專利名稱：一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑及制備方法
背景技術(shù)：
石杉堿甲，化學(xué)名為(6R，5R，11E)-5-氨基-11-乙基-6，6，9，1 0-四氫-7-甲基-6，9-甲撐環(huán)四烯并[b]吡啶-2(1H)-酮，是我國醫(yī)藥研究者從石杉科植物石杉全草中(Hμperzia serrata(Thμnb.)Tre v.)提取得到的新結(jié)構(gòu)生物堿，藥理研究結(jié)果表明石杉堿甲是一種強效、可逆性膽堿酯酶抑制劑，對真性膽堿酯酶(AChE)有很強的抑制作用(楊純瑜《中藥材》，1988，11(1)40)。它極易進入腦組織，在膽堿能神經(jīng)突觸處對AChE起抑制作用，糾正中樞膽堿功能不足。石杉堿甲治療中老年記憶減退和阿耳茨海默綜合癥(AD)等療效已被臨床驗證肯定(張慈祿《新藥與臨床》1986，5(5)260)(張銳武等《中國藥理學(xué)報》199 1，12(3)250)(徐嗣蓀等《中國藥理學(xué)報》1995，16(5)391)(杜尊銘等《中國老年醫(yī)學(xué)雜志》1996，1(3)480)石杉堿甲對臨床記憶功能障礙患者治療結(jié)果表明，可顯著改善患者記憶力，同時藥效作用時間可達6-8小時。石杉堿甲是臨床治療AD很有前途的新一代乙酰膽堿酯酶抑制劑(曾繁星等《化學(xué)進展》2000(1)63)。
有文獻報道了6名健康志愿者口服石杉堿甲片劑0.99mg后的藥物動力學(xué)，結(jié)果表明石杉堿甲片在體內(nèi)的藥時過程符合一級吸收的一室開放模型，主要動力學(xué)參數(shù)為吸收半衰期12.6min，消除半衰期288.5min，Tmax79.6min，Cmax8.4μg/L，AUC4.1 mg/L*min。石杉堿甲人體內(nèi)吸收迅速，屬于中等消除類藥物(錢伯初等《中國藥理學(xué)報》1995，16(5)396)早老性癡呆病(Alzheimers disease，AD)是一種以記憶力喪失和認知功能障礙為主要特點的原發(fā)性灰質(zhì)腦病，臨床表現(xiàn)為進行性癡呆。目前，石杉堿甲作為食品添加劑或營養(yǎng)保健品已在美國互聯(lián)網(wǎng)上銷售，用于提高記憶功能(曾繁星等.化學(xué)進展，2000(1)63)。在國內(nèi)它也已作為治療AD的新藥批準上市。
石杉堿甲口服給藥適用于良性記憶障礙，可提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認知人像回憶等能力。對老年性癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。用法口服，一次0.1-0.2mg，一日2次，一日劑量不得超過0.45mg，療程為1-2月。
隨著老齡人口的速度增加，早老性癡呆病人日益增多，已成為繼心血管疾病，腫瘤病后威脅老年人生命的第三位疾病。AD臨床上主要表現(xiàn)為進行性認知功能減退，并伴有行為障礙及情緒異常等，直至生活不能自理。在65歲以上人群中，西方人的患病率為5％左右，我國60歲以上人的患病率為3.4％---3.9％。目前60-65歲患各種老年性癡呆的比率為10％，85歲以上的各種癡呆癥患病率為25％，而且仍在增長之中。據(jù)統(tǒng)計，當今世界有5000多萬老年人患有不同程度的老年性癡呆癥。這種病人給社會帶來了巨大的負擔(dān)和家庭問題。
我國目前也已逐漸進入老齡化社會，老年性記憶障礙、老年人認知和行為能力下降及AD病人的逐年增長已成為社會的問題。
目前市售普通制劑(片劑、膠囊)的用藥方法口服，一次0.1-0.2mg，一日2次，一日劑量不得超過0.45mg，療程為1-2月。記憶障礙和AD患者對按時服藥均有困難，如果醫(yī)務(wù)人員或家人不提醒，他們極易忘服和漏服，耽誤治療時機，對治療不利。

發(fā)明內(nèi)容
為滿足臨床治療需要和方便病人的服藥，提高記憶障礙和AD患者的用藥的順應(yīng)性和生活質(zhì)量，本發(fā)明設(shè)計了石杉堿甲腸溶包衣緩釋片劑。本發(fā)明提供了一種含石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑及制備方法。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵是選擇合適的骨架材料和包衣材料，通過在普通骨架片外面包一層腸溶材料來實現(xiàn)腸溶包衣緩釋片劑的制備。由于本發(fā)明中藥物含量低，藥物在整個骨架片中所占的比例低于千分之五，藥物的釋放主要是通過在骨架中擴散途徑而實現(xiàn)的。普通水凝膠骨架片在胃的酸性介質(zhì)中的水化速度非常快，骨架片迅速在周圍形成一層水化了凝膠層，阻礙了水分進一步的滲透。當藥物由胃中轉(zhuǎn)移到小腸中時，骨架片的水化速度變慢，最終導(dǎo)致以擴散途徑為主要釋放途徑的藥物釋放不完全。所以對于低劑量的石杉堿甲來說，采用普通的骨架片工藝和技術(shù)根本不能保證藥物消化道內(nèi)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放。最終導(dǎo)致藥物在病人體內(nèi)的釋放波動大，且釋放不完全，而嚴重影響到藥物療效的穩(wěn)定發(fā)揮。本發(fā)明片劑中含有的活性藥物成分為可逆性膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲，骨架緩釋層外包有一層腸溶性的高分子薄膜衣層。含有的活性藥物成分可以是制劑上可以接受的石杉堿甲的各種酸的鹽。每片中活性藥物成分中石杉堿甲的含量為10-500μg。緩釋骨架材料可以是羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素，乙基纖維素，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物。羥丙甲纖維素可以是HPMC K4M、HPMC K15、HPMC K100M，或其任意兩種或兩種以上不同分子量聚合物的混合物。緩釋骨架還可以加入淀粉、可壓淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇，蔗糖、葡萄糖制劑中允許加入的填充劑，或兩者以上的混合物，以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度或片劑的成型性。骨架緩釋層外包有的一層腸溶性包衣材料可以是腸溶的聚丙烯酸樹脂I、II、III號、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、蟲膠、甲醛明膠，或任意兩種或兩種以上的混合物。在腸溶性包衣層中除了成膜材料外，還可以加增塑劑、抗粘著劑、遮光劑、著色劑。腸溶性包衣層的增塑劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、蓖麻油或其衍生物、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、癸二酸二丁(乙)酯和鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、檸檬酸三乙酯，或任意兩種或兩種以上的混合物；抗粘著劑可以是滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，或任意兩種或兩種以上的混合物；遮光劑可以是鈦白粉；可以根據(jù)需要加入各種顏色的著色劑。
本發(fā)明采用腸溶包衣技術(shù)來克服胃中較低pH對骨架片中藥物擴散的不良影響，避免人體胃液對以擴散方式釋放的石杉堿甲骨架片的不良影響，來保證藥物實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放，使藥物在24小時內(nèi)平穩(wěn)緩釋，最終的釋放度達到90％以上。本發(fā)明的腸溶包衣緩釋片劑一日服藥一次，藥物在體內(nèi)離開胃部后，開始緩慢釋放，藥物可持續(xù)釋放20小時，從而延長了藥物的療效，極大地方便了病人的用藥。


圖1為動物體內(nèi)血藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式下面以實施例1制備的腸溶包衣緩釋片劑在體外藥物釋放數(shù)據(jù)和動物體內(nèi)的測定血藥濃度結(jié)果來進一步說明本發(fā)明的可行性。
體外藥物釋放的測定比較在模擬人體胃腸液中的藥物釋放和未包衣普通骨架片的藥物釋放的差別。實驗條件為(中國藥典委員會《中國藥典》二部附錄)模擬人體胃液為0.1M鹽酸溶液，模擬人體腸液為pH6.8磷酸緩沖液；在胃液中釋放時間為2小時，腸液中的釋放時間22小時。從下表中的數(shù)據(jù)可以看出，由本發(fā)明制備的制劑可以使得藥物自進入腸道環(huán)境后開始釋放藥物，釋藥速度緩慢且完全。而未包衣的片芯藥物釋放不穩(wěn)定，而且釋放不完全。
實施例1和2腸溶包衣緩釋片劑與未包衣片芯的藥物釋放度(R％)的比較

動物體內(nèi)血藥濃度曲線的測定試驗動物，家犬6只，給藥劑量0.2mg(緩釋片規(guī)格0.1mg/片)，于0、2、4、6、8、10、12、16、20、24、36h采血測定，血藥濃度用高效液相測定。所得血藥濃度-時間曲線如附圖1。
從體內(nèi)測得的結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的制劑在動物體內(nèi)緩慢釋放，藥物在大約20小時內(nèi)維持穩(wěn)定的濃度，具有較好緩慢釋放特征，可以減少病人的用藥次數(shù)，實現(xiàn)一天給藥一次的目的。換而言之，本發(fā)明是可行的。
實施例11.片芯處方組成(50片)組分名稱重量 百分比石杉堿甲5mg-
羥丙甲纖維素60％K15M 3.6g可壓淀粉 2.2g 36％乳糖 0.2g 3％硬脂酸鎂 0.06g1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合。
(6)壓片。
3.腸溶包衣處方尤特奇L30D-5530g檸檬酸三乙酯 1g滑石粉 5g水 15g*注尤特奇L30D-55為聚丙烯酸樹脂II的商品名。
4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在5～8％左右。
實施例21.片芯處方組成(50片)組分名稱 重量 百分比石杉堿甲 10mg-羥丙甲纖維素60％K100M3.6g可壓淀粉 2.2g36％乳糖 0.2g3％硬脂酸鎂 0.06g 1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合。
(6)壓片。
3.腸溶包衣處方尤特奇S1009g檸檬酸三乙酯 1g滑石粉5g95％乙醇 150g*注尤特奇S100為聚丙烯酸樹脂III的兩品名。
4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在5～8％左右。
實施例31.片芯處方組成(50片)組分名稱 重量 百分比鹽酸石杉堿甲 5mg-羥丙甲纖維素40％K4M 2.4g羥丙甲纖維素40％K15M 1.2g微晶纖維素2.2g 36％乳糖 0.2g 3％硬脂酸鎂 0.06g 1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合；(6)壓片。
3.腸溶包衣處方尤特奇S100 9g檸檬酸三乙酯 1g
滑石粉 5g95％乙醇 150g*注尤特奇S100為聚丙烯酸樹脂III的商品名。
4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在5～8％左右。
實施例41.片芯處方組成(50片)組分名稱 重量 百分比石杉堿甲 5mg -羥丙甲纖維素50％K4M 5.0g羥丙甲纖維素10％K100M1.0g微晶纖維素 2.2g36％淀粉 0.2g3％硬脂酸鎂 0.06g 1％0.1M鹽酸溶液 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用0.1M的鹽酸溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合。
(6)壓片。
3.腸溶包衣處方HPMCP 55 5gPEG4000 0.5g滑石粉 1.6g丙酮∶乙醇(1∶1) 100g4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在4～6％左右。
實施例51.片芯處方組成(50片)組分名稱 重量 百分比石杉堿甲 10mg-羥丙甲纖維素 3.6g60％
K100M乳糖 2.3g 39％硬脂酸鎂 0.06g1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合。
(6)壓片。
3.腸溶包衣處方尤特奇S100 9g檸檬酸三乙酯 1g滑石粉 5g95％乙醇 150g*注尤特奇S100為聚丙烯酸樹脂III的商品名。
4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在5～8％左右。
實施例61.片芯處方組成(50片)組分名稱 重量百分比酒石酸石杉堿甲 20mg -羥丙甲纖維素60％K15M 3.6g可壓淀粉 2.34g39％硬脂酸鎂 0.06g1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；
(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合。
(6)壓片。
3.腸溶包衣處方尤特奇L30D-55 30gPEG4000 1g滑石粉 5g水 15g*注尤特奇L30D-55為聚丙烯酸樹脂II的商品名。
4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在5～8％左右。
實施例71.片芯處方組成(50片)組分名稱重量百分比石杉堿甲15mg -羥丙甲纖維素70％K15M 4.2g乙基纖維素20cps 1.2g 20％乳糖 0.54g9％硬脂酸鎂 0.06g1％80％乙醇 適量理論片重120mg/片2.片芯制備工藝(1)按處方量稱取各輔料(硬脂酸鎂除外)，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液(相當于處方量)加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合；(6)壓片。
3.腸溶包衣處方聚乙烯醇酞酸酯 10g癸二酸二丁酯 1.1g滑石粉 5g90％乙醇溶液 200g4.包衣工藝采用常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進行，包衣增重控制在6～8％左右。
權(quán)利要求
1.一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑，其特征在于片劑中含有的活性藥物成分為可逆性膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲，骨架緩釋層外包有一層腸溶性的高分子薄膜衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑，其特征在于含有的活性藥物成分可以是制劑上可以接受的石杉堿甲的各種酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于每片中活性藥物成分中石杉堿甲的含量為10-500μg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于緩釋骨架材料可以是羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素，乙基纖維素，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于羥丙甲纖維素可以是HPMC K4M、HPMC K15、HPMC K100M，或其任意兩種或兩種以上不同分子量聚合物的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于緩釋骨架還可以加入淀粉、可壓淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇，蔗糖、葡萄糖制劑中允許加入的填充劑，或兩者以上的混合物，以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度或片劑的成型性。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于骨架緩釋層外包有的一層腸溶性包衣材料可以是腸溶的聚丙烯酸樹脂I、II、III號、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、蟲膠、甲醛明膠，或任意兩種或兩種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于在腸溶性包衣層中除了成膜材料外，還可以加增塑劑、抗粘著劑、遮光劑、著色劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑其特征在于腸溶性包衣層的增塑劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、蓖麻油或其衍生物、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、癸二酸二丁(乙)酯和鄰苯二甲酸二丁(乙)酯、檸檬酸三乙酯，或任意兩種或兩種以上的混合物；抗粘著劑可以是滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，或任意兩種或兩種以上的混合物；遮光劑可以是鈦白粉；可以根據(jù)需要加入各種顏色的著色劑。
10.一種如權(quán)利要求所述的含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑的制備方法，其特征在于制備工藝如下(1)按處方量稱取各輔料，硬脂酸鎂除外，混合均勻；待用；(2)將石杉堿甲用80％的乙醇溶液溶解，配制成1mg/ml的溶液，精密量取石杉堿甲溶液，相當于處方量，加入混好輔料中，制軟材；(3)過24目篩制濕粒；(4)濕顆粒于45～50℃鼓風(fēng)干燥1小時，整粒；(5)稱取處方量硬脂酸鎂，經(jīng)60目篩入干顆粒，混合；(6)壓片；(7)腸溶包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有石杉堿甲的腸溶包衣緩釋片劑及其制備方法，它采用腸溶包衣技術(shù)來克服胃中較低pH對骨架片中藥物擴散的不良影響，避免人體胃液對以擴散方式釋放的石杉堿甲骨架片的不良影響，來保證藥物實現(xiàn)穩(wěn)定、緩慢、完全的釋放。該緩釋片劑中含有的活性藥物成分為可逆性膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲，骨架緩釋層外包有一層腸溶性的高分子薄膜衣層。藥物活性成分還可以是制劑上可以接受的石杉堿甲的各種酸的鹽。每片中活性藥物成分中石杉堿甲的含量為10～500μg。本發(fā)明藥物可持續(xù)釋放20小時，從而延長了藥物的療效，極大地方便了病人的用藥。
文檔編號A61P25/28GK1682719SQ200510045950
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者丁平田, 白敏 申請人:沈陽藥科大學(xué)