專利名稱：石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及石杉堿甲及其衍生物或其鹽的口服緩釋制劑，具體涉及石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
石杉堿甲(Huperzine A)，化學(xué)名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環(huán)芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia serrata]中提取得到的酚性部分中的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，它可以用來治療老年性癡呆病，科研人員經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)它的一些衍生物也具有相似的功效。
目前，市場上用于治療老年癡呆的石杉堿甲口服制劑主要為普通的口服片劑和膠囊劑，對老年癡呆的病人來說一天多次服用較為困難，且一次服用劑量過大時可引起頭暈、惡心、出汗、胃腸道不適、視力模糊、乏力等不良反應(yīng)，因此，開發(fā)長效緩釋的口服制劑成為本領(lǐng)域研究的趨勢，如申請?zhí)枮?3133381.8的專利申請公開了石杉堿緩釋制劑的制備方法，該專利申請介紹了不同結(jié)構(gòu)類型的緩釋片劑，其中介紹了骨架型緩釋片，但該骨架型緩釋技術(shù)存在一定的缺陷，使用該發(fā)明實(shí)施例制備得到的骨架型緩釋片，其有效成分石杉堿甲的釋放速度較快，2小時時有效成分已釋放出70％以上，突釋現(xiàn)象仍然很嚴(yán)重，不能達(dá)到真正的12小時以上的緩釋效果。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片及其制備工藝，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種能夠持續(xù)釋放12小時的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的親水性骨架型緩釋片及其制備工藝。
本發(fā)明骨架型緩釋片含有效量的石杉堿甲及其衍生物或其鹽、占片劑重量20-90％的親水性凝膠骨架緩釋材料和占片劑重量5-75％的填充劑；本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選為含有效劑量石杉堿甲及其衍生物或其鹽、占片劑重量30-75％的親水性凝膠骨架緩釋材料和占片劑重量20-60％的填充劑。
本發(fā)明可以采用各種常規(guī)的親水性凝膠骨架緩釋材料，如，乙基纖維素，羥乙基纖維素，海藻酸及其鈉鹽或鈣鹽，羧甲基纖維素及其鈉鹽或鈣鹽或聚丙烯酸樹脂類，以上緩釋材料可以單獨(dú)使用或混合使用；當(dāng)選用其中某種骨架材料時，可以采用單一規(guī)格的該骨架材料，也可以采用不同規(guī)格的該骨架材料進(jìn)行混合使用；本發(fā)明中親水性骨架緩釋材料優(yōu)選采用羥丙甲基纖維素，卡波姆，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂類中的一種、兩種或兩種以上組合；進(jìn)一步優(yōu)選為羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂和卡波姆中一種、兩種或兩種以上組合。
當(dāng)本發(fā)明選用羥丙甲基纖維素作為親水性骨架材料時，可以選用任一粘度規(guī)格的羥丙甲基纖維素；優(yōu)選采用K4M、K15M和K100M型號的羥丙級甲基纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合；本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選K4M與K100M型號或K15M與K100M型號的羥丙級甲基纖維素組合，且K4M或K15M與K100M質(zhì)量比例為1∶(0.5-2)。
本發(fā)明石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片中，填充劑可以采用符合本發(fā)明目的本領(lǐng)域常規(guī)藥用填充劑，但本發(fā)明優(yōu)選為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉或其組合。
本發(fā)明石杉堿甲及其衍生物或其鹽骨架型緩釋片還含有適量的賦形劑，其中優(yōu)選采用適量的硬脂酸鎂、微粉硅膠。
本發(fā)明骨架型緩釋片中有效成分為蛇足石杉中具有治療老年癡呆功效的各種活性成分，如石杉堿甲、石杉堿乙，也包括通過對其有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的具有治療老年癡呆功效的化學(xué)成分以及它們的鹽；本發(fā)明中優(yōu)選采用如下通式(Ia)所示的化合物 式中，X和Y分別表示氫原子或者甲基，Z1和Z2分別表示氫原子或者合在一起表示基團(tuán) 或其與選自鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸的酸所成的鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選為下表中化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或其酸加成鹽的至少一種。
如果以化合物(I)即石杉堿甲為母核進(jìn)行命名，化合物(II)為N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉堿甲，化合物(III)為(10S)-10-甲基石杉堿甲，化合物(IV)為(10R)-10-甲基石杉堿甲，化合物(V)為10，10-二甲基石杉堿甲。
上述化合物中，最優(yōu)選石杉堿甲，即其中的化合物(I)，上述石杉堿甲類化合物可以是游離堿或者酸加成鹽的形式，其中作為形成酸加成鹽的酸有鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或檸檬酸等。
當(dāng)選用石杉堿甲及其衍生物的鹽時，可以選擇從市場上購買，也可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法制備本發(fā)明所需的石杉堿甲及其衍生物的鹽，然后再用于制備本發(fā)明骨架型緩釋片。
本發(fā)明石杉堿甲及其衍生物或其鹽骨架型緩釋片在制備治療老年癡呆的藥物的應(yīng)用中，其相對成人每天的服用劑量為0.05mg-0.5mg(以石杉堿甲計算)；優(yōu)選劑量范圍為0.1mg-0.3mg(以石杉堿甲計算)根據(jù)實(shí)際需要可將本發(fā)明骨架型緩釋片制成不同規(guī)格的產(chǎn)品；本發(fā)明骨架型緩釋片優(yōu)選為每片含石杉堿甲及其衍生物或其鹽有效量為0.05mg-0.5mg(以石杉堿甲計算)；本發(fā)明骨架型緩釋片每片含石杉堿甲及其衍生物或其鹽有效量進(jìn)一步優(yōu)選為0.05、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg(以石杉堿甲計算)；更進(jìn)一步優(yōu)選為0.2mg、0.3mg、0.4mg(以石杉堿甲計算)。
本發(fā)明骨架型緩釋片可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的工藝進(jìn)行制備，但優(yōu)選采用本發(fā)明提供的以下制備方法進(jìn)行制備；稱取石杉堿甲及其衍生物或其鹽，溶于無水乙醇中，加入填充劑，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；然后稱取骨架緩釋材料及其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過40-100目篩3遍，壓片，即得。
本發(fā)明不僅減少了癡呆病患者服藥次數(shù)，而且克服了服用普通片劑和膠囊后，活性成分集中釋放造成劑量過大、體內(nèi)血藥濃度過高而引起的頭暈、惡心、出汗、胃腸道不適、視力模糊、乏力等不良反應(yīng)。
本發(fā)明骨架型緩釋片克服了現(xiàn)有緩釋技術(shù)中突釋較為嚴(yán)重的缺陷，能夠保持活性成分石杉堿甲及其衍生物或其鹽持續(xù)平穩(wěn)的釋放，使體內(nèi)12小時保持一定的血藥濃度，真正達(dá)到了12小時的緩釋效果，具有生物利用度高、療效好，副作用低的特點(diǎn)，且本發(fā)明制備工藝簡單。


圖1石杉堿甲緩釋片和哈伯因片后的平均血漿藥物濃度-時間曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過以下實(shí)施例和試驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不受限于此。
實(shí)施例1
處方石杉堿甲0.1g、微晶纖維素30.0g、羥丙甲基纖維素K4M30.0g、羥丙甲基纖維素K100M 40.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得，其體外第2小時的累積釋放量為31.7％，第6小時的累積釋放量為63.0％，第12小時的累積釋放量為89.9％。
實(shí)施例2處方石杉堿甲0.05g、微晶纖維素40g、羥丙甲基纖維素K4M 30.0g、羥丙甲基纖維素K100M 30.0g、微粉硅膠1.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為37.2％，第6小時的累積釋放量為70.2％，第12小時的累積釋放量為91.7％。
實(shí)施例3處方石杉堿甲0.2g、微晶纖維素60.0g、羥丙甲基纖維素K4M 20.0g、羥丙甲基纖維素K100M 20.0g、微粉硅膠1.5g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為47.6％，第6小時的累積釋放量為74.2％，第12小時的累積釋放量為89.6％。
實(shí)施例4處方石杉堿甲0.1g、微晶纖維素50.0g、羥丙甲基纖維素K4M 20.0g、羥丙甲基纖維素K100M 30.0g、硬脂酸鎂1.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.8％，第6小時的累積釋放量為75.2％，第12小時的累積釋放量為90.7％。
實(shí)施例5處方石杉堿甲0.2g、微晶纖維素40.0g、羥丙甲基纖維素K4M 20.0g、羥丙甲基纖維素K100M 40.0g、微粉硅膠0.5g、硬脂酸鎂1.0g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.8％，第6小時的累積釋放量為67.0％，第12小時的累積釋放量為89.9％。
實(shí)施例6處方石杉堿甲0.1g、微晶纖維素50.0g、羥丙甲基纖維素K4M 30.0g、羥丙甲基纖維素K100M20.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為36.6％，第6小時的累積釋放量為66.9％，第12小時的累積釋放量為90.5％。
實(shí)施例7處方石杉堿甲0.1g、微晶纖維素40.0g、羥丙甲基纖維素K4M 40.0g、羥丙甲基纖維素K100M 20.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.8％，第6小時的累積釋放量為68.6％，第12小時的累積釋放量為89.5％。
實(shí)施例8處方N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉堿甲0.2g、微晶纖維素30.0g、羥丙甲基纖維素K15M 40.0g、羥丙甲基纖維素K100M 30.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為35.6％，第6小時的累積釋放量為67.4％，第12小時的累積釋放量為89.9％。
實(shí)施例9處方石杉堿甲0.5g、預(yù)膠化淀粉20.0g、羥丙甲基纖維素K4M 40.0g、羥丙甲基纖維素K100M 40.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量預(yù)膠化淀粉，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥預(yù)膠化淀粉混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為26.8％，第6小時的累積釋放量為52.5％，第12小時的累積釋放量為70.6％。
實(shí)施例10處方石杉堿甲鹽酸鹽0.3g、微晶纖維素50.0g、羥丙甲基纖維素K4M 50.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲鹽酸鹽，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.1％，第6小時的累積釋放量為77.1％，第12小時的累積釋放量為90.9％。
實(shí)施例11
處方10，10-二甲基石杉堿甲乳酸鹽0.4g、微晶纖維素50.0g、羥丙甲基纖維素K100M 50.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g；制法稱取處方量10，10-二甲基石杉堿甲乳酸鹽，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.2％，第6小時的累積釋放量為63.5％，第12小時的累積釋放量為86.3％。
實(shí)施例12處方石杉堿甲0.4g、預(yù)膠化淀粉50.0g、羥丙甲基纖維素K100M 50.0g、硬脂酸鎂2.0g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量預(yù)膠化淀粉，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥預(yù)膠化淀粉混勻，過60目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.2％，第6小時的累積釋放量為63.5％，第12小時的累積釋放量為86.3％。
實(shí)施例13處方石杉堿甲0.4g、預(yù)膠化淀粉50.0g、羥丙甲基纖維素K15M 50.0g、硬脂酸鎂2.0g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量預(yù)膠化淀粉，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥預(yù)膠化淀粉混勻，過70目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為38.0％，第6小時的累積釋放量為63.1％，第12小時的累積釋放量為85.3％。
實(shí)施例14處方石杉堿甲0.1g、微晶纖維素50.0g、羥丙甲基纖維素K15M 30.0g、羥丙甲基纖維素K100M20.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鈣0.5g；制法稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過50目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為36.6％，第6小時的累積釋放量為70.0％，第12小時的累積釋放量為90.1％。
實(shí)施例15處方石杉堿甲0.1g，微晶纖維素65g，羥丙甲基纖維素K15M 15g，羥丙甲基纖維素K100M20g，微粉硅膠1g，硬脂酸鎂0.5g。
工藝稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過50目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為32.0％，第6小時的累積釋放量為60.1％，第12小時的累積釋放量為92.1％。
實(shí)施例16處方石杉堿甲0.1g，微晶纖維素50g，卡波姆50g，微粉硅膠1g，硬脂酸鎂0.5g。
工藝稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過50目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為36.6％，第6小時的累積釋放量為67.5％，第12小時的累積釋放量為93.0％。
實(shí)施例17處方石杉堿甲0.1g，微晶纖維素65g，卡波姆15g，羥丙甲基纖維素K100M20g，微粉硅膠1g，硬脂酸鎂0.5g。
工藝稱取處方量石杉堿甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過50目篩3遍，制1000片，即得。其體外第2小時的累積釋放量為35.5％，第6小時的累積釋放量為70.0％，第12小時的累積釋放量為89.1％。
試驗(yàn)例1石杉堿甲緩釋片體外釋放試驗(yàn)樣品1、石杉堿甲緩釋片100μg/片(按本發(fā)明實(shí)施例1制備)；2、對照品石杉堿甲緩釋片100μg/片(按公開號為CN 1456151專利中實(shí)施例1方法制備)；試驗(yàn)方法分別取本發(fā)明藥品和對照品按釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(附錄XC)第三法的裝置以水為200ml溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度保持在37±0.5℃，依法操作，在2、6與12小時分別在規(guī)定點(diǎn)吸取溶液5ml，，立即濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)沖水5ml。照含量測定項下的色譜條件，取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取80℃經(jīng)五氧化二磷減壓干燥至恒重的石杉堿甲對照品適量，精密稱定，流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.4μg的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算出每片在不同時間的釋放量。
高效液相色譜條件如下用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-三乙醇胺(60∶40∶0.01)為流動相，檢測波長310nm，柱溫35℃，流速0.8ml/min，理論板數(shù)按石杉堿甲峰計算應(yīng)不低于1000。
試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明石杉堿甲緩釋片釋放效果為第2小時的累積釋放量為31.7％，第6小時的累積釋放量為63.0％，第12小時的累積釋放量為89.9％；而對照品的釋放效果為第2小時的累積釋放量為71.6％，第6小時的累積釋放量為89.4％，第12小時的累積釋放量為91.9％；結(jié)論試驗(yàn)可以看出對照藥品石杉堿甲緩釋片活性成分集中釋放劑量過大；而本發(fā)明石杉堿甲緩釋片達(dá)到了12小時的緩釋效果。
其他實(shí)施例的體外釋放試驗(yàn)結(jié)果均按照上述試驗(yàn)方法測定。
試驗(yàn)例2石杉堿甲緩釋片犬體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)1、試驗(yàn)設(shè)計研究對象Beagle犬6只，雌雄各半，體重9～11kg，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心，合格證號京動許字99001號。
藥品及來源
受試制劑石杉堿甲緩釋片，按本發(fā)明實(shí)施例1制備，規(guī)格為100μg/片，批號031118；參比制劑哈伯因片(石杉堿甲片)，河南竹林眾生制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為50μg/片，批號5187，分裝批號0212067。
給藥方案本試驗(yàn)采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計。6只犬以自身為對照，隨機(jī)交叉。兩周期之間的清洗期為7天，然后進(jìn)行交叉試驗(yàn)。
試驗(yàn)設(shè)計6只犬隨機(jī)分甲、乙兩組，于試驗(yàn)前一日晚7:00開始禁食，自由飲水。試驗(yàn)當(dāng)日晨7:00給藥，甲組服受試制劑100μg(1片)/只，乙組服參比制劑100μg(2片)/只，而后按設(shè)計的時間點(diǎn)經(jīng)前肢正中靜脈取血，受試犬給藥2h后方可按規(guī)定進(jìn)食。
樣品采集與處理受試制劑組于給藥前(0h)和給藥后0.50，1.00，1.50，2.00，3.00，4.005.00，6.00，7.00，8.00，10.00，12.00，24.00h各采靜脈血3mL。
參比制劑組于給藥前(0h)和給藥后0.25，0.50，0.75，1.00，1.50，2.00，3.00，4.00，6.00，8.00，10.00，12.00，24.00h各采靜脈血3mL。
2、石杉堿甲生物利用度測定儀器與試藥API 4000型三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有離子噴霧離子化源以及Analyst 1.3數(shù)據(jù)處理軟件，美國Applied Biosystem公司；Agilent 1100高效液相色譜系統(tǒng)，包括二元輸液泵，自動進(jìn)樣器，柱溫箱，切換閥，美國Agilent公司；色譜柱為Nucleosil-C18柱，5μm粒徑，50×4.6mm I.D.，大連江申分離科學(xué)技術(shù)公司。石杉堿甲對照品(＞99％)，河南竹林眾生制藥股份有限公司提供；安定對照品(＞99％)，中國藥品生物制品檢定所提供；甲醇為色譜純，購自天津康科德科技有限公司，其它試劑為分析純；犬空白血漿自備。
血漿樣品分析方法血漿樣品處理向0.5mL血漿中分別加入100μL內(nèi)標(biāo)溶液(20ng/mL)，100μL甲醇-水(50∶50，v/v)混合溶液和100μL Na2CO3溶液(0.1mol/L)，混勻；加入3mL正己烷-二氯甲烷-異丙醇(300∶150∶15，v/v/v)，渦流混合1min，往復(fù)振蕩10min(240次/分)，離心5min(3500r.p.m.)，取上層有機(jī)相于另一試管中，40℃空氣流下吹干，殘留物加入100μl流動相溶解，渦流混合，取20μl進(jìn)行LC/MS/MS分析。
色譜條件流動相甲醇-乙腈-10mmol/L醋酸銨(75∶75∶50，v/v/v)；流速1ml/min，柱溫40℃；進(jìn)樣量20l。
質(zhì)譜條件離子源離子噴霧離子化源；離子噴射電壓5000V；溫度500℃；源內(nèi)氣體1(GS1，N2)壓力40psi；氣體2(GS2，N2)壓力50psi.；氣簾氣體(N2)壓力10psi；正離子方式檢測；掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)；石杉堿甲和安定的DP電壓分別為40V和70V；碰撞氣(N2)壓力5psi；石杉堿甲和安定的碰撞誘導(dǎo)解離(CID)電壓分別為35V和44V；用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z 243.2→m/z 210.1(石杉堿甲)和m/z 285.2→m/z 193.2(安定)。
3、結(jié)果受試制劑石杉堿甲緩釋片和參比制劑哈伯因片血漿濃度-時間數(shù)據(jù)分別見表1和表2，平均血藥濃度-時間曲線見圖1。
表1 6只犬口服受試制劑石杉堿甲緩釋片100μg后的血藥濃度(ng/mL)

表2 6只犬口服參比制劑哈伯因片100μg后的血藥濃度(ng/mL)

結(jié)論受試制劑與參比制劑的Cmax分別為0.76±0.30和1.73±1.03ng/ml；Tmax分別為5.00±1.60和1.80±0.80h；Cmax和Tmax有顯著差異(P＜0.05)，受試制劑的Cmax比參比制劑有所降低，而Tmax有所延長，說明受試制劑具有明顯的緩釋特征，達(dá)到了體內(nèi)12小時以上的緩釋效果。
權(quán)利要求
1.石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片，其特征在于含有效量的石杉堿甲及其衍生物或其鹽、占片劑重量20-90％的親水性凝膠骨架緩釋材料和占片劑重量5-75％的填充劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于含有效劑量石杉堿甲及其衍生物或其鹽、占片劑重量的30-75％的親水性凝膠骨架緩釋材料和20-60％的填充劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨架型緩釋片，其特征在于親水性骨架緩釋材料為羥丙甲基纖維素，卡波姆，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂類中的一種、兩種或兩種以上組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的骨架型緩釋片，其特征在于親水性骨架緩釋材料為羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂和卡波姆中一種、兩種或兩種以上組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的骨架型緩釋片，其特征在于親水性骨架緩釋材料為K4M、K15M和K100M型號的羥丙甲基纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的骨架型緩釋片，其特征在于親水性骨架緩釋材料為K4M或K15M與K100M型號的羥丙甲基纖維素組合，其中K4M或K15M與K100M質(zhì)量比例為1∶(0.5-2)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨架型緩釋片，其特征在于填充劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨架型緩釋片，其特征在于含有適量賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的骨架型緩釋片，其特征在于賦形劑為微粉硅膠或硬脂酸鎂或它們的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的骨架型緩釋片，其特征在于石杉堿甲及其衍生物或其鹽為如下通式(Ia)所示的化合物 式中，X和Y分別表示氫原子或者甲基，Z1和Z2分別表示氫原子或者合在一起表示基團(tuán) 或其與選自鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸的酸所成的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的骨架型緩釋片，其特征在于石杉堿甲及其衍生物或其鹽為石杉堿甲、N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉堿甲、(10S)-10-甲基石杉堿甲、(10R)-10-甲基石杉堿甲或10，10-二甲基石杉堿甲或其與選自鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或檸檬酸所成的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的骨架型緩釋片，其特征在于石杉堿甲及其衍生物或其鹽為石杉堿甲。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨架型緩釋片，其特征為在制備治療老年癡呆藥物的應(yīng)用中，其相對于成人的給藥劑量以石杉堿甲計為0.1-0.5mg/天。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨架型緩釋片，特征在于每片含石杉堿甲及其衍生物或其鹽的量以石杉堿甲計為0.05-0.5mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的骨架型緩釋片，其特征在于每片含石杉堿甲及其衍生物或其鹽的有效量以石杉堿甲計為0.1、0.15、0.2、0.3、0.4或0.5mg。
16.權(quán)利要求1或2所述骨架型緩釋片的制備方法，其特征在于稱取石杉堿甲及其衍生物或其鹽，溶于適量無水乙醇中，加入填充劑，攪勻，80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取骨架緩釋材料及其它輔料，與含藥填充劑混勻，過50-70目篩、壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片及其制備工藝，具體涉及石杉堿甲及其衍生物的藥物新制劑，該緩釋片含有效量的石杉堿甲及其衍生物或其鹽、占片劑重量20－90％的親水性凝膠骨架緩釋材料和占片劑重量5－75％的填充劑，克服了現(xiàn)有緩釋技術(shù)中突釋較為嚴(yán)重的缺陷，能夠保持活性成分石杉堿甲及其衍生物或其鹽持續(xù)平穩(wěn)的釋放，使體內(nèi)12小時保持一定的血藥濃度，真正達(dá)到了12小時的緩釋效果，具有生物利用度高、療效好，副作用低的特點(diǎn)，且制備工藝簡單。
文檔編號A61P25/00GK1751683SQ20041007820
公開日2006年3月29日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者梁榮才, 智紅英, 初大豐, 林東海, 劉萬卉 申請人:山東綠葉制藥有限公司