專利名稱：刺激毛發(fā)生長的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用來傳遞下列化合物的局部制劑6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮。這些制劑可用來促進(jìn)毛發(fā)生長。
背景技術(shù)：
美國專利案號5,912,244揭示出一種化合物6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮(于此之后稱為″該化合物″)、其制備方法及其作為鉀通道開放劑的用途。
2004年2月12日所提出的共審查中、共同讓予的美國專利申請案序號60/544,116揭示出該化合物可用于促進(jìn)人類毛發(fā)生長的局部應(yīng)用。動物研究已顯露出該化合物可通過引發(fā)毛發(fā)生長期來改變毛發(fā)生長循環(huán)。毛發(fā)生長期為一生長階段，在此期間毛囊(即，發(fā)根)會深深穿入真皮且毛囊細(xì)胞會快速分裂及分化。在該毛發(fā)生長階段期間，毛發(fā)細(xì)胞會合成角質(zhì)(毛發(fā)的占支配的蛋白質(zhì)組分)。在非禿頭的人類中，毛發(fā)生長期會持續(xù)一至五年。過渡期為該循環(huán)的轉(zhuǎn)變階段，其特征為細(xì)胞有絲分裂終止。過渡期通常會持續(xù)約二至三周。毛發(fā)生長靜止期為該循環(huán)的休息階段，其中毛發(fā)會保留在頭皮內(nèi)最高達(dá)12周，直到其由頭皮下所生長出的新毛囊取代。在健康的年輕人類中，大部分的毛囊都在毛發(fā)生長階段。在這類個體中，毛發(fā)生長對毛發(fā)生長靜止的比率可高達(dá)9∶1。在具有禿發(fā)的個體中，此比率會降低至2∶1。
皮膚主要由三層組成表皮、真皮及皮下脂肪層。表皮包含角質(zhì)層及能生長的表皮。角質(zhì)層(表皮的最外層)主要由角質(zhì)化的死細(xì)胞所構(gòu)成。其為外部涂布物質(zhì)滲透過皮膚的主要障礙。真皮由結(jié)締組織的基質(zhì)組成，其由血管、神經(jīng)及皮膚附件穿透。毛囊(其為毛發(fā)生長期開始處)位于真皮層的深處。第I圖闡明這三層及毛囊在皮膚中的相對位置。
為了起始化毛發(fā)生長期，該化合物必需能穿透過角質(zhì)層、能生長的表皮，更是需通過(若非全部的話)真皮以到達(dá)毛囊。預(yù)計本制劑將提高該化合物滲透過角質(zhì)層進(jìn)入真皮及最后到達(dá)毛囊的比率，以提高該化合物的活性。
發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，已提供一種可提高6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的傳遞的局部制劑。此制劑可增加該化合物被皮膚吸收。提供此制劑可增加該化合物在真皮中的濃度。預(yù)計所提高的這些濃度應(yīng)該可通過提高毛發(fā)的生長速率而對禿發(fā)提供更有效的治療。
本發(fā)明涉及一種局部制劑，其包括(a)該化合物；(b)一皮膚可接受的載體；及(c)該制劑表現(xiàn)出的該化合物其穿過死人尸體皮膚進(jìn)入法蘭次(Franz)擴(kuò)散槽的接收腔的流通量，比參考制劑(即70％乙醇/30％丙二醇w/w)的流通量高至少三倍。
該局部制劑可為水性、醇或水-醇溶液形式；或其可為乳膏、凝膠、乳液或摩絲(mousses)形式；或再者，其也可為一包含一在加壓下的推進(jìn)劑的氣溶膠組合物形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可為一毛發(fā)護(hù)理組合物，特別是洗發(fā)精、發(fā)雕露、治療洗劑、造型乳膏或發(fā)膠、染料組合物、防止脫發(fā)用的洗劑或凝膠等等。
該化合物存在于該局部制劑中的量可變化，只要其足以促進(jìn)毛發(fā)生長(即有效量)。該化合物的典型存在量約0.001至約10％(w/w)。其典型可每日給藥1至4次或較不頻繁(例如一周一次)。
該制劑典型可使用來減輕禿發(fā)，特別是雄性禿。在進(jìn)一步具體實施方案中，本發(fā)明涉及一種制造的物品，該物品包含該局部制劑、零售銷售用的包裝、且其結(jié)合可告知消費者如何使用該產(chǎn)品來促進(jìn)毛發(fā)生長的用法說明(即一成套用具)。
圖式簡單說明第I圖描繪出皮膚結(jié)構(gòu)。
第II圖描繪出法蘭次擴(kuò)散槽裝置。
第III圖描繪出流通量計算。
發(fā)明的詳細(xì)說明A)化合物如上述提及，本發(fā)明的全部制劑都包含化合物6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-((3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮，其結(jié)構(gòu)描繪在下列 此化合物也通常指為(3S，4R)-[6-(3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基-氧基)-3-色原烷醇及(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧基-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃)。美國專利案號5,912,244的實施例7揭示出該化合物的制造方法。
″本發(fā)明的化合物″及″該化合物″可交替使用且應(yīng)該視為同義字。其每種都指為6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮。額外的是，名稱″該化合物″于全部時刻都應(yīng)該了解為包括6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺?；鵠-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的全部活性形式，其包括例如其自由態(tài)形式，例如，自由態(tài)酸或堿；及也包括全部的多形體、水合物、溶劑化物、互變體、立體異構(gòu)體(例如，非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體)及其類似物；及全部藥學(xué)上可接受的鹽類；及此物理形式的混合物，除非其另外有特別描述。
B)定義如遍及此申請案(包括權(quán)利要求)所使用，下列名稱具有下列所定義的意義，除非其它方面有特別指出。復(fù)數(shù)及單數(shù)應(yīng)該視為可交替使用，除非有指示出特定數(shù)目。
a.″參考溶液″指為一包含預(yù)定濃度的該化合物(參見節(jié)D的濃度)的局部制劑，該化合物溶解在由70％乙醇/30％丙二醇w/w所組成的溶液中。
b.″哺乳動物″包括人類、靈長類動物(諸如短尾獼猴)、陪伴動物(諸如狗、貓、沙鼠等等)及家畜(諸如牛、豬、馬、駝羊及羊)。
c.″促進(jìn)毛發(fā)生長″包括刺激總毛發(fā)質(zhì)量及/或長度增加。此增加包括毛干(即毛囊)的長度及/或生長速率增加、毛發(fā)的數(shù)量增加及/或毛發(fā)的厚度(從毫毛至全層毛發(fā))增加。上述的最后結(jié)果某些或全部可通過延長或活化毛發(fā)循環(huán)的毛發(fā)生長期、生長階段；或通過縮短或延遲過渡期及毛發(fā)生長靜止階段而達(dá)成。″促進(jìn)毛發(fā)生長″也應(yīng)該考慮包括防止、遏制、減少、延遲及/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)。
d.″禿發(fā)″，如使用于本文包括部分或完全禿頭、脫發(fā)及/或掉發(fā)。
e.″治療或減輕禿發(fā)″指為促進(jìn)已經(jīng)歷或視為會有經(jīng)歷禿發(fā)風(fēng)險的哺乳動物的毛發(fā)生長。
f.″藥學(xué)上可接受″意謂著合適于使用在哺乳動物中或上。
g.″皮膚可接受″指為一可涂布至皮膚或毛發(fā)的物質(zhì)，其包括最后制劑。
h.″藥學(xué)上可接受的鹽″意欲指為″藥學(xué)上可接受的酸加成鹽″或″藥學(xué)上可接受的堿加成鹽″。
i.″藥學(xué)上可接受的酸加成鹽″意欲適用至任何由式I所表示的基礎(chǔ)化合物或其任何中間體的無毒的有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽?？尚纬珊线m的鹽類的作為例證的無機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及酸金屬鹽，諸如正磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀?？尚纬珊线m的鹽類的作為例證的有機(jī)酸包括單、二及三羧酸。此酸的例證有例如醋酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基醋酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對-甲苯磺酸及磺酸類(諸如甲烷磺酸及2-羥基乙烷磺酸)。此鹽類可以水合或?qū)嵸|(zhì)上無水的形式存在。這些化合物的酸加成鹽通?？扇苡谒岸喾N親水性有機(jī)溶劑中。
j.″藥學(xué)上可接受的堿加成鹽″意欲適用至任何由式I所表示的化合物或其任何中間體的無毒的有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽?？尚纬珊线m的鹽類的作為例證的堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇；氨；及脂肪族、脂環(huán)族或芳香族有機(jī)胺，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺及甲基吡啶。
k.名稱″溶劑化物″為一化合物或其鹽的結(jié)晶形式，其包括一或多種結(jié)晶的溶劑分子，即，該化合物或其鹽在其分子形式中包括結(jié)合的溶劑。該化合物的乙醇溶劑化物為一溶劑為乙醇的溶劑化物?！逅衔铩鍨橐蝗軇樗娜軇┗?。
C)流通量藥物通過被動擴(kuò)散而吸收進(jìn)入皮膚。藥物傳輸過角質(zhì)層的速率遵循菲克(Fick’s)擴(kuò)散定律。換句話說，藥物傳輸速率會依藥物在皮膚與制劑間的分配系數(shù)、藥物通過角質(zhì)層的擴(kuò)散性、藥物在制劑中的濃度及皮膚曝露的表面積而定。其與角質(zhì)層的厚度呈反比。
該流通量可通過測量藥物隨著時間滲透進(jìn)入法蘭次槽的接收腔中的量來實驗測量。然后，繪制每平方厘米所滲入的藥物漸增量對時間的圖形；及根據(jù)菲克第1擴(kuò)散定律，從該曲線的線性部分的斜率來計算出穩(wěn)定狀態(tài)的滲透速率(流通量，J)。
在下面的實施例2-5中，繪制該化合物滲透過皮膚的漸增量(如為每表面積的量(微克/平方厘米))對時間(小時)的圖形。流通量(微克/平方厘米/小時)可通過計算該滲透曲線的線性部分的斜率來測量。第III圖描繪出此計算。在10個復(fù)制樣品的流通量測量上的典型變異約30-50％。但是，若該制劑對該化合物提供低的流通量(此指示出差的皮膚滲透率)時，該變異可能比典型的30-50％更高。
D)法蘭次擴(kuò)散方法已證明活體外死人尸體皮膚模型為一有用的工具，其可用于經(jīng)局部涂布的化合物其經(jīng)皮吸收的研究。此模型也通常指為法蘭次擴(kuò)散方法。(法蘭次，TJ，在皮膚中藥物涂布及環(huán)境危害物的評估，皮膚醫(yī)學(xué)的現(xiàn)在問題，Vol.7，G.賽蒙(Simon)，Z.配斯特(Paster)，M.林保(Klingberg)，M.卡也(Kaye)(Eds.)，Basel，瑞士，S.Karger，1978，pp.58-68)。
此方法使用一種熟知為法蘭次擴(kuò)散槽的裝置。典型的裝置描繪在第II圖中。使用下列的一般方法來進(jìn)行試驗。將死人尸體皮膚樣品塞入標(biāo)定為皮膚的區(qū)域中。皮膚應(yīng)該經(jīng)定向，以便角質(zhì)層面對供應(yīng)腔及真皮面對接收腔。接收腔則根據(jù)試驗藥劑的溶解度填充預(yù)定的溶液。將該試驗藥劑的劑量以所定義的體積充入供應(yīng)腔，以便其可與皮膚樣品接觸及潛在擴(kuò)散通過皮膚而進(jìn)入接收腔。然后，在所定義的時間點處將樣品溶液從接收腔移出，及測量該試驗藥劑的濃度。以每平方厘米皮膚所滲透的試驗藥劑的量對時間繪圖，及如上所述般計算該試驗藥劑的流通量。關(guān)于此試驗的更詳細(xì)討論，讀者可參見實施例2。
任何試驗方法其結(jié)果都會依試驗如何進(jìn)行而變化。包含相同濃度的相同試驗藥劑的相同制劑，若未控制所選擇的試驗參數(shù)則也會提供明顯不同的流通量。因此，當(dāng)使用在包括本權(quán)利要求的本申請中時，應(yīng)該通過控制下列參數(shù)來進(jìn)行任何流通量測量1)裝置該裝置應(yīng)該為法蘭次擴(kuò)散槽。每個槽應(yīng)該具有5.4至5.5毫升的槽體積。每種制劑(即試驗制劑及參考制劑二者)應(yīng)該使用十個(10)槽。至于在此范圍中的標(biāo)準(zhǔn)值，則以平均來報導(dǎo)結(jié)果。
2)皮膚使用來試驗該制劑及參考制劑二者的皮膚樣品應(yīng)該為從單一供應(yīng)者所獲得的死人尸體皮膚，其為年齡在50至75的間的男性，且該皮膚從實驗對象的背部獲得。皮膚的厚度范圍應(yīng)該從700微米至1100微米(平均厚度變化應(yīng)該不多于20％)。皮膚樣品的表面積應(yīng)該為0.635平方厘米(開口內(nèi)徑為9毫米)。供應(yīng)腔應(yīng)該維持在室溫(詳情參見表A)。
3)試驗試驗應(yīng)該進(jìn)行24小時。應(yīng)該在起始試驗時及在起始試驗后2、4、12、16及24小時處移出樣品。樣品體積應(yīng)該為0.5毫升。該化合物在試驗該制劑及參考制劑二者中的濃度應(yīng)該相同(液體為w/v及半固體為w/w)。此濃度應(yīng)該等于在最后劑量形式中所使用的濃度(即，正開發(fā)可用于最終的人類應(yīng)用上)。應(yīng)該使用10微升/0.635平方厘米的劑量體積。
4)接收溶液0.1％(w/v)的布里依(Brij)-98，其在達(dá)佩扣氏(Dulbecco’s)磷酸鹽緩沖鹽液中，pH 6.9(KH2PO414.7mM及Na2HPO480.9mM)。
5)阻礙完整性評估人類尸體供應(yīng)者皮膚的阻礙完整性，以保證流通量的改變可歸因于該制劑而非皮膚阻礙的缺陷(例如，切割、擦痕、病灶等等)。將經(jīng)放射性同位素示蹤的水或不容易滲透過死人尸體皮膚的甘露醇涂布在皮膚的表皮邊?；灲邮樟黧w中的這些化合物。在接收流體中高程度的這些化合物指示出該阻礙有缺陷，及應(yīng)該摒棄該試驗皮膚。
6)分析方法-放射性這些變量總整理在下列表A中。
表A.法蘭次擴(kuò)散研究的參數(shù)*
*變量可由于研究計劃的較早階段而與實施例2-5的那些不同。
E)制劑如上述提及，本發(fā)明涉及一種局部制劑，其包括(a)該化合物；(b)一皮膚可接受的載體；及(c)具有一流通量，其中該化合物穿過死人尸體皮膚進(jìn)入法蘭次擴(kuò)散槽接收腔的流通量，比參考制劑(即濃度相同的該化合物在70％乙醇/30％丙二醇w/w中)的流通量高至少三倍。在另一個具體實施方案中，該制劑的該化合物其穿過死人尸體皮膚進(jìn)入法蘭次擴(kuò)散槽接收腔的流通量，比參考制劑的流通量高至少五倍。在進(jìn)一步具體實施方案中，該制劑的該化合物穿過死人尸體皮膚進(jìn)入法蘭次擴(kuò)散槽接收腔的流通量，比參考制劑的流通量高至少十倍。
該制劑的類型非為本發(fā)明的關(guān)鍵。其可為水性、醇或水-醇溶液形式；或其可為乳膏、凝膠、乳液或摩絲形式；或再者，其也可為一包含一在加壓下的推進(jìn)劑的氣溶膠組合物形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可為一毛發(fā)護(hù)理組合物，特別是洗發(fā)精、發(fā)雕露、治療洗劑、造型乳膏或凝膠、染料組合物、用來防止脫發(fā)的洗劑或凝膠等等。
該化合物包含在該制劑中的量非為關(guān)鍵。應(yīng)該使用足以促進(jìn)哺乳動物(特別是人類)毛發(fā)生長的量。對半固體劑量形式來說，此量的范圍可從0.001至約10％(w/w)。在進(jìn)一步具體實施方案中，此量可從約0.01％至約5％(w/w)。在更另一個具體實施方案中，此量可從約0.5％至約3％(w/w)。在典型的具體實施方案中，此量可從約0.5％至約1.5％(w/w)。對液體劑量形式來說，上述的量應(yīng)該表示為％w/v。
除了該化合物外，該制劑將包括至少一種載體。如使用于本文，載體指為一或多種合適于局部給藥至人類的半固體或液體充填劑、稀釋劑、媒劑等等?？墒褂迷谠撝苿┲械妮d體量可變化，及將依例如所使用的特別載體、所使用的該化合物量等等而定。可存在于該制劑中的載體量的范圍從約1％(w/w)至約99.9％(w/w)，及范圍和特定的量的全部的組合及次組合。在一個具體實施方案中，可使用在本制劑中的載體量從約20％(w/w)至約99％(w/w)，且濃度范圍從約30％(w/w)至約90％(w/w)特別有用。
除了載體外，該制劑可選擇性包括一滲透促進(jìn)劑。該滲透促進(jìn)劑為一能促進(jìn)真皮吸收該試驗藥劑的物質(zhì)。此化合物也經(jīng)常稱為加速劑或吸收促進(jìn)劑。該滲透促進(jìn)劑的量可變化且非為本發(fā)明的關(guān)鍵。其存在量約0.1％至約40％(w/w)。該滲透促進(jìn)劑的存在量也可為約0.5％至約30％(w/w)；或再者，其可為約5％至約25％(w/w)。在更另一個具體實施方案中，該制劑包含20％(w/w)的滲透促進(jìn)劑。
此滲透促進(jìn)劑的實例包括烴類(例如正壬烷、正癸烷、鯊?fù)?、烷醇類及烯醇類(例如乙醇、丙醇、丁醇、聚乙二醇類、丙二醇、月桂醇、乙二醇單乙基醚(transcutol)、甘油、油醇)、酸類(例如油酸、亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、α-羥基酸類、β-羥基酸類)、酯類(例如肉豆蔻酸異丙酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、己二酸二丁酯、水楊酸甲酯、單油酸甘油酯、單辛酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯)、烷基胺基酯類(例如，(N，N-二甲基胺基)異丙酸癸酯、(N，N-二甲基胺基)異丙酸肉豆蔻酯、(N，N-二甲基胺基)丙酸十二烷酯、(N，N-二甲基胺基)醋酸十二烷酯)、酰胺類(例如N，N-二乙基-間-甲苯酰胺)、尿素、胺基酸類(例如纈胺酸)、芳香族化合物(例如百里酚)、亞砜類(例如癸基甲基亞砜)、萜烯類(例如α-萜品烯、d-苧烯、薄荷醇)、吡咯烷酮及咪唑衍生物(例如N-甲基-吡咯烷酮)、1-十二烷基-六氫-2H-吖庚因-2-酮、環(huán)十五內(nèi)酯、水楊酸鹽及許多其它物種，如編列在經(jīng)皮及局部藥物傳輸系統(tǒng)(Transdermal and Topical Drug DeliverySystems)(Eds.夠許(Ghosh)，T.K.及飛斯特(Pfister)，W.R.)及藥物滲透率提高(Drug Permeation Enhancement)(Eds.謝(Hsieh)，D.S.)中那些。
在一個具體實施方案中，該制劑為醇溶液。在此制劑中，該載體典型為單羥基醇與多元醇的混合物。該制劑可選擇性包括至少一種滲透促進(jìn)劑。
合適的單羥基醇實例包括例如乙醇、丙醇、丁醇及芐醇。于本文中的稱謂″乙醇″包括絕對酒精、和″USP酒精″及95％乙醇的全部變性形式。如使用于本文，名稱″丙醇″指為全部的異構(gòu)形式，包括正丙醇及異丙醇；及名稱″丁醇″指為全部的異構(gòu)形式，包括例如正丁醇、異丁醇及仲丁醇。在一個具體實施方案中，該醇可選自于由下列所組成乙醇、異丙醇及芐醇，而乙醇特別有用。
合適的多元醇實例包括例如丙二醇、雙丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、液體聚乙二醇類(諸如聚乙二醇200(PEG-200)及聚乙二醇400(PEG-400))。特別有用的多元醇為丙二醇。
對那些醇溶液或水-醇溶液制劑來說，多元醇的存在量典型約0至約80％w/w，更典型約10至約25％w/w。單羥基醇的存在量約10至約99.9％w/w，更典型約40至約90％w/w。此醇溶液的一實例為一包含約1％w/v的化合物、約10至30％w/w的多元醇及約40至約90％w/w的單羥基醇的制劑。也可在該制劑中包含少量的水。
可將該滲透促進(jìn)劑選擇性摻入這些醇溶液中。在一個具體實施方案中，該制劑包含約10％至約25％(w/w)的多元醇、約50％至約70％(w/w)的單羥基醇及約1％至約30％(w/w)的滲透促進(jìn)劑。在第二具體實施方案中，該制劑包含約10％至約25％(w/w)選自于由下列所組成的多元醇丙二醇、雙丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇及甘油；約50％至約70％(w/w)選自于由下列所組成的單羥基醇乙醇、異丙醇及芐醇；及約1％至約30％(w/w)選自于由下列所組成的滲透促進(jìn)劑肉豆蔻酸異丙酯、環(huán)十五內(nèi)酯及二辛酸/二癸酸丙二醇酯。在更特定的具體實施方案中，該制劑包含約10％至約25％(w/w)的丙二醇、約50％至約70％(w/w)的乙醇及約1％至約30％(w/w)的肉豆蔻酸異丙酯。更特別的是，該制劑包含約0.5至約3w/v％的化合物、約20％(w/w)的丙二醇、約60％(w/w)的乙醇及約20％(w/w)的肉豆蔻酸異丙酯。
除了溶液外，該制劑也可為半固體，諸如乳膏、軟膏或凝膠。包含在這些半固體內(nèi)的該化合物量可變化，但是典型范圍約0.5％w/w至約3％w/w，更典型約1％w/w。
該凝膠可通過將大量水性或水-醇液體捕獲在膠體固體顆粒的網(wǎng)狀物(共同載體)中而形成。這些膠體的存在濃度典型低于10％w/w及其也可稱為膠凝劑。合適的膠凝劑實例包括羧基 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸、果膠、黃蓍膠、角叉菜、瓊脂、黏土、硅酸鋁、卡波姆(carbomers)等等。該水一醇溶液可為類似于上述描述的那些，除了其水含量可最高為60％w/w，且相應(yīng)地減少醇含量外。
也可使用乳膏。它們?yōu)楹臀镔|(zhì)與水(即載體)的懸浮液。已有二種乳膏類型。第一種為水在油中的乳膏″w/o″，其中水相分散在油相中。這些可通過混合相等份的羊毛醇軟膏與水來制備。再者，它們可從蜂蠟、蜂蠟與礦物油的混合物或蜂蠟與植物油的混合物來制備。其它與此制劑有關(guān)的細(xì)節(jié)可在藥物及醫(yī)藥科學(xué)(Drugs and thePharmaceutical Sciences)，第18冊，皮膚科制劑，經(jīng)由皮吸收(Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption)，布瑞安貝瑞(Brian Barry)，(1983)，第314頁中發(fā)現(xiàn)。
油在水中的乳膏(o/w)具有油分散在水性基質(zhì)中。o/w乳膏典型會在涂布后看不見、可清洗掉及受消費者歡迎。此乳膏的油相典型包括最高約20％w/w的硬脂酸、長鏈蠟狀醇、植物油或蠟。水相(其包含該化合物、潤膚劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等等)則構(gòu)成剩余組分。該化合物同樣也可直接摻入商業(yè)所制備的乳膏基質(zhì)，諸如水性乳膏(AqueousCream)BP、溴化十六烷基三甲銨乳膏(Cetrimide Cream)BP、聚乙二醇單醋醚(Cetomacrogol)BP或二甲聚硅氧烷(Dimethicone)BP。更詳細(xì)的o/w乳膏可在前述的貝瑞的第314-322頁中發(fā)現(xiàn)。
軟膏為另一種可使用的半固體劑量形式。傳統(tǒng)的軟膏基質(zhì)(即載體)包括烴類(礦脂、蜂蠟等等)、植物油、脂肪醇(膽固醇、羊毛脂、羊毛醇、硬脂醇等等)或硅酮類。更詳細(xì)的軟膏可在前述的貝瑞的第304-312頁中發(fā)現(xiàn)。
糊膏基本上為一軟膏，其已加入高百分比的不溶微粒固體，最高50重量％。其可使用諸如淀粉、氧化鋅、碳酸鈣或滑石的不溶固體?？扇缟鲜霭阒苽湓撥浉?。更詳細(xì)的糊膏可在前述的貝瑞的第322頁中發(fā)現(xiàn)。
也可使用氣溶膠。該化合物可溶解在一推進(jìn)劑及一共溶劑(諸如乙醇、丙酮、十六烷基醇等等)中?？蓳饺氚l(fā)泡劑以產(chǎn)生摩絲。更詳細(xì)的氣溶膠可在前述的貝瑞的第323-324頁中發(fā)現(xiàn)。
可使用廣泛多種方法來制備上述描述的制劑。廣泛來說，該制劑可通過在一定溫度下，將如于本文中所描述的制劑的組分結(jié)合在一起一段足以提供一藥學(xué)上有效及精致的組合物的時間而制備。如使用于本文，名稱″結(jié)合在一起″意謂著將該組合物的全部組分結(jié)合及混合在一起約相同時間。名稱″結(jié)合在一起″也意謂著可以一或多種順序來結(jié)合不同組分，以提供想要的產(chǎn)物。該制劑可以重量/重量(w/w)或重量/體積(w/v)為基礎(chǔ)來制備，視最后劑量形式的形式而定。
該制劑可經(jīng)包裝以直接零售銷售至消費者(即，制造的物品或成套用具)。此類物品將以可告知患者如何使用該產(chǎn)品來促進(jìn)毛發(fā)生長的方式標(biāo)定及包裝。此用法說明將包括治療周期、劑量計劃表、預(yù)防措施等等。這些用法說明可為圖像形式、書寫說明或其組合。它們可印刷在包裝側(cè)邊、可為一塞入物或可為任何其它合適于零售市場流通的形式。
F)治療用途本發(fā)明的制劑可使用來促進(jìn)毛發(fā)生長。其典型為每日涂布1至4次或較不頻繁(如可由醫(yī)生推薦)。在一個具體實施方案中，該制劑可使用來治療或防止禿發(fā)。最平常的禿發(fā)型式為雄性禿。此癥狀也通常稱為男性型禿頭及女性型禿頭。也可通過本發(fā)明的制劑來治療其它型式的禿發(fā)。
再生期脫發(fā)為由于化學(xué)物質(zhì)或輻射(諸如用于癌癥的化學(xué)療法或輻射療法)所造成的脫發(fā)。此也通常稱為″藥物引起″或″輻射引起″的禿發(fā)。該制劑可使用來治療此癥狀。
簇圓禿為一種自體免疫性疾病，其最初會在頭皮上顯現(xiàn)出圓形斑脫發(fā)。其會發(fā)展成整頭毛發(fā)脫落(其已熟知為全部禿發(fā))及會造成整頭及身體毛發(fā)脫落(其已熟知為全身禿毛)。該制劑可使用來治療或防止這些型式的禿發(fā)。
外傷性禿發(fā)為毛囊傷害的結(jié)果。其也通常稱為″疤痕性禿發(fā)″。精神性禿發(fā)由于嚴(yán)重的感情壓力所造成。通過引發(fā)毛發(fā)生長期，該化合物同樣可在這些型式的禿發(fā)上提供利益。因此，本發(fā)明應(yīng)該不推斷為僅限于治療雄性禿。該制劑可使用來減輕任何型式的脫發(fā)。
在進(jìn)一步具體實施方案中，包含該化合物的制劑也可使用于尚未經(jīng)歷脫發(fā)，但是相信他們有經(jīng)歷禿發(fā)風(fēng)險的患者。此患者的實例包括用熟知會引發(fā)禿發(fā)的藥物將接受癌癥化學(xué)療法的那些人。經(jīng)歷心理壓迫的年輕成年人在認(rèn)為開始禿頭(特別是具有禿頭家族歷史那些人)時，也可通過此預(yù)防性治療受惠。此預(yù)防性治療包括在名稱″促進(jìn)毛發(fā)生長″中。
雖然本發(fā)明已以特定具體實施方案來說明，但可了解的是其能有進(jìn)一步的改變，且此申請案意欲涵蓋本發(fā)明的任何變化、用途或適應(yīng)情況，且這些變化通?？勺裱景l(fā)明的原理及包括與本公開的偏差，而如在本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)所熟知或習(xí)慣的實踐。陳述下列實施例及生物學(xué)數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步闡明本發(fā)明。此公開不應(yīng)該理解為以任何方式限制本發(fā)明。
實施例實施例1使用w/v及w/w方法來制備包含該化合物與乙醇、丙二醇及肉豆蔻酸異丙酯的局部制劑。
實施例1Aw/v方法如下制備在本發(fā)明的范圍內(nèi)及包含0.96％w/v的該化合物的制劑將在表I中所提出的組分，以編列在表中的順序加入至一錐形管，及渦旋直到該混合物呈均相。在小玻瓶中稱入大約65.9毫克呈溶劑化物形式的該化合物。將六毫升顯示在表I的載體溶液加入至該小玻瓶，以在該制劑中提供大約0.96％w/v的該化合物。
表I
可根據(jù)上述提出的程序來制備在表II至IV中所提供的制劑用的載體溶液。
實施例1Bw/v方法如下制備在本發(fā)明的范圍內(nèi)及包括大約1％的該化合物的制劑在小玻瓶中稱入大約11毫克的呈溶劑化物形式的該化合物。將一毫升顯示在表II中的載體溶液加入至該小玻瓶，以提供大約0.96％w/v的該化合物。
表II
實施例1Cw/v方法如下制備在本發(fā)明的范圍內(nèi)及包括0.96％的該化合物的制劑在小玻瓶中稱入該化合物(11毫克)。將一毫升如顯示在表III或IV中及如上述制備的載體溶液加入至該小玻瓶，以提供包含大約0.96％w/v的該化合物的制劑。
表III
表IV
實施例2進(jìn)行活體外死人尸體皮膚滲透研究的方法使用法蘭次擴(kuò)散槽系統(tǒng)來測量活體外經(jīng)皮吸收。法蘭次擴(kuò)散槽的槽體積為5.5至5.7毫升，供應(yīng)表面積為0.635平方厘米及開口內(nèi)徑為9毫米。已移除皮下層的經(jīng)冷凍保存的死人尸體皮膚可從俄亥俄谷組織及皮膚中心(Ohio Valley Tissue and Skin Center)購得，及貯存在-65℃下直到使用。在實驗前，在室溫下解凍該皮膚。接收腔完全填充0.1％w/v在達(dá)佩扣氏磷酸鹽緩沖鹽液中的布里依-98，pH6.9(KH2PO414.7mM及Na2HPO480.9mM)。使用水浴將接收腔維持在37℃及使用磁攪拌子攪拌。讓該供應(yīng)腔留在室溫下。使用中空打孔器移出7/8″的圓形片人類尸體組織及將其放置在槽中，其表皮側(cè)面對供應(yīng)腔及真皮側(cè)面對接收腔。然后，將供應(yīng)罩鉗合到該槽上。通過倒轉(zhuǎn)該槽來移除任何在真皮/接收界面處所引進(jìn)的氣泡。
在使用具放射性的該化合物的測試中，將15微升具有15Ci/毫摩爾的特定活性且已溶解在乙醇中的該3H化合物轉(zhuǎn)入依潘朵夫(Eppendorf)管中。通過讓N2氣體通過該溶液上方來干燥該化合物。將150微升在實施例1中所制備包含0.96％w/v的該化合物的制劑加入至該具放射性的化合物。使用渦旋來混合該些成分。
在施加劑量前，讓該皮膚平衡30分鐘。使用正置換移液管，將10微升大約0.96％w/v的該化合物溶液涂布到皮膚上(在0.635平方厘米的注入面積上)。在放射性的該化合物的實例中，10微升的特定活性大約25-30微Ci/毫克。在大約0、2、5、8、18及24小時處，從接收腔的取樣口移出0.5毫升的樣品，且以等體積的接收溶液置換。通過倒轉(zhuǎn)該槽來移除任何引進(jìn)該接收器/真皮的界面處的氣泡。
在最后的樣品后，以0.5毫升(每次)的乙醇來清洗皮膚表面四次。在乙醇洗滌后，以干棉花拭子輕輕擦拭注入表面，移除供應(yīng)罩，及以經(jīng)乙醇弄濕的棉花拭子來擦拭皮膚表面兩次，及最后以干棉花拭子輕輕擦拭皮膚表面。將全部的拭子及乙醇洗液都放在一錐形管中。將供應(yīng)罩放置在該錐形管中。
從該槽移出皮膚，及利用切削來分離注入?yún)^(qū)域的表皮部分，及將其放置在配衡的閃爍小玻瓶中。鉗取穿過真皮的活組織切片，及將其放置在配衡的閃爍小玻瓶中。記錄真皮及表皮的重量。過多的皮膚部分放置在閃爍小玻瓶中或加入該含表面洗液的錐形管中。
樣品的制備及分析處理樣品，以分析其放射性*接收樣品將15毫升的閃爍液體加入至該接收樣品及測量該樣品的放射性。
*表面清洗將23毫升的乙醇加入至該包含醇洗液、拭子及供應(yīng)罩的錐形管中。全部的管子都渦旋45秒及經(jīng)聲波處理15分鐘。將0.5毫升的上述溶液轉(zhuǎn)移至一閃爍小玻瓶中；將15毫升的閃爍液體加入至該小玻瓶及測量其放射性。
*表皮樣品將1毫升的沙伏伯(Solvable)TM加入至該包含表皮的小玻瓶，在水浴中將該樣品保持在60℃下且設(shè)定為30rpm，直到組織溶解(少于20小時)。讓小玻璃瓶冷卻，及將15毫升的閃爍液體(阿提瑪(Ultima)黃金XR)加入至該小玻瓶。在測量放射性前，讓該樣品靜置在暗處3-4小時。
*真皮樣品將2毫升的沙伏伯TM加入至該包含真皮的小玻瓶，在水浴中將該樣品保持在60℃下且設(shè)定為30rpm，直到組織溶解(少于24小時)。讓該小玻璃瓶冷卻，及將15毫升的閃爍液體加入至該小玻瓶。在測量放射性前，將樣品靜置在暗處3-4小時。
*過多皮膚將過多的皮膚部分分成二片及將每片放置在個別的閃爍小玻瓶中。在每個小玻瓶中，加入3毫升的沙伏伯TM。將該樣品保持在60℃的水浴中且設(shè)定在30rpm，直到組織溶解(大約24小時)。讓該小玻璃瓶冷卻，及將15毫升的閃爍液體加入至該小玻瓶。在測量放射性前，讓該樣品靜置在暗處3-4小時。
使用液體閃爍分析器(三卡伯(TriCarb)2500TR，來自博精(PerkinElmer))來分析樣品。
該化合物的流通量及真皮量的計算流通量計算繪制該化合物滲透過皮膚的量(如為每表面積的量(微克/平方厘米))對時間(小時)的圖形。通過計算滲透曲線的線性部分的斜率來測量流通量(微克/平方厘米/小時)。計算該化合物在不同皮膚薄層及接收腔中的量
通過放射性分析來測量該化合物的滲透量在閃爍計數(shù)器中計數(shù)所收集的樣品，及偵測在每層皮膚層中的具放射性的該化合物的百分比；及在接收腔中的量為在移除樣品時，該化合物在特定腔中的量。例如，為了在固定時間處(24小時)測量該化合物的滲透率，在涂布3H的該化合物后的24小時處測量在每層中的放射性量。該化合物在皮膚表面上的量代表該化合物超過24小時后不滲透過角質(zhì)層的量。在表皮樣品中所回收的具放射性的該化合物的量代表該化合物在該時間點前滲透過角質(zhì)層，但是不滲透過真皮的量。該化合物在真皮中的量代表該化合物在24小時處滲透過角質(zhì)層及表皮且保留在真皮層中的量。該化合物在接收腔中的量代表該式的化合物其在24小時的試驗期間，已滲透過角質(zhì)層、表皮及真皮的量。
如上所述處理及分析樣品。以局部涂布的該化合物的總量為準(zhǔn)，計算該化合物在樣品中的該化合物平均百分比的量。
實施例3該化合物在包含63.5％的乙醇∶20％的丙二醇∶8％的環(huán)十五內(nèi)酯(CPE-215)∶7.5％的水(w/w/w/w)的載體中，與在包含70％的乙醇∶30％的丙二醇(w/w)的載體中的流通量速率的比較為了測量該滲透促進(jìn)劑增加該化合物滲透過人類皮膚的速率的效率，使用描述在實施例2中的法蘭次擴(kuò)散槽系統(tǒng)來測量該化合物于二種不同載體中的流通量速率。該人類皮膚的厚度為0.71-0.96毫米及0.90-1.04毫米。比較該化合物在包含0.96％w/v的該化合物的參考制劑中或在包含乙醇∶丙二醇∶環(huán)十五內(nèi)酯∶水(63.5∶20∶8∶7.5％w/w/w/w)的載體中的滲透率。
顯示在第1圖的結(jié)果指示出該化合物在包含一滲透促進(jìn)劑的載體中的皮膚滲透率已大大提高(與參考制劑比較)。第1圖闡明該化合物在某一定時間后(定義為滯緩時間)顯露于該接收媒質(zhì)中的量。滯緩時間為該化合物穿過在皮膚中的主要阻礙(角質(zhì)層)，然后在進(jìn)入接收相前擴(kuò)散過表皮及真皮所需的時間的結(jié)果。所應(yīng)用的該化合物在參考制劑中的流通量為0.004±0.006微克/平方厘米/小時。所應(yīng)用的該化合物在載體(其也包含一滲透促進(jìn)劑，乙醇∶丙二醇∶環(huán)十五內(nèi)酯∶水＝63.5∶20∶8∶7.5％w/w/w/w)中的流通量為0.053±0.003微克/平方厘米/小時。因此，包含該滲透促進(jìn)劑(環(huán)十五內(nèi)酯)的制劑可提供該化合物穿透過皮膚層的流通量比該參考制劑高。
表2.環(huán)十五內(nèi)酯在該化合物(0.96％w/v)的活體外死人尸體皮膚滲透率上的效應(yīng)
SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。
第1圖。該化合物(0.96％w/v)從含或不含CPE-215的媒劑系統(tǒng)滲透過死人尸體皮膚的漸增量
實施例4
比較在描述于實施例2的法蘭次擴(kuò)散槽試驗中，當(dāng)使用IPM作為滲透促進(jìn)劑所獲得的流通量與使用環(huán)十五內(nèi)酯作為滲透促進(jìn)劑所獲得的流通量利用描述在實施例1中的方法來制備包含該化合物及乙醇∶丙二醇∶IPM(60∶20∶20％w/w/w)或乙醇∶丙二醇∶環(huán)十五內(nèi)酯∶水(63.5∶20∶8∶7.5％w/w/w/w)的載體。如實施例2所描述般來測量流通量速率。在此研究中的皮膚厚度為0.71-0.96毫米及0.90-1.04毫米。
第2圖為該化合物在不同時間點處穿透過皮膚而吸收進(jìn)入接收器的漸增量。該化合物施加在包含乙醇∶丙二醇∶IPM(60∶20∶20％w/w/w)的載體中的流通量為0.017±0.008微克/平方厘米/小時。該化合物施加在包含環(huán)十五內(nèi)酯(乙醇∶丙二醇∶環(huán)十五內(nèi)酯∶水(63.5∶20∶8∶7.5％w/w/w/w)的載體中的流通量速率為0.022±0.007微克/平方厘米/小時。包含IPM的制劑可提供該化合物穿透過皮膚的流通量類似于包含環(huán)十五內(nèi)酯滲透促進(jìn)劑的制劑。
在固定時間(24小時)后，在個別的皮膚層及在接收腔中所測量的該化合物的滲透率則表示于表3中。
表3.包含IPM或CPE-215的媒劑系統(tǒng)在該化合物(0.96％w/v)的活體外死人尸體皮膚滲透率上的效應(yīng)
SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差第2圖。該化合物(0.96％w/w)從包含IPM或CPE-215的媒劑系統(tǒng)滲透過死人尸體皮膚的漸增量
實施例5變化IPM量在該化合物的皮膚滲透率上的效應(yīng)根據(jù)描述在實施例2中的方法，使用1.03-1.19毫米厚的死人尸體皮膚來試驗變化在載體中的IPM程度于該化合物的滲透率上的效應(yīng)。第3圖描繪出該式的化合物在不同時間點處穿透過皮膚而吸收進(jìn)入接收器的漸增量。該化合物施加在由乙醇∶丙二醇∶IPM(60∶20∶20％w/w/w)所組成的載體中的流通量為0.011±0.003微克/平方厘米/小時。該化合物施加在包含乙醇∶丙二醇∶IPM(70∶20∶10％w/w/w)的載體中的流通量為0.007±0.003微克/平方厘米/小時。
表4.IPM程度在該化合物(0.96％w/v)的活體外死人尸體皮膚滲透率上的效應(yīng)
SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。
第3圖。該化合物(0.96％w/w)從包含不同IPM程度的媒劑滲透過死人尸體皮膚的漸增量 實施例6不同滲透促進(jìn)劑在該化合物的滲透率上的比較試驗數(shù)種根據(jù)本發(fā)明包含滲透促進(jìn)劑的其它制劑，以測量其在該化合物的滲透率上的影響。使用描述在實施例2中的試驗來檢測該化合物(1.86％w/v)于下列載體中的滲透率。當(dāng)給藥在一包含EtOH/PG/DMI(二甲基異山梨醇)(60∶30∶10％w/w)的載體中的該化合物時，其流通量為0.036±0.0336微克/平方厘米/小時。該化合物施加在乙醇∶丙二醇∶IPM(50∶30∶20％w/w/w)的載體中的流通量為191±0.026微克/平方厘米/小時。該化合物施加在由(EtOH/PG/米格萊歐(Miglyol)840(50∶30∶20％w/w/w)所組成的載體中的流通量為0.11±0.007微克/平方厘米/小時。
雖然未在每個例子中進(jìn)行直接比較，但趨勢顯示出包含滲透促進(jìn)劑的制劑可增加該化合物穿過死人尸體皮膚進(jìn)入接收器的流通量(當(dāng)與參考制劑比較時)。
權(quán)利要求
1.一種局部制劑，其包含(a)一有效量的6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥基苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)一皮膚可接受的載體；及c)一流通量，其中該制劑的該化合物在法蘭次擴(kuò)散槽試驗中穿過死人尸體皮膚的流通量，至少等于或大于由參考制劑所提供的流通量的三倍。
2.如權(quán)利要求第1項的局部制劑，其中該制劑的該化合物在法蘭次擴(kuò)散槽試驗中穿過死人尸體皮膚的流通量，至少等于或大于由參考制劑所提供的流通量的五倍。
3.如權(quán)利要求第1項的局部制劑，其中該制劑的該化合物在法蘭次擴(kuò)散槽試驗中穿過死人尸體皮膚的流通量，至少等于或大于由參考制劑所提供的流通量的十倍。
4.如權(quán)利要求第1、2或3項的任一項的局部制劑，其中該制劑為一液體。
5.如權(quán)利要求第1、2、3或4項的任一項的局部制劑，其中該化合物的存在量約0.5％至約3％(w/v)。
6.如權(quán)利要求第1、2、3或4項的任一項的局部制劑，其中該制劑為醇溶液或水-醇溶液。
7.如權(quán)利要求第1至6項的任一項的局部制劑，其中該制劑包含約10％至約25％(w/w)的多元醇、約50％至約70％(w/w)的單羥基醇及約1％至約30％(w/w)的滲透促進(jìn)劑。
8.如權(quán)利要求第1至7項的任一項的局部制劑，其中該制劑包含約10％至約25％(w/w)選自于由下列所組成的多元醇丙二醇、雙丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇及甘油；約50％至約70％(w/w)選自于由下列所組成的單羥基醇乙醇、異丙醇及芐醇；及約1％至約30％(w/w)選自于由下列所組成的滲透促進(jìn)劑肉豆蔻酸異丙酯、環(huán)十五內(nèi)酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯。
9.如權(quán)利要求第1至6項的任一項的制劑，其中該制劑包含(a)約60％的乙醇(w/w)；(b)約20％的丙二醇(w/w)；及(c)約20％(w/w)的肉豆蔻酸異丙酯。
10.如權(quán)利要求第1至3項的任一項的制劑，其中該劑量形式為一選自于由下列所組成的半固體劑量形式乳膏、凝膠、軟膏及糊膏。
11.如權(quán)利要求第10項的制劑，其中該化合物的存在量約0.5至約3％w/w。
12.如權(quán)利要求第10項的制劑，其中該制劑包含一滲透促進(jìn)劑，其量約1至30％w/w。
13.一種如權(quán)利要求第1至12項的任一項的制劑的用途，其可用來促進(jìn)哺乳動物的毛發(fā)生長。
14.一種包含一如權(quán)利要求第1至12項的任一項的制劑的制造物品，其中該制劑可經(jīng)包裝而用于零售銷售，以告知患者如何使用該產(chǎn)品來促進(jìn)毛發(fā)生長。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種局部制劑，其在包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體的制劑中，包含化合物6－[[(3S，4R)－3，4－二氫－3－羥基－6－[(3－羥基苯基)磺酰基]－2，2，3－三甲基－2H－1－苯并吡喃－4－基]氧基]－2－甲基－3(2H)－噠嗪酮。該制劑特別可使用來促進(jìn)毛發(fā)生長，包括減輕禿發(fā)。
文檔編號A61K31/353GK1988900SQ200580024498
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者S·M·西奧迪, D·K·帕里克 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司