乙基氨基甲?；谆?5-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.193和在CH2Cl2(8mL)中的三氟-乙酸(0.69mL)獲得該物質(zhì)，為黃色膠(0.148g)。MS(ESI)222.2(MH+)。
步驟E]2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺類似于實施例1由2-(6-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(0.066g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.074g)獲得該物質(zhì)，為灰白色泡沫(33mg)。MS(ESI-)408.1([M-H]-)。
實施例812-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺類似于實施例1由2-(6-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(0.066g)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.081g)獲得該物質(zhì)，為灰白色泡沫(55mg)。MS(ESI-)428.1([M-H]-)。
實施例823-氯-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(0.095g，Asensio，Tetrahedron，49，1993，703)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.172g)獲得該物質(zhì)，為白色固體(0.115g)。MS(ESI-)311.0([M-H]-)。
實施例833-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.096g，Shawcross，J.Heterocycl.Chem.，30，1993，563)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.172g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.158g)。MS(ESI-)325.1([M-H]-)實施例842，5-二氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.096g)和2，4-二氟-苯磺酰氯(0.162g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.156g)。MS(ESI-)312.9([M-H]-)實施例853-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.096g)和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.172g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.169g)。MS(ESI-)325.1([M-H]-)實施例86N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺步驟A]N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺將在DMF(25mL)中的N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.04g，Papadopoulou，；J.Heterocycl.Chem.，32，1995，675)用氫化鈉(0.64g，在油中的60％懸浮液)處理，然后將混合物在RT下攪拌1小時，滴加溴甲基環(huán)丙烷(0.688g)并且持續(xù)攪拌另外1.75小時。將反應(yīng)混合物在2MKHCO3水溶液和AcOEt之間分配，分離各層，用AcOEt萃取水層兩次。合并的有機層用飽和NaCl水溶液和水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 100％至50％)純化殘余物為N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.884g)，為黃色油。MS(ESI)263.2(MH+)。
步驟B]6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺在RT下用3M NaOH水溶液(5.62mL)處理N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.884g)在乙醇(50mL)，然后在100℃下加熱20小時。將混合物冷卻至至RT，在水和AcOEt之間分配。分離各層，通過硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)，獲得6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.566g)，為淡棕色液體。MS(ESI)179.1(MH+)。
步驟C]N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.122g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色樹膠(0.175g)。MS(ESI-)353.1([M-H]-)實施例875-氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.096g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.159g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.16g)。MS(ESI-)309.1([M-H]-)實施例882，5-二氟-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(0.1g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.17g)獲得該物質(zhì)，為淡棕色無定形固體MS(ESI-)299.1([M-H]-)
實施例89乙酸6-(2，5-二氟-苯磺?；被?-吡啶-2-基甲酯作為實施例88的制備的第二種產(chǎn)物獲得該物質(zhì)(在酸的存在下用AcOEt后處理)，為紅色無定形固體(17mg)。MS(ESI-)341.0([M-H]-)實施例90萘-2-磺酸(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(0.042g)和萘-2-磺酰氯(0.084g)獲得該物質(zhì)，為灰白色泡沫(32mgg)。MS(ESI-)312.9([M-H]-)實施例913-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.124g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.136g)。MS(ESI-)364.9([M-H]-)實施例92N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.15g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.14g)。MS(ESI-)349.2([M-H]-)實施例933-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺步驟A]N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-(0.625g)和4-氟芐基溴制備該物質(zhì)，為黃色油(0.83g)。MS(ESI)317.1(MH+)。
步驟B]6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.825g)和3M NaOH水溶液(4.35mL)制備該物質(zhì)，為黃色油(0.596g)。MS(ESI)233.1(MH+)。
步驟C]3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.062g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.09g)。MS(ESI-)419.0.([M-H]-)實施例943-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.062g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.087g)。MS(ESI-)419.0.([M-H]-)實施例952，5-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.058g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.075g)。MS(ESI-)407.2([M-H]-)實施例965-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.057g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.0476g)。MS(ESI-)403.2([M-H]-)實施例97哌啶-1-磺酸(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.096g)和哌啶-1-磺酰氯(0.153g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.024g)。MS(ESI-)284.0([M-H]-)實施例98哌啶-1-磺酸(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和哌啶-1-磺酰氯(0.11g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.054g)。MS(ESI-)324.2([M-H]-)實施例993-氯-4-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]2，2-二甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺在RT下在氬氣氣氛下將在甲苯中的N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.625g)，三苯膦(0.786g)和4-三氟甲基-苯酚(0.486g)用偶氮二羧酸二異丙酯(0.67g)處理。攪拌混合物2小時，在冰水和AcOEt之間分配，分離各層，用AcOEt萃取水層兩次。用水和飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機層，通過MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 100至85％)純化殘余物，獲得2，2-二甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.98g)，為黃色油。MS(ESI)353.2(MH+)。
步驟B]6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由2，2-二甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.99g)和3M NaOH水溶液(4.68mL)制備該物質(zhì)，為灰白色晶體固體(0.647g)。MS(ESI)269.3(MH+)。
步驟C]3-氯-4-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.074g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.105g)。MS(ESI-)455.2([M-H]-)。
實施例1003-氯-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.074g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.113g)。MS(ESI-)455.2([M-H]-)。
實施例1012，5-二氟-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.07g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.086g)。MS(ESI-)443.0([M-H]-)
實施例1025-氟-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.07g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.1g)。MS(ESI-)439.1([M-H]-)實施例1033-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.09g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.13g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.135g)。MS(ESI-)365.0([M-H]-)實施例1043，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.09g)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.143g)獲得該物質(zhì)，為灰白色樹膠(0.143g)。MS(ESI-)385.0([M-H]-)實施例1054-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和4-氟-苯磺酰氯(0.054g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.08g)。MS(ESI-)389.1([M-H]-)實施例106N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.067g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.08g)。MS(ESI-)439.1([M-H]-)實施例1073-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]N-(5-甲?；?吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在氬氣氣氛下將N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(8.7g，Kelly，Tetrahedron Lett.，32，1991，4263)在THF(200mL)中的溶液冷卻至至-70℃，并在30分鐘內(nèi)用正丁基鋰(45.78mL，1.6M在hexane，Acros)逐滴處理。在-70℃下攪拌混合物1小時，然后用在THF(5mL)中的N，N-二甲基甲酰胺(5.25mL)混合物逐滴處理(10分鐘內(nèi)，在-70℃下)，持續(xù)攪拌另外30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入2M KHCO3水溶液(1.2L)，加入叔丁基甲基醚(1.2L)，在攪拌20分鐘后，分離各層，用叔丁基甲基醚萃取有機層兩次(總體積0.3L)。通過硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并真空蒸發(fā)，獲得N-(5-甲?；?吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(7g)，為黃色油，將其直接用于下一步驟。
步驟B]N-(5-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在氬氣氣氛下在MeOH(120mL)中將N-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(6.96g)冷卻至至0℃，然后逐份用硼氫化鈉(1.289g)處理。去除冷卻浴，持續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物在半飽和NH4Cl水溶液和AcOEt之間分配。分離各層，通過硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法(庚烷/AcOEt 1∶1至1∶2)純化殘余物，獲得N-(5-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(3.4g)，為晶體白色固體。MS(ESI)209.2(MH+)。
步驟C]N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(1.04g)和溴甲基環(huán)丙烷(0.813g)制備該物質(zhì)，為淡黃色油(0.87g)。MS(ESI)263.1.(MH+)。
步驟D]5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.87g)和3M NaOH水溶液(5.54mL)制備該物質(zhì)，為黃色固體(0.527g)。MS(ESI)179.1(MH+)。
步驟E]3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.142g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.152g)。MS(ESI-)365.0([M-H]-)實施例1084N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.117g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.119g)。MS(ESI-)353.1([M-H]-)實施例1094-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.124g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.128g)。MS(ESI-)365.0([M-H]-)實施例1104N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.115g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.119g)。MS(ESI-)349.3([M-H]-)實施例111哌啶-1-磺酸(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.089g)和哌啶-1-磺酰氯(0.142g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.027g)。MS(ESI-)324.2([M-H]-)實施例1123-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]N-(5-甲?；?6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例107步驟A]制備該物質(zhì)，由N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，7.05g-通過在CH2Cl2中用2，2-二甲基-丙酰氯將5-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺標準?；@得，三乙胺為堿，為粘性油，MS(ESI)271.2(MH+)-丁基鋰(34.94mL，1.6M在hexane，Agros)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，為無定形淡棕色固體(5.7g)。MS(EI)220.1(M+)步驟B]N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例107步驟B]由N-(5-甲?；?6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(5.9g)和硼氫化鈉(1.037g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(1.41g)。MS(ESI)223.2(MH+)。
步驟C]N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.445g)和溴甲基環(huán)丙烷(0.275g)制備該物質(zhì)，為淡黃色油(0.357g)。MS(ESI)277.2(MH+)。
步驟D]5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.357g)和3M NaOH水溶液(2.68mL)制備該物質(zhì)，為暗紅色油(0.163g)。MS(EI)192.2(M+)。
步驟E]3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.053g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.058g)制備該物質(zhì)，為淡棕色固體(0.046g)。MS(ESI-)379.1([M-H]-)實施例113N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.053g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.059g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.063g)。MS(ESI-)367.0([M-H]-)實施例114N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.053g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.058g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.063g)。MS(ESI-)363.3([M-H]-)實施例115N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.6g，實施例112步驟B]的產(chǎn)物)和碘甲烷(0.421g)制備該物質(zhì)，為白色固體(0.4g)。MS(ESI)237.2(MH+)。
步驟B]5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.4g)和3M NaOH水溶液(2.68mL)制備該物質(zhì)，為結(jié)晶橙色固體(0.174g)。MS(EI)152.2(M+)。
步驟C]N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.058g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.103g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.1g)。MS(ESI-)359.0([M-H]-)實施例1163-氯-N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.058g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.094g)制備該物質(zhì)，為灰白色泡沫(0.093g)。MS(ESI-)339.0([M-H]-)實施例117N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.6g，實施例112步驟B]的產(chǎn)物)和4-氟芐基溴(0.56g)制備該物質(zhì)，為橙色固體(0.8g)。MS(ESI)231.3(MH+)。
步驟B]5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.78g)和3M NaOH水溶液(3.93mL)制備該物質(zhì)，為無定形橙色固體(0.58g)。MS(ESI)247.2(MH+)。
步驟C]N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.087g)制備該物質(zhì)，為無定形橙色固體(0.1g)。MS(ESI-)453.2([M-H]-)實施例1183-氯-N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.08g)制備該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(0.067g)。MS(ESI-)433.1([M-H]-)實施例119N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.445g，實施例112步驟B]的產(chǎn)物)和碘乙烷(0.34g)制備該物質(zhì)，為淡黃色油(0.32g)。MS(ESI)251.2(MH+)。
步驟B]5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.32g)和3M NaOH水溶液(2.62mL)制備該物質(zhì)，為黃色油(0.28g)，將其直接用于下一步驟。
步驟C]N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.066g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.108g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.115g)。MS(ESI-)373.1([M-H]-)實施例1203-氯-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺步驟A]N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在RT下用亞硫酰(二)氯(1.785mL)處理在CH2Cl2(75mL)中的N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(2.03g)，然后加熱至回流1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，在水和AcOEt之間分配，分離各層，通過MgSO4干燥有機層，過濾并蒸發(fā)而獲得N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.66g)，為棕色液體。MS(ESI)227.2(MH+)。
步驟B]2，2-二甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-丙酰胺將N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.66g)，甲基-丙基-胺(0.33mL)，KHCO3(0.32g)和催化量的碘化鉀在丙酮(10mL)中加熱至回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至至RT并在水和AcOEt之間分配，分離各層，通過MgSO4干燥有機層，過濾并蒸發(fā)而獲得2，2-二甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-丙酰胺(0.75g)，為棕色油。MS(ESI)264.3(MH+)。
步驟C]6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由2，2-二甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-丙酰胺(0.755g)和3M NaOH水溶液(5.73mL)制備該物質(zhì)，為棕色液體(0.53g)。MS(ESI)180.2(MH+)。
步驟D]3-氯-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺類似于實施例1由6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基胺(0.072g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.09g)制備該物質(zhì)，作為鈉鹽獲得，為棕色樹膠(0.06g)。MS(ESI-)366.1([M-H]-)實施例1215-氟-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺類似于實施例1由6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基胺(0.072g)和2-甲基-5-氟-苯磺酰氯(0.09g)制備該物質(zhì)，作為鈉鹽獲得，為棕色樹膠(0.058g)。MS(ESI-)350.3([M-H]-)實施例1223-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.066g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.099g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.08g)。MS(ESI-)351.3([M-H]-)實施例1233-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺在氮氣下向密封小管加入2-氨基-6-溴-吡啶(1.6g)，環(huán)丙基硼酸(1.03g)(按照Wallace等Tetrahedron Lett.2002，43，6987-6990制備)，磷酸鉀(6.87g)，三環(huán)己基膦(0.260g)，接著加入水(2mL)和甲苯(40mL)。然后加入Pd(OAc)2(0.104g)并且將小管密封和在100℃下加熱176小時。然后使得反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，用水和乙酸乙酯稀釋。分離各相，水相用更多的乙酸乙酯(3x)萃取。合并的相用鹽水洗滌并通過硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得粗制殘余物，將其通過ISCO Combi快速色譜法純化，使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑，獲得所需的6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺，為黃色固體(0.450g)。
步驟B]3-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.134g)獲得該物質(zhì)，為無色無定形固體。(0.075g)。MS(ESI+)323.1([M+H]+)。
實施例124萘-1-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和萘-1-磺酰氯(0.169g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色無定形樹膠。(0.03g)。MS(ESI+)325.3([M+H]+)。
實施例1254-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯(0.180g)獲得該物質(zhì)，為灰白色無定形固體(0.023g)。MS(ESI+)337.1([M+H]+)。
實施例1264-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(0.168g)獲得該物質(zhì)，為蠟狀黃色固體(0.039g)。MS(ESI+)323.3([M+H]+)。
實施例127N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(0.182g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.060g)。MS(ESI+)343.1([M+H]+)。
實施例1282，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-5-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(0.193g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.047g)。MS(ESI+)357.1([M+H]+)。
實施例129萘-2-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺類似于實施例1由6-環(huán)丙基-吡啶-2-基胺(0.1g)和萘-2-磺酰氯(0.169g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.150g)。MS(ESI+)325.3([M+H]+)。
實施例130N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.051g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.077g)制備該物質(zhì)，為結(jié)晶白色固體(0.062g)。MS(ESI-)385.0([M-H]-)實施例131N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.07g)和3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.145g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.032g)。MS(ESI-)441.1([M-H]-)實施例1324-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.07g)和4-氯-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.129g)制備該物質(zhì)，為黃色樹膠(0.068g)。MS(ESI-)407.2([M-H]-)實施例1334-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和4-氯-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.077g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.084g)。MS(ESI-)472.8([M-H]-)實施例1344-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.058g)和4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(0.066g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.089g)。MS(ESI-)433.2.([M-H]-)實施例1353-三氟甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.081g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.114g)。MS(ESI-)475.0([M-H]-)。
實施例136N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(5-羥基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.556g，實施例112步驟B]的產(chǎn)物)和1-溴-2-氟-乙烷(0.475g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.115g)。MS(ESI)269.3(MH+)。
步驟B]5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.165g)和3M NaOH水溶液(1.23mL)制備該物質(zhì)，為樹膠(0.174g)，其直接用于下一步驟。
步驟C]N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.05g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.073g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(39mg g)。MS(ESI-)391.2([M-H]-)實施例1373-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-氯-苯磺酰氯(0.078g)制備該物質(zhì)，為無定形灰白色固體(0.059g)。MS(ESI-)351.1([M-H]-)實施例1382，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.096g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.069g)。MS(ESI-)399.1([M-H]-)實施例1392，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.097g)制備該物質(zhì)，為結(jié)晶白色固體(0.066g)。MS(ESI-)403.2([M-H]-)實施例1403-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.072g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.07g)。MS(ESI-)364.9([M-H]-)實施例1412，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.089g)制備該物質(zhì)，為無定形淡黃色固體(0.058g)。MS(ESI-)413.1([M-H]-)實施例1422，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.084g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體。MS(ESI)401.4([MH]+)實施例1432，4-二氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.73g)和3-氟芐基溴制備該物質(zhì)，為黃色固體(0.66g)。MS(ESI)317.1(MH+)。
步驟B]6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.663g)和3M NaOH水溶液(4.19mL)制備該物質(zhì)，為棕色液體(0.596g)。MS(ESI)233.2(MH+)。
步驟C]2，4-二氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和2，4-二氟-苯磺酰氯(0.06g)制備該物質(zhì)，為黃色固體(0.07g)。MS(ESI-)407.2([M-H]-)。
實施例1443-氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-氯-苯磺酰氯(0.06g)制備該物質(zhì)，為黃色樹膠(0.07g)。MS(ESI-)405.1([M-H]-)。
實施例1452，4-二氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和2，4-二氯-6甲基-苯磺酰氯(0.074g)制備該物質(zhì)，為黃色固體(0.12g)。MS(ESI-)453.1([M-H]-)。
實施例1462，4-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.07g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.07g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.104g)。MS(ESI-)407.2([M-H]-)。
實施例1473-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.07g)和3-氯-苯磺酰氯(0.07g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.059g)。MS(ESI-)405.2([M-H]-)。
實施例1482，4-二氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.07g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.086g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.11g)。MS(ESI-)453.1([M-H]-)。
實施例149N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.06g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.12g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.12g)。MS(ESI-)417.0([M-H]-)實施例1504-氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.075g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.1g)。MS(ESI-)457.2([M-H]-)。
實施例1514-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.07g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.087g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.11g)。MS(ESI-)457.2([M-H]-)。
實施例152N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.07g)和3-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯(0.086g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.097g)。MS(ESI-)455.2([M-H]-)。
實施例153N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.076g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.148g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.13g)。MS(ESI-)345.1.([M-H]-)實施例1542，4-二氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.076g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.157g)獲得該物質(zhì)，為灰白色固體(0.138g)。MS(ESI-)358.9.([M-H]-)實施例1553-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例1由6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(0.076g)和3-氯-苯磺酰氯(0.128g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.147g)。MS(ESI-)311.0([M-H]-)實施例1563-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]2，2-二甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺在氬氣氣氛下用氫化鈉(0.1g，在油中的60％懸浮液)處理在THF(8mL)中的3，3，3-三氟-丙-1-醇(0.214g)，并在RT下攪拌1小時。加入N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，0.142g，實施例120步驟A]的產(chǎn)物，將混合物在85℃下加熱2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，在冰水和AcOEt之間分配，分離各層，通過Na2SO4干燥有機層，過濾和蒸發(fā)，獲得2，2-二甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.21g)，為淡棕色油。MS(ESI)305.3(MH+)。
步驟B]6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由2，2-二甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.2g)和3M NaOH水溶液(1.31mL)制備該物質(zhì)，為棕色油(0.159g)。MS(ESI)221.2(MH+)。
步驟C]3-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.075g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.092g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.048g)。MS(ESI-)427.1([M-H]-)。
實施例1572，4-二氯-6-甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.075g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.097g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.08g)。MS(ESI-)441.1([M-H]-)。
實施例158N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]2，2-二甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺類似于實施例156步驟A由N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，0.567g，實施例120步驟A]的產(chǎn)物，和2，2，2-三氟-乙醇獲得該物質(zhì)，為棕色液體(0.726g)，將其直接用于下一步驟。
步驟B]6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由2，2-二甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.726g)和3M NaOH水溶液(5mL)制備該物質(zhì)，為棕色液體(0.4g)。MS(EI)206.1(M+)。
步驟C]N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.104g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.066g)。MS(ESI-)413.1([M-H]-)。
實施例1592，4-二氯-6-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.11g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.1g)。MS(ESI-)427.1([M-H]-)。
實施例1603-氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺步驟A]N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例156步驟A由N-(6-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，0.567g，實施例120步驟A]的產(chǎn)物，和2-環(huán)丙基-乙醇(0.51g)獲得該物質(zhì)，為淡黃色油(0.51g)。MS(ESI)277.2([MH]+)。
步驟B]6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.51g)和3M NaOH水溶液(3.7mL)制備該物質(zhì)，為淡黃色油(0.39g)，將其直接用于下一步驟。
步驟C]3-氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-氯-苯磺酰氯(0.095g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.096g)。MS(ESI-)365.0([M-H]-)。
實施例161N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.11g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.106g)。MS(ESI-)399.2([M-H]-)。
實施例162N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.12g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.08g)。MS(ESI-)417.0([M-H]-)。
實施例1632，4-二氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.117g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.088g)。MS(ESI-)413.1([M-H]-)。
實施例1642，4-二氯-5-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯(0.11g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.095g)。MS(ESI-)427.1([M-H]-)。
實施例1652-氯-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2-氯-5-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.119g)制備該物質(zhì)，為淡黃色固體(0.123g)。MS(ESI-)447.0([M-H]-)。
實施例1662，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺步驟A]N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.73g)和3-氯芐基溴制備該物質(zhì)，為黃色油(0.75g)。MS(ESI)332.2(MH+)。
步驟B]6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.75g)和3M NaOH水溶液(4.51mL)制備該物質(zhì)，為棕色液體(0.56g)。MS(ESI)249.1(MH+)。
步驟C]2，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.092g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.039g)。MS(ESI-)469.0([M-H]-)。
實施例167N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.092g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.088g)。MS(ESI-)472.8([M-H]-)。
實施例168N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例86步驟A]由N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.73g)和4-氯芐基溴制備該物質(zhì)，為黃色油(0.868g)。MS(ESI)332.2(MH+)。
步驟B]6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.868g)和3M NaOH水溶液(5.22mL)制備該物質(zhì)，為淡黃色液體(0.63g)。MS(ESI)249.1(MH+)。
步驟C]N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.092g)制備該物質(zhì)，為淡黃色樹膠(0.039g)。MS(ESI-)472.8([M-H]-)。
實施例1692，4-二氯-N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.08g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.092g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.082g)。MS(ESI-)469.0([M-H]-)。
實施例170N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺步驟A]N-(5-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺類似于實施例120步驟A]，由N-(5-羥基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，1.25g，實施例107步驟B]的產(chǎn)物，和亞硫酰(二)氯(0.65mL)獲得該物質(zhì)，為棕色固體(0.87g)。MS(ESI)227.2(MH+)。
步驟B]2，2-二甲基-N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺類似于實施例156步驟A]由N-(5-氯甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.43g)和2，2，2-三氟-乙醇(0.41mL)獲得該物質(zhì)，為棕色液體(0.56g)，將其直接用于下一步驟。
步驟C]5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺類似于實施例86步驟B]由2，2-二甲基-N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.56g)和3M NaOH水溶液(3.87mL)制備該物質(zhì)，為結(jié)晶白色固體(0.123g)。MS(ESI)207.1(MH+)。
步驟D]N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例1由5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.078g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.056g)。MS(ESI-)413.1([M-H]-)。
實施例1712，4-二氯-5-甲基-N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例1由5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.06g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.083g)制備該物質(zhì)，為灰白色固體(0.072g)。MS(ESI-)427.1([M-H]-)。
實施例1723-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺步驟A]6’-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基將5-溴-2-硝基吡啶(3.0g)，碘化四丁基銨(0.273g)，碳酸鉀(2.24g)和哌啶(1.6mL)溶解在DMSO(25mL)中并在80℃下加熱12小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，濾液真空濃縮。向殘余物中加入水(75mL)，通過過濾分離沉淀。從甲苯中蒸發(fā)固體三次，去除殘余水，將產(chǎn)物進一步真空干燥，獲得6′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基(2.87g)，為黃色粉末。MS(EI)207.2(M+)。
步驟B]3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺向THF(8mL)中的6’-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基(0.25g)加入鐵(0.539mg)和水(2.5mL)。然后滴加乙酸(0.35mL)，使得混合物在45℃下攪拌12小時。TLC分析證實原材料的完全消耗。將懸浮液過濾通過硅藻土并用乙酸乙酯充分洗滌濾餅。將濾液真空濃縮，之后加入2N NaOH。用NaCl將水層飽和，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)，獲得殘余物，其通過硅膠快速色譜法(MeOH在含有0.5％NH4OH的DCM中的梯度)純化。獲得3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺，為黑色油(0.196g)。MS(ESI)178.1(MH+)。
步驟C]3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺將3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺(0.19g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.24g)溶解在吡啶(4mL)中并在50℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮，置入乙酸乙酯中并用1M Cu(II)SO4溶液萃取。用Cu(II)SO4溶液再次洗滌有機層一次，通過Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化產(chǎn)物，獲得3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺(0.1g)，為淡棕色泡沫。MS(ESI-)364.0([M-H]-)。
實施例1733-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例172，步驟A]至C]由5-溴-2-硝基吡啶，吡咯烷和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得3-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺，為黃色泡沫。MS(ESI-)350.2([M-H]-)。
實施例1743-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例172，步驟A]至C]由5-溴-2-硝基吡啶，嗎啉和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得3-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺，為淡黃色粉末。MS(ESI-)366.0([M-H]-)。
實施例175N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例172，步驟C]由已知的5-芐基-吡啶-2-基胺(按照Kelly等，J.Am.Chem.Soc.112(22)，1990，8024-8034制備)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制備N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，并且作為白色粉末獲得。MS(ESI-)371.1([M-H]-)。
實施例1763-氯-2-甲基-N-(5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺步驟A]5-苯乙基-吡啶-2-基胺已經(jīng)在文獻(Kaminski等，J.Med.Chem.28(7)，1985，876-892)中描述的5-苯乙基-吡啶-2-基胺由已知的5-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(Bumagin等，J.Organomet.Chem.486(1-2)，1995，259-262)通過催化氫化制備將5-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(0.3g)溶解在乙醇(6mL)中，加入5％披Pd炭(38mg)。通過重復(fù)抽真空/氫導(dǎo)入引入氫氣氛，使得懸浮液在RT下攪拌2小時。將混合物過濾通過硅藻土，用乙醇充分洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，獲得5-苯乙基-吡啶-2-基胺，為無色固體(100mg)，其不進一步純化。MS(ESI)199.1(MH+)。
步驟B]3-氯-2-甲基-N-(5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例172，步驟C]由5-苯乙基-吡啶-2-基胺(117mg)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(133mg)制備3-氯-2-甲基-N-(5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺，獲得作為白色粉末的所需產(chǎn)物(129mg)。MS(ESI-)385.0([M-H]-)實施例1773-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺步驟A]6-甲基-5-苯乙烯基-吡啶-2-基胺將5-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(0.5g)，苯乙烯(0.28g)和甲酸鉀(0.68g)溶解在DMF(5mL)中。加入氯化四丁基銨(0.74g)和乙酸鈀(II)(30mg)，將混合物在氬氣下在60℃下攪拌18小時；獲得黑色懸浮液。將混合物倒入飽和NaHCO3溶液(75mL)并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化殘余物，獲得6-甲基-5-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(144mg)，為(E)和(Z)異構(gòu)體的73混合物，白色泡沫。MS(ESI)211.3(MH+)。根據(jù)MS分析，該物質(zhì)污染有痕量的6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基胺。
步驟B]6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基胺類似于實施例176，步驟A]將6-甲基-5-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(141mg)氫化，獲得6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基胺(139mg)，為淡棕色泡沫。MS(ESI)213.3(MH+)。
步驟C]3-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺由6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基胺(134mg)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(142mg)類似于實施例172，步驟C]獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(166mg)。MS(ESI-)399.1([M-H]-)。
實施例1783-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例172，步驟A]至C]由5-溴-2-硝基吡啶，硫代嗎啉和3-氯-2-甲基苯磺酰氯以低產(chǎn)率獲得3-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺，為帶紅色的粘性油。MS(ESI-)382.1([M-H]-)。
實施例1792，4-二氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，1-氯-4-乙烯基-苯和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色粉末。MS(ESI-)353.1([M-H]-)。
實施例1803-氯-N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，1-甲氧基-4-乙烯基-苯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)415.3([M-H]-)。
實施例1813-氯-N-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，1-氟-3-乙烯基-苯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)403.4([M-H]-)。
實施例1823-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，1-三氟甲基-2-乙烯基-苯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色泡沫。MS(ESI-)453.3([M-H]-)。
實施例1833-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，1-氟-4-乙烯基-苯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)403.4([M-H]-)。
實施例1843-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺步驟A]2-硝基-5-苯氧基-吡啶將苯酚(306mg)溶解在無水DMF(5mL)中，隨后加入氫化鈉(在礦物油中60％，130mg)，獲得強烈的氫氣逸出。然后使得混合物在RT下攪拌30分鐘。隨后，加入5-溴-2-硝基-吡啶(600mg)并且將獲得的混合物在60℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用NaCl將水相飽和，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化殘余物，獲得2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為淡黃色泡沫(267mg)。MS(EI)216.1(M+)。
步驟B]5-苯氧基-吡啶-2-基胺將2-硝基-5-苯氧基-吡啶(262mg)溶解在無水乙醇(12mL)中并加入10％披Pd炭(90mg)。通過重復(fù)抽真空/氫導(dǎo)入引入氫氣氛。然后使得混合物攪拌18小時。通過過濾通過硅藻土去除催化劑，濾液真空濃縮，獲得5-苯氧基-吡啶-2-基胺(217mg)，為黃色泡沫。在不進一步純化下使用該物質(zhì)。MS(EI)186.1(M+)。
步驟C]3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺如實施例172，步驟C]所述，在吡啶(3mL)存在下將5-苯氧基-吡啶-2-基胺(100mg)用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(122mg)處理，獲得3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(37mg)，為白色泡沫。MS(ESI)375.1(MH+)。
實施例1853-氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例184，步驟A]至C]由2-氯-苯酚，5-溴-2-硝基-吡啶和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色泡沫。MS(ESI-)407.1([M-H]-)。
實施例1863-氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺苯磺酰胺類似于實施例184，步驟A]至C]由4-氟-苯酚，5-溴-2-硝基-吡啶和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色固體。MS(ESI)392.9(MH+)。
實施例1872，4-二氯-6-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺類似于實施例184，步驟A]至C]由苯酚，5-溴-2-硝基-吡啶和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡棕色固體。MS(ESI-)407.1([M-H]-)。
實施例1882，4-二氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例184，步驟A]至C]由2-氯-苯酚，5-溴-2-硝基-吡啶和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)441.0([M-H]-)。
實施例1892，4-二氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例184，步驟A]至C]由4-氟-苯酚，5-溴-2-硝基-吡啶和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡棕色固體。MS(ESI-)425.0([M-H]-)。
實施例1903-氯-2-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，2-乙烯基-喹啉和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)436.2([M-H]-)。
實施例1912，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，2-乙烯基-喹啉和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為淡黃色泡沫。MS(ESI-)470.0([M-H]-)。
實施例1923-氯-2-甲基-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺類似于實施例177，步驟A]至C]由5-碘-吡啶-2-基胺，2-乙烯基-吡啶和3-氯-2-甲基苯磺酰氯獲得該物質(zhì)，為白色粉末。MS(ESI-)386.0([M-H]-)。
實施例A式I化合物可以以本身已知的方式用作活性成分來生產(chǎn)下列組成的片劑每片活性成分200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉25mg滑石25mg羥丙基甲基纖維素20mg
425mg實施例B式I化合物可以以本身已知的方式用作活性成分來生產(chǎn)下列組成的膠囊每膠囊活性成分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，雜環(huán)基，烷磺?；?，烷硫基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基烷基，氨基羰基烷基，雜環(huán)基羰基烷基，雜環(huán)基烷氧基烷基，烷氧羰基烷基，烷氧基烷基氨基羰基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，芳氧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基或鹵代烷氧基烷基；R2是氫，烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基芳烷基，芳基烷氧基，芳氧基，雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)基烷基；R3是氫或烷基；R4是氫，烷基或鹵素；R5是任選地被一個或多個取代基取代的苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、哌啶基、morpholyl、硫代morpholyl或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳烷基，芳氧基，烷氧羰基烷氧基和烷磺酰基；R6是氫或烷基；及其藥用鹽和酯；前提條件是不包括N-(6-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基)-4-甲基-苯磺酰胺，并且如果R1是氫或甲基，那么R2不是氫或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是任選地被一至三個取代基取代的苯基，萘基，哌啶基或1，2，3，4-四氫-異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基羰基，芳基，芳氧基和烷磺?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5是任選地被一至三個取代基取代的苯基或萘基，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基和芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R6是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，羥烷基，烷氧基烷基，芳基，烷氧基烷基氨基羰基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基或三氟烷氧基烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R1是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R2是氫，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，芳烷基或芳氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R3是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R4是氫或鹵素.
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R4是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項的化合物，其選自3-氯-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-N-[6-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2，3-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6-基-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；5-氟-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-乙硫基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙硫基-吡啶-2-基)-酰胺；萘-2-磺酸(6-乙磺?；?吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-氧代-戊基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2-[6-(聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺；[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酸甲酯；[6-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酸甲酯；N，N-二乙基-2-[6-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-吡啶-2-基]-乙酰胺；4-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸[6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-酰胺；2-[6-(4-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二氯-苯磺?；被?-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；3-氯-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；5-氟-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；乙酸6-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基甲酯；萘-2-磺酸(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；哌啶-1-磺酸(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺3-氯-4-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺4-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(5-環(huán)丙基-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(4-氟-芐氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-甲基苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶2-基}-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-{6-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-1-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-5-甲基苯磺酰胺；萘-2-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶2-基)-酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[5-(2-氟-乙氧基甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(3-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-5-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-5-甲基-N-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺3-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-喹啉-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；和3-氯-2-甲基-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其選自3-氯-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(6-丙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；5-氯-萘-2-磺酸(6-丙基-吡啶-2-基)-酰胺；3-氯-N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(6-異丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，5-二氟-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺?；被?-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；3-氯-N-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(6-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(5-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；3-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-1-磺酸(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-酰胺；4-氯-N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-(6-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(5-乙氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-6-甲基-苯磺酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；4-氟-N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氟-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-三氟甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(3-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[6-(4-氯-芐氧基甲基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；N-(5-芐基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(6-甲基-5-苯乙基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-硫代嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基}-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-[5-(2-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺；和2，4-二氯-N-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-6-甲基-苯磺酰胺。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物的方法，該方法包括a)根據(jù)式II的化合物 在根據(jù)下式的化合物的存在下反應(yīng)， 以便獲得式Ia的化合物， 并且任選地b)在式R6-X化合物的存在下進一步反應(yīng)，以便獲得式(I)的化合物， 其中R1至R6如權(quán)利要求1中定義并且X是Cl，Br或I。
14.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物。
15.用于制備藥物的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物，所述藥物用于預(yù)防和治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病。
16.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物和治療惰性的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、進食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物在制備用于治療和預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
19.按照權(quán)利要求13的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的化合物。
20.一種治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、進食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，該方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1至12中任何一項定義的化合物。
21.一種治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1至12中任何一項定義的化合物。
22.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯可以以藥物組合物形式使用，其中R
文檔編號A61K31/435GK101035762SQ200580033852
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月4日
發(fā)明者庫爾特·阿姆雷因, 丹尼爾·洪齊格, 貝恩德·庫恩, 亞歷山大·邁韋格, 維爾納·奈德哈特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司