專利名稱：：環(huán)形魚腥藻肽－型肽治療其中抑制羧肽酶u對其有益的病癥的用途,新型魚腥藻肽衍生物...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型化合物及其藥學(xué)可接受鹽，所述化合物可抑制堿性的羧肽酶，特別是羧肽酶U，因此可用于預(yù)防和治療其中抑制羧肽酶U對其有益的病癥，如血栓癥和在血液和組織中的血凝過快、動脈粥樣硬化、粘連、皮膚瘢痕、癌癥、纖維變性病癥，炎癥性疾病以及從保持或加強體內(nèi)的緩激肽水平中受益的病癥。在另一方面，本發(fā)明涉及在治療中的使用的本發(fā)明化合物；制備這種新型化合物的方法；包含至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽作為活性成份的藥用組合物；以及活性化合物在制備上述醫(yī)用藥物中的用途。纖維蛋白溶解作用是一系列酶促反應(yīng)的結(jié)果，為通過纖溶酶導(dǎo)致纖維蛋白降解。纖溶酶原的活化為纖維蛋白溶解作用的重要程序。通過纖溶酶原激活劑、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)或尿激酶-型纖溶酶原激活劑(u-PA)，纖溶酶原裂解產(chǎn)生纖溶酶。纖維蛋白的初期纖溶酶降解作用產(chǎn)生羧端賴氨酸殘基，其對纖溶酶原結(jié)合位點具有高度親和力。因此該與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原比游離纖溶酶原更容易被活化為纖溶酶，這種機制提供了纖維蛋白溶解作用的正反饋調(diào)節(jié)。纖維蛋白溶解作用的其中一種內(nèi)源性抑制劑為羧肽酶U(CPU)。CPU也被稱為血漿羧肽酶B、活性凝血酶可激活(activatable)的纖維蛋白溶解作用抑制劑(TAFIa)、羧肽酶R和可誘導(dǎo)的羧肽酶活性。CPU是在凝固和纖維蛋白溶解作用期間從其前體前CPU通過蛋白水解酶的作用形成的，所述蛋白水解酶如凝血酶、凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物或纖溶酶。CPU裂解纖維蛋白片段羧端上的堿性氨基酸。羧端賴氨酸的損失及因此造成的纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點的損失會抑制纖維蛋白溶解作用。通過抑制纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點的損失，從而提高纖溶酶形成速率，有效的羧肽酶U抑制劑預(yù)期可促進(jìn)纖維蛋白溶解作用。據(jù)報道2-巰基甲基-3-胍基乙基硫代丙酸為羧肽酶N抑制劑。最近，該化合物顯示出抑制CPU的作用，Hendriks，D.etal.，BiochimicaetBiophysicaActa，1034(1990)86-92。據(jù)報道胍基乙基巰基丁二酸為羧肽酶N抑制劑。最近該化合物顯示出抑制CPU的作用，Eaton，D.L.，etal.，TheJournalofBiologicalChemistry，266(1991)21833-21838。WO00/66550、WO00/66557、WO03/013526和WO03/027128中公開了CPU抑制劑，WO00/66152中公開了包含CPU抑制劑和凝血酶抑制劑的藥物制劑。WO01/19836和WO03/080631中公開了血漿羧肽酶B抑制劑。WO02/14285、WO03/061652和WO03/061653中公開了TAFIa抑制劑。在下列文獻(xiàn)中公開了環(huán)形魚腥藻肽(anabaenopeptin)-型肽TetrahedronLetters，Vol.36，No.9，pp.1511-1514(1995)；J.Org.Chem.(1997)626199-6203；TetrahedronLetters，Vol.36，No.33，pp.5933-5936，(1995)；J.Nat.Prod.(1996)59570-575；TetrahedronLetters，Vol.38，No.31，pp.5525-5528，(1997)；J.Nat.Prod.(1997)60139-141；Tetrahedron54(1998)6719-6724；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters9(1999)1243-1246；Tetrahedron56(2000)725-733；J.Nat.Prod.(2000)631280-1282；J.Nat.Prod.(2001)64No.81053；Tetrahedron58(2002)6863-6871；和J.Nat.Prod.(2002)651187-1189。在下列文獻(xiàn)中公開了環(huán)形魚腥藻肽-型肽的合成方法JournalofOrganicChemistry，Vol.62，pp.6199-6203(1997)；和AngewandteChemieInternationalEdition，Vol.35，No.12，pp.1336-1338(1996)?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，為特別有效的羧肽酶U抑制劑，因此用作治療或預(yù)防從抑制羧肽酶U獲益的病癥的有效的藥物，例如治療或預(yù)防血栓癥和/或血液和/或組織中的血凝過快；動脈粥樣硬化；粘連；皮膚瘢痕；癌癥；纖維變性病癥；炎癥性疾?。粡谋３只蛱岣卟溉閯游?如人)體內(nèi)緩激肽水平獲益的病癥；蛋白C抗性；抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S或肝素輔因子II先天或后天缺陷；循環(huán)或敗血癥性休克；抗磷脂抗體的循環(huán)；高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia)；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；纖維蛋白溶解作用缺陷；靜脈血栓癥；肺動脈栓塞；動脈血栓癥(如在心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、基于血栓癥的中風(fēng)或外周動脈血栓癥)；通常在心房顫動期間源自心房或穿壁性心肌梗塞后源自左心室的全身性栓塞；預(yù)防血栓溶解后的再阻塞和再狹窄(即血栓癥)；經(jīng)皮穿腔介入(PTI)和冠狀動脈旁路手術(shù)；預(yù)防普通顯微外科手術(shù)和血管外科手術(shù)后的血栓再形成；由細(xì)菌、多發(fā)性創(chuàng)傷、中毒或任何其它機制引起的彌散性血管內(nèi)凝血；當(dāng)血液在體內(nèi)與外來表面如人造血管、血管支架、血管導(dǎo)管、機械的和生物的人工瓣膜或任何其它醫(yī)用裝置接觸時的溶解纖維蛋白的治療；當(dāng)血液與體外醫(yī)用裝置如在心血管外科手術(shù)或血液透析期間用的人工心肺機接觸時的溶解纖維蛋白的治療；預(yù)防動脈粥樣硬化發(fā)展和/或患者對器官移植如腎臟移植的移植排斥；抑制腫瘤成熟和發(fā)展；纖維變性為貢獻(xiàn)因素的任何病癥(如囊性纖維病、肺纖維變性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良、纖維化肺疾病或眼科手術(shù)中纖維蛋白在眼中沉積)；炎癥(如哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎)；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病；已知從保持或提高緩激肽水平獲益的病癥(如高血壓、心絞痛、心力衰竭、肺動脈高血壓、腎衰竭或器官衰竭)。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物的用途其中X為(CH2)mY(CH2)n；m和n獨立為1、2、3、4、5或6；條件是m+n不超過6；Y為鍵、O、S(O)p或S-S；R1為CO2R15或羧酸電子等排體如S(O)2OH、S(O)2NHR15、PO(OR15)OH、PO(OR15)NH2、B(OR15)2、PO(R15)OH、PO(R15)NH2或四唑；R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；P和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基；或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物；在制備治療或預(yù)防其中抑制羧肽酶U對其有益的病癥的藥物的方法中的用途，如在治療和預(yù)防血栓形成和/或血液和/或組織中的血凝過快；動脈粥樣硬化；粘連；皮膚瘢痕；癌癥；纖維變性病癥；炎癥性疾病；或從保持或加強哺乳動物(如人)體內(nèi)的緩激肽水平中受益的病癥的藥物；蛋白C抗性；抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S或肝素輔因子II先天或后天缺陷循環(huán)或敗血癥休克；抗磷脂抗體的循環(huán)；高同型半胱氨酸血癥；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；纖維蛋白溶解作用缺陷；靜脈血栓癥；肺動脈栓塞；動脈血栓癥(如在心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、基于血栓癥的中風(fēng)或外周動脈血栓癥)；通常源自心房在心房顫動期間或源自左心室穿壁性心肌梗塞后的全身性栓塞；預(yù)防血栓溶解后的再阻塞和再狹窄(即血栓癥)；經(jīng)皮穿腔介入(PTI)和冠狀動脈旁路手術(shù)；預(yù)防一般顯微外科手術(shù)和血管外科手術(shù)后的血栓再形成；由細(xì)菌、多發(fā)性創(chuàng)傷、中毒或任何其它機制引起的彌散性血管內(nèi)凝血；當(dāng)血液與體內(nèi)外來表面如人造血管、血管支架、血管導(dǎo)管、機械的和生物的人工瓣膜或任何其它醫(yī)用裝置接觸時的溶解纖維蛋白的治療；當(dāng)血液與體外醫(yī)用裝置如在心血管外科手術(shù)或血液透析期間用的人工心肺機接觸時的溶解纖維蛋白的治療；預(yù)防動脈粥樣硬化發(fā)展和/或患者對器官移植的移植排斥，如腎臟移植；抑制腫瘤成熟和發(fā)展；纖維變性為貢獻(xiàn)因素的任何病癥(如囊性纖維病、肺纖維變性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良、纖維化肺疾病or眼科手術(shù)中纖維蛋白在眼中沉積)；炎癥(如哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎)；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和帕金森??；或已知從保持或提高緩激肽水平獲益的病癥(如高血壓、心絞痛、心力衰竭、肺動脈高血壓、腎衰竭或器官衰竭)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”包括“預(yù)防”，除非有相反的特別說明。術(shù)語“治療的”和“治療上的”應(yīng)據(jù)此理解。在一個特別的方面，本發(fā)明提供了如此處所述的式(I)化合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防下列病癥的藥物的方法中的用途血栓癥和/或在血液和/或組織中的血凝過快；動脈粥樣硬化；纖維變性病癥；炎癥性疾??；或從保持或提高哺乳動物(如人)體內(nèi)緩激肽水平獲益的病癥。在本發(fā)明的另一方面，提供了此處所述的的式(I)化合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防下列病癥的藥物的方法中的用途血栓癥和/或在血液和/或組織中的血凝過快；動脈粥樣硬化；纖維變性病癥；或從保持或提高哺乳動物(如人)體內(nèi)緩激肽水平獲益的病癥；例如，治療或預(yù)防血栓癥和/或在血液和/或組織中的血凝過快的藥物。式(I)的化合物以異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明涵蓋所有這些形式及其任何比例的混合物。單純對映體，外消旋混合物和兩種對映體的相等或不相等的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還應(yīng)了解所有可能的非對映異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)的化合物可為鹽的形式。合適的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。鹽還包括金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)或堿土金屬鹽(如鎂或鈣)。術(shù)語C1-4烷基表示鏈中具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基.術(shù)語C1-4烷氧基表示烷基-O基團(tuán)，其中烷基為直鏈或支鏈，其實例包括甲氧基和乙氧基.鹵素包括氟、氯、溴和碘(但優(yōu)選為(butis)，如氟、氯或溴).環(huán)烷基為，如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語雜環(huán)基表示包含碳和至少一個(如一個或兩個)選自氮、氧或硫原子的非芳香環(huán)。雜環(huán)基為，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。術(shù)語雜芳基表示包含碳和至少一個(如一個或兩個)選自氮、氧或硫原子的芳香環(huán)(如單環(huán)或二環(huán))。雜芳基為，如呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噻唑、二唑、呋咱、[1，2，3]-三唑、[1，2，4]-三唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚或萘啶。苯基烷基為，如芐基或1-苯基乙-2-基。環(huán)烷基烷基為，如環(huán)己基甲基。雜烷基烷基為，如吲哚-3-基甲基。雜環(huán)基烷基為，如哌啶-1-基甲基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或這種鹽的溶劑合物其中X為(CH2)4；R1為CO2R15；R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基；包含至少一個氮原子的雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的無氮雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基(C1-4)烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基(C1-4)烷基；或被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基；上述所有環(huán)可任選被一個或多個鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3進(jìn)一步取代；R3、R4、R5和R6之一獨立為氫、雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；其它獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；P和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基；在再一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物其中R1為CO2R15；R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；或(氨基吡啶基)甲基(如(6-氨基吡啶-3-基)甲基)；R3和R4之一為任選被鹵素或羥基取代的(吲哚-3-基)CH2；其它為芐基(任選被鹵素或羥基取代)或C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；或R3和R4都為甲基；R5和R6獨立為C1-6烷基(如CH3，CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14為H；R10為C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基。在另一方面，本發(fā)明提供了具有如下手性特征的式(I)的化合物在本發(fā)明的一個方面X為(CH2)4。在本發(fā)明的再一方面，R1為CO2R15，其中R15為H或C1-4烷基(如甲基)。在另一方面，R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；或(氨基吡啶基)甲基(如(6-氨基吡啶-3-基)甲基)。在本發(fā)明的再另一方面，R2為C1-6烷基(如異丙基、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)、芐基或末端被NH2、CNH(NH2)、NHCNH(NH2)或(6-氨基吡啶-3-基)甲基取代的直鏈C1-6烷基。在另一方面，R2為末端被NH2、CNH(NH2)、NHCNH(NH2)或(6-氨基吡啶-3-基)甲基取代的直鏈C1-6烷基。在本發(fā)明的再另一個方面，R3為CH2吲哚基(其中該吲哚基任選被或多個鹵素(如氯或溴)或羥基取代)、C1-4烷基或芐基(任選被鹵素(如溴)或羥基取代)。在本發(fā)明的另一方面，R4為CH2吲哚基(其中該吲哚基任選被一個或多個鹵素(如氯或溴)或羥基取代)、C1-6烷基(如甲基、異丙基、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)或芐基(任選被鹵素(如溴)或羥基取代)。在本發(fā)明的再一方面，R5和R6獨立為C1-6烷基(如甲基、異丙基、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)。在本發(fā)明的另一方面，R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14都為H。在本發(fā)明的再另一方面，R10為C1-4烷基(如甲基)。本發(fā)明的再另一方面提供了式(I)的化合物，其為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16，或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其藥學(xué)可接受鹽的溶劑合物。本發(fā)明的化合物可由本領(lǐng)域中已知的方法或類似于實施例3和4的方法制備。應(yīng)該了解，當(dāng)用文獻(xiàn)中或?qū)嵤├?和4中的方法時，中間化合物的的官能團(tuán)需要被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、羧基(carboxylate)和氨基。合適的羥基保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基-甲硅烷基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、叔-丁基、甲氧基甲基、芐氧基甲基和4-甲氧基芐基。合適的羧基保護(hù)基團(tuán)包括烯丙基、乙基、叔-丁基和芐基酯類。合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括叔-丁氧基羰基、2，4，6-三甲氧基芐基和芐氧基羰基。在‘有機合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)’，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中描述了保護(hù)基團(tuán)的用途。保護(hù)基團(tuán)還可為聚合物樹脂如4-羥基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。因此，式I的化合物可通過式VII化合物與式VIII化合物的反應(yīng)制備其中R3-R12和X如上述定義其中R1、R2、R13、R14如式I中所定義，Y為活化的酸殘基如4-硝基苯氧基羰基或活化的氨基羰基同等物如N＝C＝O。Y的特別的值(value)包括活化的酯類如4-硝基苯氧基羰基和叔-丁氧基羰基。Y的優(yōu)選的值為4-硝基苯氧基羰基。其它值包括其中YN為異氰酸酯的基團(tuán)。反應(yīng)通常在合適的溶劑如DMF(或其它非質(zhì)子溶劑)中和非親核性堿如DIEA存在下進(jìn)行。式VII的中間體可用如下方法制備a)化合物III的合成將式Ia的化合物溶于非極性非質(zhì)子溶劑如DCM或THF中，在非親核性堿如DIEA存在下，與固體載體如2-氯三苯甲基在室溫下反應(yīng)2小時。然后，用甲醇將任何未反應(yīng)的固體載體(化合物II)封端。然后過濾樹脂，依次用DMF、DCM和DMF洗滌。b)式(n＝4)的化合物的合成將式III/V(n＝1-3)的化合物進(jìn)行下述的固相多肽合成反應(yīng)用20％哌啶的DMF溶液將PG2(在此實例中為Fmoc)從化合物III/V(n＝1-3)中除去，所得樹脂依次用DMF、DCM和DMF洗滌。式IV的化合物通過下述方法制備在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO中加入如HBTU或HATU的偶聯(lián)試劑，然后加入到脫保護(hù)的式III/V(n＝1-3)的化合物中。加入非親核性堿如DIEA，將反應(yīng)混合物振搖1-2小時開始肽偶聯(lián)。然后過濾樹脂，依次用DMF、DCM和DMF洗滌。b)式VI化合物的合成用20％哌啶的DMF溶液將PG2(在此實例中為Fmoc)從化合物V(n＝4)中除去，所得樹脂依次用DMF、DCM和DMF洗滌。用稀釋的酸在非質(zhì)子溶劑中通過式V化合物(n＝4)的快速流動洗滌，立即將產(chǎn)物稀釋到較大體積的溶劑中，式VI的化合物從固體載體釋放而不損失PG1。將2％TFA的DCM溶液流動洗滌到相等體積的水中為本程序的一個實例。b)式VII化合物的合成將DIEA或等量的非親核性堿加入到在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO的式VI的化合物中。所得式VI的化合物的溶液在通過滴加到攪拌的偶聯(lián)試劑如PyBOP的極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO中的高度稀釋條件下環(huán)化。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用強酸(TFA，HCl)同時加入消除劑(TIPS、對甲苯酚、水或硫代甲酚)除去剩下的酸敏感性保護(hù)基團(tuán)(如PG1)。反應(yīng)混合物再蒸發(fā)至干，然后用RPHPLC純化，得到式VII的化合物。在式VII中PG1為合適的保護(hù)基團(tuán)如任何酸敏感性氮保護(hù)基團(tuán)，如對除去PG2所需的堿性條件穩(wěn)定的Boc。PG2為任何堿敏感性氮保護(hù)基團(tuán)如Fmoc，其可被除去而不需要裂解連接物L(fēng)或除去PG1；在上述方法步驟中提到的“偶聯(lián)劑”是指可激活羧酸對親核性攻擊的活性的任何基團(tuán)。其實例包括活化的酯的前體，如對硝基苯酚和六氟苯酚、碳化二亞胺衍生物如DIC和DCC、苯并三唑基-四甲基鹽如BOP和PyBOP、苯并三唑基-四甲基脲鹽如HBTU和HATU。L為任何對固體載體上的羧酸極度敏感的連接物，其對除去PG2如2-氯三苯甲基氯連接物、Rink酸性樹脂、4-羥基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸連接物所需的條件很穩(wěn)定。本文提到的制備中間體和新型中間體的新方法也是本發(fā)明的特征?？蛇x擇地，式(I)的化合物可用實施例1或2中的方法從天然資源中分離。本發(fā)明的化合物還可與具不同作用機制的抗凝血藥組合和/或聯(lián)合給藥，如抗凝血劑(如維生素K拮抗劑、未分級分離的或低分子量肝素、合成的肝素片段如fondaparinux、凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑或其它凝結(jié)因子/酶抑制劑、重組凝結(jié)因子如重組人激活蛋白C)或抗血小板藥(如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷或其它ADP-受體[如P2Y12或P2Y1]拮抗劑、血栓素受體和/或合成酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、擬前列環(huán)素或磷酸二酯酶抑制劑)。本發(fā)明的化合物還可與下列藥物組合和/或聯(lián)合給藥溶拴劑如組織纖溶酶原激活劑(天然的、重組的或修飾的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)、動物唾液腺纖溶酶原激活劑等，治療血栓形成疾病，特別是心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和肺動脈大塊栓塞。因此，在本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物的復(fù)合物(組合的和/或聯(lián)合給藥的)，其中X為CH2)mY(CH2)n；m和n獨立為1、2、3、4、5或6；條件是m+n不超過6；Y為鍵、O、S(O)p、或S-S；R1為CO2R15或羧酸電子等排體如S(O)2OH、S(O)2NHR15、PO(OR15)OH、PO(OR15)NH2、B(OR15)2、PO(R15)OH、PO(R15)NH2或四唑；R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；p和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和R15為H或C1-4烷基；或其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，或其鹽的溶劑合物；和具不同作用機制的抗凝血藥{如抗凝血劑(如維生素K拮抗劑、未分餾的或低分子量肝素、合成的肝素片段如fondaparinux、凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑或重組凝結(jié)因子如重組人激活蛋白C)或抗血小板藥(如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷或其它ADP-受體[如P2Y12或P2Y1]拮抗劑、血栓素受體和/或合成酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、擬前列環(huán)素或磷酸二酯酶抑制劑)}或血栓溶解劑{如組織纖溶酶原激活劑(天然的、重組的或改良的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)、動物唾液腺纖溶酶原激活劑}。本發(fā)明的化合物對羧肽酶U與羧肽酶N的選擇性應(yīng)＞50∶1，如＞100∶1，用下述方法檢測。本發(fā)明化合物的抑制作用是用下述文獻(xiàn)中描述的方法評價的DirkHendriks，SimonScharpéandMarcvanSande，ClinicalChemistry，31，1936-1939(1985)；andWeiWang，DirkF.Hendriks，SimonS.Scharpé，TheJournalofBiologicalChemistry，269，15937-15944(1994)，用濃度為4mM的底物。本發(fā)明還提供了一種治療患有或具所述病癥風(fēng)險的哺乳動物的其中抑制羧肽酶對其有益的病癥的方法，所述方法包括給予該哺乳動物治療有效量的如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物。上述療法的給藥劑量隨所用的化合物、給藥的方式、所需的治療和特定的疾病而不同。式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽、溶劑合物或其鹽的溶劑合物可單獨使用，但是一般以藥用組合物形式給藥，所述藥用組合物包括式(I)的化合物、鹽、溶劑合物或其鹽的溶劑合物(活性成份)和藥學(xué)可接受輔助劑、稀釋劑或載體。例如，根據(jù)給藥方式，藥用組合物可包含0.05-99％w(重量百分比)，如0.05-80％w、0.10-70％w、0.10-50％w的活性成份，所有的重量百分比都以總組合物為基礎(chǔ)計算。因此本發(fā)明還提供了藥用組合物，所述組合物包含如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，和藥學(xué)可接受輔助劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的藥用組合物的方法，所述方法包括將如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，與藥學(xué)可接受輔助劑、稀釋劑或載體混合。本發(fā)明還包括式(I)的化合物的衍生物，所述衍生物具有式(I)的化合物的生物學(xué)功能，如前藥。前藥為，如羧酸的甲基、(新戊酰氧)甲基酯和[(乙氧基羰基)氧基]甲基酯。下面的實施例舉例說明了本發(fā)明。實施例1該實施例描述了化合物1-10的分離。通用實驗程序水為Milli-Q過濾，所有其它所用溶劑為Omnisolv。制備HPLC使用YMC堿性C185uM，21.2mm×150mm，柱和HypersilBDSC185uM，21.2×150mm柱。NMR光譜用VarianInova600或500MHzNMR波譜儀記錄。樣品用d6-DMSO溶解，化學(xué)位移相對于溶劑峰計算(DMSO1H□2.49和13C39.5ppm)。質(zhì)譜用FisonsVGPlatformII檢測，用正電噴霧離子化方式。洗脫劑為乙腈/水各50％的混合物，流速為0.1ml/min。動物材料海綿(Melophlussp.)為在澳大利亞RibbonReefNo.5通過配套水下呼吸器潛水(SCUBAdiving)收集，憑證樣品存放于澳大利亞布里斯班昆士蘭博物館(QueenslandMuseum，Brisbane，Australia)。提取和分離將從澳大利亞遠(yuǎn)北昆士蘭(RibbonReefNo.5infarNorthQueensland，Australia)收集的海綿(Melophlussp)凍干研磨樣品(groundsample)(128g)用甲醇(2l)充分提取。蒸發(fā)溶劑得到暗褐色殘留物(28g)。將該殘留物重新溶于EtOAc(20mL)和水(60mL)的混合物，用液滴逆流色譜法分離，水為固定相，梯度濃度的EtOAc和丁醇為流動相，流速為5mL/min。每兩分鐘收集流分，每隔一流分用電噴霧質(zhì)譜分析。合并相同的流分得到5份流分。流分2(320mg)通過離心分配色譜(SankiCPC，上升模式)，用三種溶劑混合物CHCl3/MeOH/H2O(7∶13∶8)分離，下層作為固定相。流速為2mL/min，每兩分鐘收集流分，洗脫360分鐘。每隔一流分用正電噴霧質(zhì)譜分析，合并同樣的流分。合并流分91-101得到不純的化合物2(10.8mg)，合并流分107-120得到不純的化合物1(12.4mg)?；衔?和2的不純的肽流分各自分配于TFA水溶液(1％)和己烷之間。從每個分配中分出的水層包含純的化合物2(9.5mg)和化合物1(11.5mg)。從最初的DCCC分離物中分出的流分1、3和4與從CPC分離物中分出的剩余的流分合并，用C18(3g)預(yù)吸附。將預(yù)吸附的流分再用C18HPLChypersilBDSC18(5uM，20mm×150mm)分離，用水/甲醇梯度洗脫，梯度為從含1％TFA的水到含1％TFA的甲醇，流速為10mL/min，在60分鐘內(nèi)洗脫。每一分鐘收集流分，用電噴霧質(zhì)譜分析所有流分。合并相同的流分。合并包含化合物1和2相關(guān)肽類的流分51-58(流分A；65mg)。然后再用RPHPLC在YMC堿性C185uM，20mm×150mm上純化該肽類流分，用65％水(含1％TFA)和35％MeCN(含1％TFA)洗脫，流速為10mL/min。每隔12秒收集流分，洗脫36分鐘。流分58-60為純化合物2(11mg)，流分67-69為純化合物1(11mg)，流分70-72為純化合物3(2mg)，流分73-77為純化合物7(11.2mg)，流分79-82為純化合物4(7.29mg)，流分91-96為純化合物8(8.75mg)，流分101-106為純化合物9(6.02mg)，流分118-125為純化合物5(2.08mg)，流分128-138為純化合物10(5.73mg)and流分140-150為純化合物6(5.94mg)。化合物1MS(正ESI)[M+H]+m/z826.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表1?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z876，878.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表2。化合物3MS(正ESI)[M+H]+m/z890，892.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表3?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z840.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表4?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z860，862.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表5?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z861，863.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表6?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z895，897.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表7?；衔?MS(正ESI)[M＋H]+m/z909，911.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表8?；衔?MS(正ESI)[M+H]+m/z909，911.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表9。化合物10MS(正ESI)[M+H]+m/z973，975，977.1H和13CNMR(d6-DMSO)見表10。在進(jìn)行了包括1H、gHSQC、gHMC和gCOSY實驗的深入研究之后，化合物1-10被鑒別為環(huán)形肽類。化合物1的絕對構(gòu)型由單晶X-射線衍射分析確定?；衔?-5R3aR3bR15HHH化合物1OHClH化合物2OHClCH3化合物3HHCH3化合物4HClH化合物5表11H(600MHz)，13C(125MHz)，HMBC和COSY化合物1的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定表21H(600MHz)，13C(125MHz)，HMBC和COSY化合物2的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定表31H(600MHz)，13C(125MHz)，HMBC和COSY化合物3的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定表41H(600MHz)，13C(125MHz)和COSY化合物4的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定n.o.＝未觀察到表51H(600MHz)，13C(125MHz)，HMBC和COSY化合物5的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定化合物6表61H(600MHz)、13C(125MHz)、HMBC和COSY化合物6的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定化合物7表71H(600MHz)、13C(125MHz)、HMBC和COSY化合物7的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定化合物8表81H(600MHz)，13C(125MHz)和COSY化合物8的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定n.o.＝未觀察到化合物9表91H(600MHz)、13C(125MHz)、HMBC和COSY化合物9的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定化合物10表101H(600MHz)、13C(125MHz)、HMBC和COSY化合物10的NMR數(shù)據(jù)(d6-DMSO)a化學(xué)位移用2D異核實驗測定實施例2該實施例描述了化合物11的分離。通用實驗程序水為Milli-Q過濾，所有其它所用溶劑為Omnisolv。制備HPLC使用HypersilBDSbasicC185uM，21.2mm×150mm柱。NMR光譜用VarianInova600或500MHzNMR波譜儀記錄。樣品用d6-DMSO溶解，化學(xué)位移相對于溶劑峰計算(DMSO1H□2.50和13C39.5ppm)。質(zhì)譜用FisonsVGPlatformII檢測，用正電噴霧離子化方式。洗脫劑為乙腈/水各50％的混合物，流速為0.1ml/min。動物材料六種Candidaspongiaflabellata海綿樣品為在OuterGneering，SunshineCoast，OldReef，F(xiàn)airfaxIs和ChauvelReef，Queensland，Australia通過SCUBA潛水收集，憑證樣品(G315106，G314580，G314025，G315402，G318260，G317513)存放于澳大利亞布里斯班昆士蘭博物館。提取和分離研磨凍干的海綿材料(529g)并用甲醇充分提取，得到六份甲醇提取物。將該甲醇粗提物進(jìn)行一系列分配MeOH/正己烷、H2O∶MeOH(4∶1)/DCM、H2O∶MeOH(4∶1)/EtOAc。生物活性物質(zhì)分布在H2O∶MeOH(4∶1)和EtOAc層。合并所有六份生物相(forallsixbiota)的H2O∶MeOH(4∶1)和EtOAc層然后用H2O/丁醇分配。活性物質(zhì)在丁醇層(900mg)，將其通過逆流色譜{H2O/MeOH/EtOAc(4∶1∶5)}，上層為流動相。合并很早流出的流分13-24(325mg)，將其分配在正己烷EtOAc∶MeOH∶H2O(1∶1∶1∶1)中。然后將含生物活性物質(zhì)的水層(150mg)用色譜法純化，再用逆流色譜法{(CHCl3∶MeOH∶H2O(7∶13∶8))純化，下層為流動相。合并較早流出的活性流分25-32得到85mg物質(zhì)。將該物質(zhì)用HPLC(HypersilBDSC18)進(jìn)行最后的純化步驟，用H2O/MeCN梯度洗脫30分鐘，梯度從H2O(含1％TFA)到MeCN(含1％TFA)。洗脫18.2分鐘后，得到化合物110.4mg。化合物11MS(正ESI))[M+H]+m/z1003.0(100)，1004.4(72)，1005.4(75)，1006.3(32).1H和13CNMR(d6-DMSO)見表11.經(jīng)過詳細(xì)的研究之后，這些研究包括1H、13C、gHSQC、gHMBC和gCOSY實驗，化合物11也被鑒別為環(huán)形肽。化合物11表111H(600MHz)、13C(125MHz)、HMBC和COSYNMR數(shù)據(jù)化合物11ind6-DMSOa化學(xué)位移用2DNMR實驗測定n.o.＝未檢測實施例3該實施例描述了化合物12的合成。通用實驗程序用裝有電噴霧接口的MicromassLCT質(zhì)譜儀(LC-HRMS)記錄高分辨質(zhì)譜。1HNMR測定在VarianUNITYplus400，500和600分光計的上進(jìn)行，分別在400，500和6001H頻率下操作。NMR光譜在d6-DMSO中用化學(xué)位移記錄，單位ppm，溶劑為內(nèi)標(biāo)?；衔?2化合物12的合成化合物12按照文獻(xiàn)程序(MarshandBradley，J.Org.Chem.，1997，62，6199-6203)做了如下修改制得先將Fmoc-L-Arg-Nω，ω’-(Boc)2-OH與樹脂/連接物偶聯(lián)，除去Fmoc基團(tuán)后，將游離胺與Nα-(4-硝基苯基氧基羰基)-Nε-(9-芴基甲氧基羰基)-D-賴氨酸烯丙基酯偶聯(lián)。用Fmoc-L-丙氨酸，接著用Fmoc-L-N-甲基丙氨酸、Fmoc-L-亮氨酸和Fmoc-L-丙氨酸在賴氨酸殘基側(cè)鏈繼續(xù)進(jìn)行Fmoc肽合成。除去烯丙基酯和Fmoc，然后環(huán)化，最后從樹脂/連接物上切下。將所得殘基用反相HPLC(AceC8柱，線性梯度5％→95％MeCN的0.1MNH4OAc水溶液)純化，得到化合物12(1.8mg，1.3％)。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)□9.2(寬s，1H)，8.66(d，1H)，8.52(d，1H)，7.4-8.0(寬單峰，4H)，7.47(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.56(d，1H)，6.08(d，1H)，4.77-4.83(m，1H)，4.70-4.77(m，1H)，4.23(qd，1H)，4.07(qd，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.03(寬t，2H)，2.71-2.78(m，1H)，2.52(s，3H)，1.78-1.84(m，1H)，1.68-1.79(m，1H)，1.30-1.65(m，12H)，1.15-1.23(m，2H)，1.18(二d，6H)，0.94(d，3H)，0.93(d，3H)，0.89(d，3H)，0.88(d，3H).HRMS(ESI)計算值C32H59N10O8711.4517(M+H)+，實測值711.4525.實施例4該實施例描述了化合物1和13-16的合成?；衔?的合成a)中間體A的合成中間體A將TFA(2mL)加入到Boc-D-賴氨酸(Fmoc)-O烯丙基(2.86g，5.6mmol)中并將其靜置5分鐘。然后用干燥的氮氣流除去TFA，得到H-D-賴氨酸(Fmoc)-O烯丙基，將其在高度真空線路下干燥2小時，除去所有痕量TFA。將2-氯三苯甲基樹脂(1g，1.4mmol)在DCM(10mL)中預(yù)膨脹1小時。排去樹脂中的液體，加入H-D-賴氨酸(Fmoc)-O烯丙基(2.30g，5.64mmol)和DIEA(729mg，982μL，5.64mmol)的DCM(10mL)溶液，并將反應(yīng)混合物振搖1小時。再向樹脂中加入DIEA(1.46g，1.95mL，11.3mmol)，將反應(yīng)混合物再振搖1小時。加入甲醇(1mL)將任何未反應(yīng)的樹脂封端，將反應(yīng)化合物再振搖1小時。過濾樹脂，用DMF(2×5mL)、DCM(2×5mL)和DMF(2×5mL)洗滌。將該樹脂用下述條件進(jìn)行Fmoc-固相肽合成(SPPS)(i)Fmoc脫保護(hù)20％哌啶的DMF(2×10mL)溶液2分鐘，然后用DMF(4×5mL)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。(ii)偶聯(lián)條件在所有偶聯(lián)反應(yīng)中，將偶聯(lián)試劑的DMF溶液加入到Fmoc-氨基酸中。將此溶液加入到樹脂中，然后加入DIEA。(a)Fmoc-色氨酸(Boc)-OH(2.95g，5.6mmol)、HBTU(0.5M溶液，11.2mL)和DIEA(0.975mL，5.6mmol)20分鐘。(b)Fmoc-N-甲基-亮氨酸-OH(2.06g，5.6mmol)、HBTU(0.5M溶液，11.2mL)和DIEA(0.975mL，5.6mmol)20分鐘。(c)Fmoc-亮氨酸-OH(1.98g，5.6mmol)、HOBt(756mg，5.6mmol)，HATU(2.13g，5.6mmol)和DIEA(314μL，1.8mmol)的DMF(10mL)溶液3小時。(d)Fmoc-丙氨酸-OH(1.74g，5.6mmol)、HBTU(0.5M溶液，11.2mL)和DIEA(0.975mL，5.6mmol)20分鐘。所有的偶聯(lián)反應(yīng)之后，將樹脂過濾，用DMF(4×5mL)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。除了(c)，所有偶聯(lián)反應(yīng)都用茚三酮試驗監(jiān)測，偶聯(lián)(c)用溴酚藍(lán)試驗監(jiān)測。所有偶聯(lián)反應(yīng)也用MS監(jiān)測，通過將少量樹脂(5mg)用100％TFA裂解5分鐘，濾出樹脂，濾液用MS分析。將Pd(PPh3)4(1.62g，1.4mmol)和二甲基環(huán)己二酮(1.96g，14mmol)的THF∶DCM(1∶1，50mL)溶液用氮氣噴射(sparge)10分鐘，加入到樹脂中，將混合物振搖16小時。將反應(yīng)混合物過濾，用DCM(3×5mL)、DMF(3×5mL)、0.5％DIEA和0.5％二乙基二硫代氨基甲酸鈉鹽的DMF(3×5mL)和DMF(3×5mL)溶液洗滌。將該樹脂用20％哌啶的DMF(2×10mL)溶液處理2分鐘，然后用DMF(4×5mL)、DCM(4×5mL)、10％吡啶鹽酸鹽的DCM∶DMF(1∶1，4×5mL)溶液和DMF(4×5mL)洗滌。將PyBroP(718mg，1.54mmol)和DIEA(1mL，5.74mmol)的DCM∶DMF(1∶1，10mL)溶液加入到該樹脂中，所得混合物振搖3小時，之后茚三酮試驗顯示陰性。用50％TFA的DCM(20mL)溶液處理1小時，使環(huán)形肽從樹脂上切下。過濾樹脂，用TFA(2×5mL)和DCM(2×5mL)洗滌，濃縮至干，重新溶于MeCN∶H2O(0.1％TFA)，凍干得到中間體A粗品(435mg，50％，以2-氯三苯甲基樹脂計)。用RPHPLC(95∶5H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA)-2∶3H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA))純化，在60分鐘內(nèi)洗脫，得到中間體A(0.417g，3.6％)。b)烯丙基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N5-{亞氨基[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基]甲基}鳥氨酸酯將N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N5-{亞氨基[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基]甲基}鳥氨酸(1.0g，1.54mmol)溶于DMF(5mL)。加入碳酸銫(377mg，1.16mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后加入烯丙基溴(0.913mL，10.8mmol)，再繼續(xù)攪拌1小時，得到乳白色溶液。加入水(25mL)，將反應(yīng)混合物用2MKHSO4酸化。加入DCM(50mL)分離各相。水相用DCM(2×50mL)洗滌，合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至干，得到無色泡沫狀烯丙基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N5-{亞氨基[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基]甲基}鳥氨酸酯(857mg，81％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)1.43(s，6H)，1.59(m，2H)，1.73(m，1H)，1.86(m，1H)，2.09(s，3H)，2.52(s，3H)，2.61(s，3H)，2.91(s，2H)，3.22(m，2H)，4.17(t，J7Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.37(m，1H)，4.59(brd，J4.5Hz，2H)，5.21(d，J10.5Hz，1H)，5.30(d，J17Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.88(m，1H)，6.26(brs，1H)，6.35(brs，2H)，7.26(t，J7.5Hz，2H)，7.37(t，J7.5Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.74(d，J7.5Hz，2H).13CNMR(CDCl3，125MHz)□12.68，18.22，19.54，25.69，28.78，29.93，40.96，43.43，47.36，53.72，54.10，66.23，67.39，86.63，117.78，119.12，120.19，124.93，125.40，127.34，127.96，131.79，132.47，133.17，138.54，141.49，143.97，144.08，156.63，159.03，171.42).MS(正ESI)[M+H]+m/z689.c)烯丙基-N5-[[(4-乙基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基](亞氨基)甲基]-N2-[(4-硝基苯氧基)羰基]鳥氨酸酯將烯丙基-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N5-{亞氨基[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基]甲基}鳥氨酸酯(800mg，1.16mmol)溶于DMF(4mL)。加入哌啶(1mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮。所得殘留物溶于DCM(9mL)，加入到冰鹽浴冷卻的4-硝基苯基氯甲酸酯(370mg，1.85mmol)和吡啶(750uL，9.3μmol)的DCM(6mL)混懸液中。攪拌2.5小時后，加入1MKHSO4(20mL)，分離有機層，水相用DCM(4×20mL)萃取。合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，所得殘留物用快速硅膠色譜法(100％己烷→7∶3EtOAc∶己烷)純化，得到烯丙基-N5-[[(4-乙基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基](亞氨基)甲基]-N2-[(4-硝基苯氧基)羰基]鳥氨酸酯(138mg，18％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)1.42(s，6H)，1.62(m，2H)，1.79(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.55(s，3H)，2.90(s，2H)，3.20(m，2H)，4.30(m，1H)，4.60(brd，J4.5Hz，2H)，5.22(d，J10.5Hz，1H)，5.29(d，J17Hz，1H)，5.86(m，1H)，6.25(brs，1H)，6.33(brs，1H)，6.50(brd，J6.5Hz，1H)，6.90(d，J7.5Hz，1H)，7.25(d，J8Hz，2H)，8.05(d，J7.5Hz，1H)，8.15(d，J8Hz，2H).13CNMR(CDCl3，125MHz)□12.63，18.16，19.45，25.74，28.76，29.44，40.8，43.41，54.41，66.39，86.71，115.99，117.78，119.21，122.22，124.97，125.23，126.22，131.66，132.40，133.02，138.43，140.75，144.97，153.45，156.06，156.67，159.04，163.07，163.80，171.6.MS(正ESI)[M+H]+m/z632.d)化合物1將中間體A(49.9mg，0.08mmol)溶于DMF(8mL)。加入烯丙基-N5-[[(4-乙基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)氨基](亞氨基)甲基]-N2-[(4-硝基苯氧基)羰基]鳥氨酸酯(60.6mg，0.096mmol)，然后加入DIEA(17uL，0.096mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到粗品脲。將(四)三苯基膦合鈀(8mg，0.0072mmol)和二甲基環(huán)己二酮(25mg，0.18mmol)的THF∶DCM(1∶1，5mL)溶液用干燥的氮氣噴射，然后經(jīng)套管加入到脲中，室溫下攪拌過夜，得到粗品羧酸。將該羧酸溶于DCM(1mL)，加入對甲苯酚(340μL)和TFA(250μL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，得到粗品化合物1。反應(yīng)混合物用反相HPLC(YMC堿性半制備柱，線性梯度65％水(1％TFA)35％MeCN(1％TFA)→100％MeCN(1％TFA))純化，得到化合物1(11.3mg，17％).NMR和MS的數(shù)據(jù)與可信樣品的一致?；衔?可選擇的合成方法式A的中間體也可用下述路線制備。a)中間體C的合成中間體C將2-氯三苯甲基樹脂(300mg，0.42mmol)在DCM(2mL)中預(yù)膨脹1小時。排去樹脂中的液體，加入Boc-D-賴氨酸(Fmoc)-OH(394mg，0.84mmol)和DIEA(0.586mL，3.36mmol)的DCM(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物振搖1小時。然后加入另一份DIEA(0.293mL，1.68mmol)，再將樹脂振搖1小時。加入甲醇(1mL)將任何未反應(yīng)的樹脂封端，再將反應(yīng)混合物振搖1小時。將樹脂過濾，用DMF(2×5mL)、DCM(2×5mL)和DMF(2×5mL)洗滌。然后將樹脂用下述條件進(jìn)行Fmoc-固相肽合成(SPPS)(iii)Fmoc脫保護(hù)20％哌啶的DMF(4mL)20分鐘，然后用DMF(4×5mL)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。(iv)偶聯(lián)條件在所有偶聯(lián)反應(yīng)中，將偶聯(lián)試劑加入到Fmoc-氨基酸中。將該溶液加入到樹脂中，然后加入DIEA。(a)Fmoc-色氨酸(Boc)-OH(0.885g，1.68mmol)、HBTU(0.5M溶液，3.36mL)和DIEA(0.293mL，1.68mmol)1小時。(b)Fmoc-N-甲基-亮氨酸-OH(0.617g，1.68mmol)、HBTU(0.5M溶液，3.36mL)和DIEA(0.293mL，1.68mmol)1小時。(c)Fmoc-亮氨酸-OH(0.594g，1.68mmol)、HATU(0.5M，0.639g，1.68mmol的3.36mLDMF溶液)和DIEA(0.293mL，1.68mmol)2小時。(d)Fmoc-丙氨酸-OH(0.523g，1.68mmol)、HBTU(0.5M溶液，3.36mL)和DIEA(0.293mL，1.68mmol)1小時。所有偶聯(lián)反應(yīng)后，將樹脂過濾，用DMF(4×5ml)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。除了(c)，所有的偶聯(lián)反應(yīng)都用茚三酮試驗監(jiān)測，偶聯(lián)(c)用溴酚藍(lán)試驗監(jiān)測。Fmoc脫保護(hù)之后用DMF(4×5ml)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)充分洗滌，用2％TFA的DCM(150mL)溶液通過快速流動洗滌到250mL水中，將線形肽從樹脂上切下。真空除去DCM，將所得溶液冷凍干燥。所得膠狀物重新懸浮于1∶1MeCN∶H2O(100mL)，冷凍干燥，得到粗品中間體C(265mg，0.276mmol，65.9％，以2-氯三苯甲基樹脂計)。b)中間體A的合成中間體A將粗品中間體C(0.401g，0.419mmol)和DIEA(0.438mL，1.26mmol)的DMF(208mL)溶液滴加到攪拌的PyBOP(1.09g，2.10mmol)和DIEA(0.146mL，0.838mmol)的DMF(208mL)溶液中。所得溶液在室溫下攪拌18小時，濃縮至干，并分配于EtOAc(100mL)和水(100mL)之間。有機相用水(3×100mL)洗滌幾次，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物用90∶9∶1(TFA∶TIS[b1]∶DCM)溶液處理2小時，濃縮至干，用反相HPLC(95∶5H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA)→3∶2H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA)純化，在60分鐘內(nèi)洗脫，得到中間體A(0.167g，0.226mmol，53.9％)?；衔?3化合物13的合成化合物13用類似于化合物1的步驟合成，從中間體A和N2-[(芐基氧基)羰基]-N5-(叔-丁氧基羰基)鳥氨酸開始。HRMSC39H61N9O8822.4280(M+H)+，實測值822.4262。化合物14化合物14的合成化合物14用類似于化合物1的步驟合成，從中間體A和N6-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸叔丁基酯開始。1HNMR(500MHz，CD3OD)□8.98(d，1H)，8.71(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，1H)，7.31(d，1H)，7.08(t，1H)，7.01(t，1H)，6.78(s，1H)，5.00-4.88(m，2H)，4.78-4.70(m，1H)，4.36-4.23(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.04-2.86(m，4H)，2.03-1.88(m，3H)，1.85(s，3H)，1.84-1.66(m，6H)，1.66-1.57(m，3H)，1.52(d，3H)，1.56-1.44(m，3H)，1.42-130(m，3H)，1.04(twod，6H)，0.95(twod，6H).HRMS(ESI)計算值C40H64N9O8798.4878(M+H)+，實測值798.4858。化合物15化合物15的合成化合物15用類似于化合物1的步驟合成，從中間體A和3-{6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}丙氨酸(WO01/02364)開始。HRMSC42H61N10O8833.4674(M+H)+，實測值833.4678?；衔?6化合物16的合成a)中間體B的合成中間體B用類似于中間體A的步驟合成。中間體Bb)化合物16的合成化合物16根據(jù)化合物1的步驟合成，從中間體B開始。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)12.70(寬s1H)，10.83(s，1H)，8.86(d，1H)，8.47(d，1H)，7.70-7.79(m，3H)，7.57(t，1H)，7.46(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.81(寬s，1H)，6.47(d，1H)，6.46(d，1H)，4.82(m，1H)，4.74-4.75(ddd，1H)，4.43(ddd，1H)，4.22-4.24(m，1H)，4.13(ddd，1H)，4.02(ddd，1H)，3.78(dd，1H)，3.71(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.35(m，1H)，3.11(dt，2H)，2.86-2.92(m，1H)，2.78-2.80(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79-1.83(m，1H)，1.52-1.56(m，1H)，1.57-1.60(m，1H)，1.60-1.64(m，3H)，1.69-1.70(m，1H)，1.42-1.48(m，5H)，1.33-1.36(m，1H)，1.22-1.25(m，2H)，1.18-1.20(m，1H)，0.95(d，3H)，0.91(d，3H)，0.89(d，3H)，0.85(d，3H).HRMSC40H64N11O9842.4888(M+H)+，實測值842.4885.化合物16可選擇的合成方法式B的中間體也可用下述路線制備。中間體D[b2]的合成中間體D將2-氯三苯甲基樹脂(1g，1.4mmol)在DCM(5mL)中預(yù)膨脹1小時。排出樹脂中的液體，加入Boc-D-賴氨酸(Fmoc)-OH(1.31g，2.8mmol)和DIEA(1.45g，1.98mL，11.2mmol)的DCM(4mL)溶液，將反應(yīng)混合物振搖2小時。加入甲醇(1mL)將任何未反應(yīng)的樹脂封端，再將反應(yīng)混合物振搖1小時。過濾樹脂，用DMF(2×5mL)、DCM(2×5mL)和DMF(2×5mL)洗滌。然后將樹脂用下述條件進(jìn)行Fmoc-固相肽合成(SPPS)(i)Fmoc脫保護(hù)20％哌啶的DMF(4mL)20分鐘，然后用DMF(4×5mL)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。(ii)偶聯(lián)條件在所有偶聯(lián)反應(yīng)中，將偶聯(lián)試劑的DMF溶液加入到Fmoc-氨基酸中。將該溶液加入到樹脂中，然后加入DIEA。(a)Fmoc-色氨酸(Boc)-OH(0.912g，1.732mmol)、HBTU(0.5Msolution，3.46mL)和DIEA(0.301mL，1.732mmol)1小時。(b)Fmoc-N-甲基-亮氨酸-OH(0.637g，1.732mmol)、HBTU(0.5M溶液，3.46mL)和DIEA(0.301mL，1.732mmol)1小時。(c)Fmoc-亮氨酸-OH(0.612g，1.732mmol)、HATU(0.5M，0.658g，1.732mmol的3.5mLDMF溶液)和DIEA(0.301mL，1.732mmol)2小時。(d)Fmoc-Ser(tBu)-OH(0.664g，1.732mmol)、HBTU(0.5M溶液，3.46mL)和DIEA(0.301mL，1.732mmol)1小時。所有的偶聯(lián)反應(yīng)之后，將樹脂過濾，用DMF(4×5ml)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)洗滌。除了(c)，所有的偶聯(lián)反應(yīng)用茚三酮試驗監(jiān)測，偶聯(lián)(c)用溴酚藍(lán)試驗監(jiān)測。Fmoc脫保護(hù)后，用DMF(4×5ml)、DCM(4×5mL)和DMF(4×5mL)徹底洗滌，用2％TFA的DCM(400mL)溶液通過快速流動洗滌到500mL水中，將線形肽從樹脂上切下。真空除去DCM，將所得溶液冷凍干燥。將所得膠狀物重懸浮于1∶1MeCN∶H2O(100mL)，冷凍干燥得到中間體D粗品(994.6mg，0.88mmol，63％，以2-氯三苯甲基樹脂計)。中間體B的合成中間體B將粗品中間體D(905mg，0.88mmol)和DIEA(0.304mL，1.74mmol)溶于DMF(440mL)，在攪拌下滴加PyBOP(2.13g，4.1mmol)和DIEA(0.918mL，5.3mmol)的DMF(440mL)溶液。滴加完后，將所得溶液在室溫下攪拌20小時，然后濃縮至干，得到橙色膠狀物，將該膠狀物用SephadexLH-20(MeOH)純化，得到受保護(hù)的環(huán)形肽(551mg，70％)。然后將受保護(hù)的環(huán)形肽粗品用95∶2.5∶2.5(TFA∶TIS∶DCM)溶液處理20小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，用反相HPLC(95∶5H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA)→3∶2H2O(1％TFA)∶MeCN(1％TFA)在60分鐘內(nèi)洗脫，得到中間體B(214mg，32％，已中間體D計)。實施例5DirkHendriks，SimonScharpé和MarcvanSande，ClinicalChemistry，31，1936-1939(1985)中的測定方法描述了一些實施例的活性，底物濃度為4mM，列于下面的表I中表I縮寫EtOAc＝乙酸乙酯TFA＝三氟乙酸DCCC＝液滴逆流色譜法DCM＝二氯甲烷MeOH＝甲醇MeCN＝乙腈Leu＝亮氨酸Ala＝丙氨酸DMSO＝二甲亞砜Arg＝精氨酸Trp＝色氨酸TIS＝三異丙基甲硅烷HPLC＝高壓液相色譜法RPHPLC＝反相高壓液相色譜法Boc＝叔-丁氧基羰基Fmoc＝(9H-芴-9-基甲氧基)羰基gHMBC＝梯度異核多鍵相關(guān)(gradientheteronuclearmultiplebondcorrelation)gCOSY＝梯度相關(guān)光譜(gradientcorrelatedspectroscopy)gHSQC＝梯度異核單量子相干(gradientheteronuclearsinglequantumcoherence)CPC＝離心分配色譜法DIEA＝二異丙基乙基胺HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽THF＝四氫呋喃DMF＝N，N-二甲基甲酰胺Lys＝賴氨酸PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鹽PyBrOP＝溴-三吡咯烷基六氟磷酸鹽TIPS＝三異丙基甲硅烷權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物在制備治療或預(yù)防其中抑制羧肽酶U對其有益的病癥的藥物的方法中的用途，其中X為(CH2)mY(CH2)n；m和n獨立為1、2、3、4、5或6；條件是m+n不超過6；Y為鍵、O、S(O)p或S-S；R1為CO2R15或羧酸電子等排體，如S(O)2OH、S(O)2NHR15、PO(OR15)OH、PO(OR15)NH2、B(OR15)2、PO(R15)OH、PO(R15)NH2或四唑；R2、R3、R4、R5和R6獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；p和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基。2.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物其中X為(CH2)4；R1為CO2R15；R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基；包含至少一個氮原子的雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的無氮雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基(C1-4)烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基(C1-4)烷基；或被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基；上述所有環(huán)任選被一個或多個鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3進(jìn)一步取代；R3、R4、R5和R6之一獨立為氫、雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；其它獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；p和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和，R15為H或G1-4烷基。3.權(quán)利要求2的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，其中X為(CH2)4；R1為CO2R15；R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基；包含至少一個氮原子的雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的無氮雜環(huán)基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的雜芳基(C1-4)烷基；被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的苯基(C1-4)烷基或被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基；上述所有環(huán)任選被一個或多個鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3進(jìn)一步取代；R3、R4、R5和R6之一獨立為氫、雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；其它獨立為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、氰基、SH、S(O)3H、S(O)q(C1-6烷基)、OC(O)(C1-4烷基)、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、COOH、CONH2、CONH(C1-6烷基)、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基(其中該環(huán)烷基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、雜環(huán)基(C1-4)烷基(其中該雜環(huán)基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)、苯基(C1-4)烷基(其中該苯基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)或雜芳基(C1-4)烷基(其中該雜芳基環(huán)任選被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代)；p和q獨立為0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13獨立為H或C1-4烷基；R14為H或C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基。4.權(quán)利要求2或3的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物，其中R1為CO2R15；R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)或(氨基吡啶基)甲基(如(6-氨基吡啶-3-基)甲基)；R3和R4之一為任選被鹵素或羥基取代的(吲哚-3-基)CH2；其它為芐基(任選被鹵素或羥基取代)或C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；或R3和R4都為甲基；R5和R6獨立為C1-6烷基(如CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)；R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14為H；R10為C1-4烷基；和，R15為H或C1-4烷基。5.權(quán)利要求2-4中任一項的化合物，其中X為(CH2)4。6.權(quán)利要求2-5中任一項的化合物，其中R1為CO2R15，其中R15為H或C1-4烷基。7.權(quán)利要求2-6中任一項的化合物，其中R2為末端被NH2、CNH(NH2)或NHCNH(NH2)取代的直鏈C1-6烷基；C4烷基(如CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)或(氨基吡啶基)甲基。8.權(quán)利要求2-4中任一項的化合物，其中R2為C1-6烷基(CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)、芐基或末端被NH2、CNH(NH2)、NHCNH(NH2)或(6-氨基吡啶-3-基)甲基取代的直鏈C1-6烷基。9.權(quán)利要求2-8中任一項的化合物，其中R2為末端被NH2、CNH(NH2)、NHCNH(NH2)或(6-氨基吡啶-3-基)甲基取代的直鏈C1-6烷基。10.權(quán)利要求2中任一項的化合物，其中R3為CH2吲哚基(其中該吲哚任選被一個或多個鹵素或羥基取代、C1-4烷基或芐基(任選被鹵素或羥基取代)。11.權(quán)利要求2-10中任一項的化合物，其中R4為CH2吲哚基(其中該吲哚基任選被一個或多個鹵素或羥基取代、C1-6烷基(CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)或芐基(任選被鹵素或羥基取代。12.權(quán)利要求2-11中任一項的化合物，其中R5和R6獨立為C1-6烷基(如甲基、異丙基、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2)。13.權(quán)利要求2-12中任一項的化合物，其中R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14都為H。14.權(quán)利要求2-4中任一項的化合物，其中R10為C1-4烷基。15.權(quán)利要求2的化合物，其為下式的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其藥學(xué)可接受鹽的溶劑合物其中R3a為H，R3b為H且R15為H；R3a為OH，R3b為Cl且R15為H；R3a為OH，R3b為Cl且R15為CH3；R3a為H，R3b為H且R15為CH3；R3a為H，R3b為Cl且R15為H；16.權(quán)利要求2-15中任一項的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，或其鹽的溶劑合物在制備治療或預(yù)防其中抑制羧肽酶U對其有益的病癥的藥物的方法中的用途。17.權(quán)利要求16的用途，所述用途為生產(chǎn)用于治療或預(yù)防血栓癥和/或血液和/或組織中的血凝過快；動脈粥樣硬化；纖維變性病癥；炎癥性疾病；或從保持或加強哺乳動物(如人)體內(nèi)的緩激肽水平中受益的病癥的藥物。18.一種藥用制劑，所述制劑包含作為活性成份的權(quán)利要求2-15中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物，以及輔助劑、稀釋劑或載體。19.一種具下式的化合物其中R3-R12和X如權(quán)利要求1-14中任一項所定義。20.一種制備權(quán)利要求19的化合物的方法，所述方法包括用肽偶聯(lián)劑在非親核性堿的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中處理其中PG1為合適的保護(hù)基團(tuán)的式VI的化合物，然后除去保護(hù)基團(tuán)21.一種制備權(quán)利要求2-17中任一項的式I化合物的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求19中所定義的式VII的化合物與式VIII的化合物反應(yīng)其中Y為活化的酯或NY為異氰酸酯基團(tuán)。全文摘要式(I)的化合物的在制備治療或預(yù)防其中抑制羧肽酶U對其有益的病癥的藥物的方法中的用途。詳細(xì)說明了式(I)化合物和包含式(I)化合物和藥學(xué)可接受輔助劑、稀釋劑或載體的組合物。文檔編號A61P35/00GK1897963SQ200480039059公開日2007年1月17日申請日期2004年10月28日優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日發(fā)明者P·比約爾奎斯特,M·布查南,M·坎皮特利,A·卡羅爾,E·海德,J·內(nèi)夫,M·波拉,R·奎恩申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司