專利名稱：含三七三醇皂苷的通舒膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種治療和預(yù)防心腦血管疾病藥物組合物及其制備方法，更特別的是關(guān)于一種含三七三醇皂苷的通舒膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，心腦血管疾病已成為嚴(yán)重危害人民身體健康的重要疾病，發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。目前可供選擇的藥物大多為西藥品種，中藥品種較少，且中藥制劑均為傳統(tǒng)型或普通型。為了更好的開發(fā)我國的傳統(tǒng)中藥資源，提高中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，對(duì)療效肯定、安全性好的中藥品種進(jìn)行開發(fā)，將具有重點(diǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。
三七別名田七、人參三七，為五加科人參屬Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen的根莖，主產(chǎn)于云南、廣西。三七為常用中藥之一，其生物活性和藥理作用的主要成分為皂苷類。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三七總皂苷能增加動(dòng)脈血流量、擴(kuò)張血管、降低動(dòng)脈血壓及心肌耗氧量，提高肌體功能及對(duì)缺氧的耐受力，并有抑止血小板聚集、降低血粘度等作用。
目前市場(chǎng)上以三七總皂苷為有效成分的“血塞通片”、“血塞通顆?！?、“血塞通膠囊”、“血塞通軟膠囊”和“血塞通注射液”已由衛(wèi)生部批準(zhǔn)生產(chǎn)。但上述藥品采用的是三七總皂苷，并且生物利用度低、攜帶及給藥、吸收慢、服用不方便，不利于推廣應(yīng)用。
本發(fā)明人經(jīng)多年研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷中的許多成分對(duì)人體是無效的，真正有作用的是三七三醇皂苷等，有關(guān)三七三醇皂苷的性質(zhì)、藥理作用以及對(duì)人體的作用均未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種生物利用度高、攜帶及給藥、服用方便的含三七三醇皂苷的通舒膠囊。
本發(fā)明的目的之二是提供一種能治療和預(yù)防心腦血管疾病的含三七三醇皂苷的通舒膠囊的制備方法。
本發(fā)明的這些以及其它目的將通過下面的詳細(xì)描述來進(jìn)一步體現(xiàn)和說明。
本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，由下列成分組成三七三醇皂甙 20-100重量份，淀粉 150-250重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
進(jìn)一步的，本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，由下列成分組成三七三醇皂甙 30-70重量份，淀粉 160-230重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
較好的是，本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，由下列成分組成三七三醇皂甙 40-60重量份，淀粉 180-210重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
可以選擇的是，本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，由下列成分組成三七三醇皂甙 50重量份，淀粉 200重量份，
制成腸溶膠囊1000粒。
本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊的制備方法為按處方量稱取三七三醇皂甙，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉中，混合、攪拌均勻、和團(tuán)、制粒、整粒和填裝膠囊，每粒膠囊內(nèi)容250毫克。其中所述的制粒包括干料攪拌10-20分鐘，加入35％酒精，并且勤加少加，制濕材時(shí)攪拌10-20分鐘，制粒用40目尼龍篩網(wǎng)等步驟。
本發(fā)明的含三七三醇皂苷的通舒膠囊可以治療和預(yù)防心腦血管疾病。
本發(fā)明人經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，三七三醇皂苷具有顯著的增加動(dòng)脈血流量、擴(kuò)張血管、降低動(dòng)脈血壓、提高肌體功能及對(duì)缺氧的耐受力、抑止血小板聚集和降低血粘度等作用，并且能治療和預(yù)防心腦血管疾病。
本發(fā)明采用三七總皂苷中的精華-三七三醇皂苷為主要成分，因此療效較普通采用三七總皂苷的藥物高許多，并且生物利用度高、攜帶及給藥、服用方便和吸收快，據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，療效較普通以三七總皂苷為主要成分的中藥高50％以上。
在本發(fā)明中，三七三醇皂苷的提取方法為常規(guī)的提取方法，也可以采用本申請(qǐng)同日申請(qǐng)的題目為三七三醇皂甙的制備方法所述的提取方法，上述方法在此列入?yún)⒖际褂谩?br> 進(jìn)一步的，可以按以下步驟進(jìn)行制備A、取三七粉碎過一號(hào)篩，加濃度為60％的乙醇浸泡24小時(shí)，然后均勻，壓實(shí)填入滲漉桶；B、用藥材量10倍量的60％乙醇滲漉至流出液無皂甙反應(yīng)，流速為5毫升/分鐘每千克藥材，滲漉時(shí)浸泡液先流盡齊液面，后滴加60％乙醇，控制上下流速相當(dāng)，不能干柱；C、在真空度為0.06Mpa，溫度為50-55℃時(shí)減壓濃縮滲漉液，回收乙醇，濃縮后的藥液無醇味，相對(duì)密度在1.06-1.12；D、將濃縮至無醇味后的滲漉液加水至5倍量，離心，取清液上柱，滴加速度為5毫升/分鐘每千克藥材，用9倍量水洗后，再用9倍量40％乙醇洗，控制滴加與流出速度相適宜，不能出現(xiàn)干柱，三七三醇皂甙從第一色帶開始收集，以TLC鑒別控制收集三七三醇皂甙部分，待不顯色即為完成；E、經(jīng)水洗樹脂柱后用40％乙醇洗脫，收集40％乙醇洗脫液，過濾，減壓濃縮，在55℃時(shí)真空干燥，研磨成粉狀。
F、使用過的大孔吸附樹脂分離柱以1％鹽酸乙醇液沖洗，直至用蒸餾水沖洗至中性，即可再次使用，大孔吸附樹脂的柱徑與柱高之比為30∶160，為苯乙烯型共聚體，型號(hào)為D-101。
以下結(jié)合實(shí)施例詳述本發(fā)明，但實(shí)施例僅用于說明并不能限制本在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設(shè)備和原材料等均可從市場(chǎng)購得或是本行業(yè)常用的。
具體實(shí)施例方式
例1按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 25克，淀粉 225重量份，制成腸溶膠囊1000粒；按處方量稱取三七三醇皂甙，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉中，混合、攪拌均勻、和團(tuán)、制粒、整粒和填裝膠囊，每粒膠囊內(nèi)容250毫克。其中所述的制粒包括干料攪拌10-20分鐘，加入35％酒精，并且勤加少加，制濕材時(shí)攪拌10-20分鐘，制粒用40目尼龍篩網(wǎng)。
例2按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 35克，淀粉 215重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例3按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 45克，淀粉 205重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例4按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 50克，淀粉 200重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例5按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 60克，淀粉 190重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例6按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備
三七三醇皂甙 80克，淀粉 170重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例7按下列配比稱取混合用原料，并按如下方法步驟來制備三七三醇皂甙 100克，淀粉 150重量份，制成腸溶膠囊1000粒；制備方法同例1。
例8三七三醇皂苷對(duì)大鼠中腦動(dòng)脈阻塞致腦梗塞的保護(hù)作用一、試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)用灼斷大鼠大腦中動(dòng)脈引起腦梗塞的方法，觀察三七三醇皂苷(預(yù)防給藥組；阻塞后給藥治療組)對(duì)局部腦缺血引起的腦功能障礙和梗塞范圍的影響，為臨床應(yīng)用該藥治療缺血性腦血管病提供藥理依據(jù)。
二、試驗(yàn)材料藥物三七三醇皂苷淺棕色粉末，人參皂苷Rg1含量68.3％，批號(hào)940316，由本院植化室提供，實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水配成一定濃度(50、25、12.5mg/ml)的溶液使用。
尼莫地平天津中央藥廠生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)前用0.5％阿拉伯膠漿配成一定濃度的混懸液做陽性對(duì)照藥用。
動(dòng)物大鼠雄性Wistar，體重250～300克，由本院動(dòng)物房提供，合格證號(hào)津?qū)崉?dòng)設(shè)施準(zhǔn)第001號(hào)。
三、方法與結(jié)果1.預(yù)防給藥實(shí)驗(yàn)按動(dòng)物體重隨機(jī)分為5組，每組10只，灌胃給藥。
(1)缺血對(duì)照組灌服蒸餾水4ml/kg/日，(2)陽性藥對(duì)照組尼莫地平50mg/kg/日，(3)(4)(5)組分別灌服三七三醇皂苷200、100、50mg/kg/日，各組均連續(xù)給藥7天，于末次給藥2小時(shí)后，腹腔注射水合氯醛350mg/kg麻醉，按阻斷大白鼠中腦動(dòng)脈法暴露出右側(cè)大腦中動(dòng)脈，在手術(shù)顯微鏡(上海醫(yī)用光學(xué)儀器廠)下，用高頻電刀將大腦中動(dòng)脈灼斷，術(shù)后，回籠飼養(yǎng)，室溫保持在26～27℃，24小時(shí)后進(jìn)行動(dòng)物行為評(píng)分，結(jié)果見表1，以此作為腦功能障礙的指標(biāo)。然后斷頭取腦，在手術(shù)顯微鏡下證實(shí)動(dòng)物大腦中動(dòng)脈阻斷后放入冷鹽水中，10分鐘后，取嗅球、小腦及低位腦干。沿冠狀面切成5片，將腦切片置于含有1.5ml4％紅四氮唑及0.1ml1MK2HPO4的5ml染色液中，避光，37℃溫孵30分鐘后，取出放入10％福爾馬林液中，避光保存，正常組織呈玫瑰紅色，缺血區(qū)呈白色，將白色組織仔細(xì)挖下稱重，計(jì)算梗塞組織重量占大腦半球重量的百分比，以此比值評(píng)價(jià)藥效，結(jié)果見表2。
評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下①提鼠尾，離開地面約1尺，觀察兩前肢活動(dòng)情況。正常動(dòng)物兩前肢前伸，對(duì)稱，手術(shù)后缺血腦半球?qū)?cè)前肢內(nèi)旋和內(nèi)收，視程度不同，評(píng)0～4分；②將動(dòng)物置平滑地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力，正常大鼠雙側(cè)阻力對(duì)稱，向手術(shù)對(duì)側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降者，根據(jù)下降程度不同，評(píng)為0～3分③牽拉兩前肢，正常對(duì)稱，手術(shù)后對(duì)側(cè)前肢無力，評(píng)0～3分。
④動(dòng)物有不停的向一側(cè)轉(zhuǎn)圈者，加1分。
根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，滿分為11分。分?jǐn)?shù)越高，動(dòng)物的行為障礙越嚴(yán)重。
表1.預(yù)防給藥三七三醇皂苷對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈所致行為障礙的影響 ***P＜0.001(與缺血對(duì)照組比較)，采用兩組均數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析-t值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。
采用盲法進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果從表1可見缺血對(duì)照組行為障礙最嚴(yán)重，三七三醇皂苷高、中劑量組明顯改善行為障礙，低劑量組無明顯影響，尼莫地平亦明顯降低行為評(píng)分。
表2.預(yù)防給藥三七三醇皂苷對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈腦梗塞面積的影響 *P＜0.05，**P＜0.01(與缺血對(duì)照組比較)從表2結(jié)果可見，三七三醇皂苷和尼莫地平預(yù)防給藥對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈引起的腦梗塞有明顯療效。腦梗塞組織百分比分別減少了54.2％(P＜0.01)、44.6％(P＜0.05)、25％、33.3％(P＜0.05)，和行為改善的結(jié)果一致。
2.治療給藥實(shí)驗(yàn)取健康大白鼠50只，腹腔注射水合氯醛350ml/kg麻醉，同上法進(jìn)行大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷手術(shù)，術(shù)后回籠飼養(yǎng)，于術(shù)后4小時(shí)將大鼠按癥狀輕重均分為5組，每組10只，灌胃給藥。①缺血對(duì)照組灌服蒸餾水4ml/kg/日，②陽性藥對(duì)照組尼莫地平50ml/kg/日，③、④、⑤組分別灌服三七三醇皂苷200、100、50mg/kg/日，各組均連續(xù)給藥六天，并于分組后，每天上午對(duì)動(dòng)物進(jìn)行行為評(píng)分，連續(xù)六天，結(jié)果見表3，于第七天將動(dòng)物斷頭取腦，同前法計(jì)算梗塞組織重量占大腦半球重量的百分比，結(jié)果見表4。
表3.三七三醇皂苷對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈所致行為障礙的影響

*P＜0.05、**P＜0.01(與缺血對(duì)照組比較)t值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，n為動(dòng)物數(shù)。
從表3結(jié)果可見，三七三醇皂苷高劑量組于給藥第5、6天明顯改善行為障礙，中、低劑量組有降低行為評(píng)分趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，尼莫地平于第5、6天亦明顯降低行為評(píng)分。
表4.三七三醇皂苷對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈腦梗塞面積的影響

*P＜0.05(與缺血對(duì)照組比較)表4結(jié)果可見，三七三醇皂苷和尼莫地平對(duì)阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈引起的腦梗塞亦有明顯的療效，腦梗塞組織百分比分別減少了37.1％(P＜0.05)、28.8％、14.3％、31％(P＜0.05)和行為改善結(jié)果一致。
四、小結(jié)1、三七三醇皂苷預(yù)防給藥(200、100、50mg/kg/日)，尼莫地平(50mg/kg/日)連續(xù)灌胃給藥7天，使阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈所致腦梗塞有明顯療效，腦梗塞組織百分比分別減少了54.2％(P＜0.01)、44.6％(P＜0.05)、25％、33.3％(P＜0.05)，明顯改善其行為障礙。
2、三七三醇皂苷阻塞后給藥的治療組(200、100、50mg/kg/日)、尼莫地平(50mg/kg/日)連續(xù)灌胃給藥6天，使阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈所致腦梗塞的梗塞組織百分比分別減少了37.1％(P＜0.05)、28.8％、14.3％、31％(P＜0.05)，亦明顯改善腦梗塞大鼠的行為障礙。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三七三醇皂苷對(duì)大鼠局部腦缺血有保護(hù)作用。
例9三七三醇皂苷對(duì)沙土鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血的影響一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康谋緦?shí)驗(yàn)采用沙土鼠單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎形成一側(cè)腦半球梗塞法觀察三七三醇皂苷對(duì)局部腦缺血引起的腦功能障礙和腦組織鉀、鈉離子的影響。
二、實(shí)驗(yàn)材料藥物三七三醇皂苷淺棕色粉末，人參皂苷Rg1含量69.6％，批號(hào)910207，由本院植化室提供，實(shí)驗(yàn)前用生理鹽水配成一定濃度的溶液備用。
尼莫地平天津中央藥廠生產(chǎn)。批號(hào)930806，實(shí)驗(yàn)前用0.5％阿拉伯膠漿配成一定濃度的混懸液做陽性對(duì)照藥用。
動(dòng)物沙土鼠雌雄兼用，體重40～60克，由首都醫(yī)學(xué)院購來。
三、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果取沙土鼠隨機(jī)分為正常組、缺血對(duì)照組、三七三醇皂苷給藥組、尼莫地平陽性藥對(duì)照組，每組10～12只。三七三醇皂苷按150、75mg/Kg/日腹腔注射，連續(xù)10天；缺血對(duì)照組腹腔注射等容量生理鹽水；尼莫地平組灌胃給藥60mg/Kg/日，連續(xù)10天，于末次給藥1小時(shí)(灌胃給藥2小時(shí))后乙醚麻醉，按單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法進(jìn)行手術(shù)[1]，結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈6小時(shí)后按照Butterfield等的方法對(duì)動(dòng)物進(jìn)行行為評(píng)分(標(biāo)準(zhǔn)見表5)，以此作為腦功能障礙的指標(biāo)，然后，斷頭取腦，分別將左右大腦半球干燥，粉碎，稱取一定量腦組織(約30～40mg)，加3ml3NHNO3溶液浸泡過夜，取上層清液100μl，加去離子水稀釋至4ml，以火焰發(fā)射分光光度法測(cè)定樣品中的鉀、鈉離子的含量。結(jié)果見表6、表7。
表5.按照Butterfield法對(duì)沙土鼠腦局部缺血時(shí)觀察到的癥狀記分 表6.三七三醇皂苷對(duì)沙土鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血所致行為障礙的影響 注*P＜0.05；**P＜0.01(與對(duì)照組比較)，采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)WMW法進(jìn)行顯著性測(cè)驗(yàn)。
表6結(jié)果表明，三七三醇皂苷使沙土鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血行為明顯改善，尼莫地平亦有明顯作用表7.三七三醇皂苷對(duì)沙土鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血大腦皮質(zhì)鉀、鈉離子的影響

注*P＜0.05 **P＜0.01(左右大腦半球比較)；ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01(與正常組比較)。采用兩組均數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析-t值法。
表7結(jié)果表明缺血對(duì)照組沙土鼠缺血側(cè)大腦半球鈉含量增加，鉀含量降低。三七三醇皂苷(150mg/Kg)組鉀、鈉含量無明顯變化，三七三醇皂苷(75mg/Kg)組除鉀含量明顯降低外，鈉含量變化不顯著。尼莫地平亦有該對(duì)抗作用。
以上結(jié)果表明三七三醇皂苷對(duì)沙土鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血有保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1.一種含三七三醇皂苷的通舒膠囊，其特征在于由下列成分組成三七三醇皂甙20-100重量份，淀粉150-250重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，其特征在于由下列成分組成三七三醇皂甙30-70重量份，淀粉160-230重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，其特征在于由下列成分組成三七三醇皂甙40-60重量份，淀粉180-210重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊，其特征在于由下列成分組成三七三醇皂甙50重量份，淀粉200重量份，制成腸溶膠囊1000粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊的制備方法，其特征在于按處方量稱取三七三醇皂甙，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉中，混合、攪拌均勻、和團(tuán)、制粒、整粒和填裝膠囊，每粒膠囊內(nèi)容250mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊的制備方法，其特征在于所述的制粒包括干料攪拌10-20分鐘，加入35％酒精，并且勤加少加，制濕材時(shí)攪拌10-20分鐘，制粒用40目尼龍篩網(wǎng)等步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的含三七三醇皂苷的通舒膠囊的應(yīng)用，其特征在于可以治療和預(yù)防心腦血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含三七三醇皂苷的通舒膠囊，由下列成分組成三七三醇皂甙20－100重量份，淀粉150－250重量份，制成腸溶膠囊1000粒。本發(fā)明的通舒膠囊具有顯著的增加動(dòng)脈血流量、擴(kuò)張血管、降低動(dòng)脈血壓、提高肌體功能及對(duì)缺氧的耐受力、抑止血小板聚集和降低血粘度等作用，并且能治療和預(yù)防心腦血管疾病。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1602884SQ20041007015
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者李明勁 申請(qǐng)人:李明勁