專利名稱：一種具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)作用的四物湯方軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種中成藥新制劑，更具體地說，涉及一種以熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎四種中草藥提取物為原料的四物湯方軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
四物湯方來源于宋代《太平惠民和劑局方》，由熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎4味中藥組成。具有補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)的功能，用于一切營(yíng)血虛滯，婦人月經(jīng)不調(diào)、臍腹作痛及崩中漏下、血瘕塊硬、舌淡苔白等證。四物湯方是補(bǔ)血的常用方劑，也是調(diào)經(jīng)的基本方劑。四物湯方用于痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、流產(chǎn)、不孕癥、胎位不正、盆腔炎、血管神經(jīng)性頭痛、低鈣性抽搐癥、腎炎等多種疾病的治療，取得了良好的效果[梁乾德，等.天津中醫(yī)藥，2003；20(5)83]。目前臨床上使用的四物湯方成藥劑型僅有合劑和顆粒劑。但合劑存在如下不足之處(1)穩(wěn)定性差，影響藥品質(zhì)量當(dāng)歸和川芎的主要有效部位之一揮發(fā)油，在水溶液中極不穩(wěn)定。有研究[田亞琴，等.上海中醫(yī)藥雜志，2003；37(7)49]表明川芎蒸餾液在室溫下保存90天，蒸餾液的吸收度(含量)下降了31％。當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油中含量最高(30-80％)、藥理活性最強(qiáng)的成分藁本內(nèi)酯，在室溫條件下，尤其在水溶液中極易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)等而分解，藁本內(nèi)酯分解后的川芎揮發(fā)油藥理作用明顯下降甚至消失[石力夫，等.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1995；9(2)157]，從而影響藥品質(zhì)量；(2)久置易產(chǎn)生沉淀；(3)攜帶運(yùn)輸不方便；(4)當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，具有特殊臭味，對(duì)胃腸道有一定的刺激性，患者不易接受。因此，四物湯方制成合劑劑型不太合理。而四物湯方顆粒劑一次服用量為10g，服用量大；有效物質(zhì)含量低，輔料含量80％以上；需要用水沖服，服用不便。臨床上迫切需要質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切、服用量小、服用方便的四物湯方制劑。目前尚無四物湯方軟膠囊劑型的研制報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種四物湯方軟膠囊，將四物湯方以軟膠囊劑形式口服給藥，服用量小、服用方便，并且可較好地保證藥物的穩(wěn)定性和療效。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述四物湯方軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明提供的四物湯方軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼兩部分構(gòu)成，其中內(nèi)容物材料的組成及其重量比例為四物湯方提取物∶當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油∶溶劑∶表面活性劑∶抗氧劑∶助懸劑＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶增塑劑∶水∶遮光劑∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。
本發(fā)明所述的四物湯方提取物和當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油是以四物湯方配方的組成及其重量比例當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶熟地黃＝1～4∶1～4∶1～4∶1～6為原料，按如下工藝制備取當(dāng)歸和川芎蒸餾提取揮發(fā)油，即得當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版，附錄IO)，用蒸餾后的水溶液配成50％乙醇溶液作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.38，噴霧干燥或減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，即制得四物湯方提取物。
本發(fā)明所述的當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油也可以采用二氧化碳超臨界萃取法從當(dāng)歸和川芎中提取，提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸和川芎藥渣與熟地黃、白芍合并，以40～80％的乙醇為溶劑采用回流法或滲漉法提取制備四物湯方提取物。
在本發(fā)明中，所述的溶劑為液態(tài)聚乙二醇、植物油、異丙醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種，其中的植物油可以是大豆油、花生油、玉米油、沙棘油、葵花子油、精練菜籽油、麻油、橄欖油、茶油中的一種或幾種；所述的表面活性劑為吐溫類、司盤類、泊洛沙姆、磷脂類中的一種或幾種；所述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異Vc鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯中的一種或幾種；所述的助懸劑劑為蜂蠟、油蠟混合物、固體聚乙二醇之一種；所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種；所述的遮光劑為二氧化鈦、色素中的一種或兩種；所述的泥泊金為常用的防腐劑，是指泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯、泥泊金芐酯、泥泊金苯酯中的一種或幾種混合使用。
上述四物湯方軟膠囊的制備方法，包括以下步驟(1)取助懸劑、抗氧劑、表面活性劑置部分溶劑中，加熱、攪拌至分散混勻后，再加入到預(yù)熱至35～50℃的剩余溶劑中，混勻，得混合液A；
(2)取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻后，過膠體磨磨勻，得內(nèi)容物；(4)取明膠、增塑劑和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金、遮光劑，混勻，抽真空脫氣后，50～80℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內(nèi)容物和膠皮液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，干燥，即制得本發(fā)明軟膠囊。
本發(fā)明的有益效果1、提高了穩(wěn)定性本發(fā)明選用軟膠囊劑作為四物湯方的新劑型，克服了現(xiàn)有四物湯方合劑劑型所存在的穩(wěn)定性差的缺陷。因?yàn)樵诤蟿┲械乃芤籂顟B(tài)下，前已述及，當(dāng)歸和川芎揮發(fā)油的主要成分藁本內(nèi)酯極不穩(wěn)定，易發(fā)生氧化、水解、降解等多種反應(yīng)而分解，導(dǎo)致含量下降、藥效降低。而在軟膠囊中，藁本內(nèi)酯基本上是在無水或含水量很低的油性或非水基質(zhì)的狀態(tài)下存在，并且在本發(fā)明配方中加入的抗氧劑和遮光劑的雙重保護(hù)之下，因而穩(wěn)定性大大提高。
2、減小了服用劑量?，F(xiàn)有的合劑，一次服用10ml，現(xiàn)有的顆粒劑一次服用10g；而本發(fā)明的軟膠囊劑一次服用4-5粒，服用量大大減小。
3、服用方便，易于攜帶運(yùn)輸和貯存。
4、劑型新穎、外觀美潔，患者易于接受。
5、本發(fā)明軟膠囊中，加入了表面活性劑如吐溫、磷脂，使揮發(fā)油、藥物等能均勻分散于基質(zhì)(溶劑)中，呈乳化或混懸狀態(tài)，從而減小了對(duì)胃腸道的刺激。
6、本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)的四物湯方軟膠囊有很好的穩(wěn)定性，療效確切，服用方便，服用量小，具有補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)的功能，對(duì)于一切營(yíng)血虛滯、月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病具有很好的治療效果。
實(shí)施例1 四物湯方提取物、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油的制備原料配方當(dāng)歸500g、川芎500g、白芍500g、熟地黃500g。
制法(1)取當(dāng)歸和川芎，加15倍量的水蒸餾提取揮發(fā)油8小時(shí)，收集揮發(fā)油，即得當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)取上述藥渣，與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版，附錄IO)，用上述蒸餾后的水溶液配成50％乙醇溶液作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對(duì)密度為1.23，噴霧干燥，即制得四物湯方提取物。
實(shí)施例2 四物湯方提取物、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油的制備原料配方當(dāng)歸400g、川芎400g、白芍500g、熟地黃700g。
制法(1)取當(dāng)歸和川芎，加13倍量的水蒸餾提取揮發(fā)油6小時(shí)，收集揮發(fā)油，即得當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)取上述藥渣，與白芍、熟地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版，附錄IO)，用上述蒸餾后的水溶液配成60％乙醇溶液作溶劑，浸漬28小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇、濃縮至相對(duì)密度為1.38(60℃)，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，即制得四物湯方提取物。
實(shí)施例3 四物湯方提取物、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油的制備原料配方當(dāng)歸500g、川芎500g、白芍500g、熟地黃500g。
制法(1)取當(dāng)歸和川芎，用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發(fā)油，即得當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸和川芎藥渣與熟地黃、白芍合并，以55％的乙醇為溶劑回流提取2次，每次10倍量溶劑、2小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇、濃縮至相對(duì)密度為1.36(55～60℃)，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，即制得四物湯方提取物。
實(shí)施例4 四物湯方軟膠囊的制備內(nèi)容物材料四物湯方提取物225g、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油4.2ml、大豆油265g、吐溫80 8g、亞硫酸氫鈉1g、二丁基羥基甲苯3g、蜂蠟5g。
囊殼材料明膠100g、甘油45g、水90g、二氧化鈦6g、姜黃色素0.6g、泥泊金丙酯1.5g。
制備方法(1)取吐溫80、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、蜂蠟，置100g大豆油中，加熱、攪拌至分散混勻后，再加入到預(yù)熱至50℃的剩余大豆油中，混勻，得混合液A；(2)取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻后，過膠體磨磨勻，得內(nèi)容物；(4)取明膠、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金丙酯、二氧化鈦、姜黃色素，充分混勻，抽真空脫氣后，60℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內(nèi)容物和膠皮液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，干燥，即制得本發(fā)明四物湯方軟膠囊。
實(shí)施例5 四物湯方軟膠囊的制備內(nèi)容物材料四物湯方提取物120g、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油5.2ml、玉米油250g、吐溫80 5g、泊洛沙姆10g、異Vc鈉3.3g、油蠟混合物7g。
囊殼材料明膠110g、甘油35g、水100g、日落黃1.2g、泥泊金甲乙酯2g。
制備方法(1)取吐溫80、泊洛沙姆、異Vc鈉、油蠟混合物，置110g玉米油中，加熱、攪拌至分散混勻后，再加入到預(yù)熱至45℃的剩余玉米油中，混勻，得混合液A；(2)取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻后，過膠體磨磨勻，得內(nèi)容物；(4)取明膠、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金甲乙酯、日落黃，充分混勻，抽真空脫氣后，65℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內(nèi)容物和膠皮液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，干燥，即制得本發(fā)明四物湯方軟膠囊。
實(shí)施例6 四物湯方軟膠囊的制備內(nèi)容物材料四物湯方提取物210g、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油11.3ml、沙棘油275g、吐溫80 8g、大豆磷脂32g、二丁基羥基甲苯5.4g、蜂蠟9g。
囊殼材料明膠100g、山梨醇10g、甘油30g、水80g、二氧化鈦5g、胭脂紅3g、泥泊金丁酯1.5g。
制備方法(1)取吐溫80、大豆磷脂、二丁基羥基甲苯、蜂蠟，置100g沙棘油中，加熱、攪拌至分散混勻后，再加入到預(yù)熱至50℃的剩余沙棘油中，混勻，得混合液A；(2)取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，充分混勻后，過膠體磨磨勻，得內(nèi)容物；(4)取明膠、山梨醇、甘油和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入二氧化鈦、胭脂紅、泥泊金丁酯，充分混勻，抽真空脫氣后，70℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內(nèi)容物和膠皮液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，干燥，即制得本發(fā)明四物湯方軟膠囊。
本發(fā)明軟膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)一、樣品本發(fā)明軟膠囊，36粒/瓶。四物合劑(按《中國(guó)藥典》2000年版一部“四物合劑”的制法新制，經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定)，10支/盒，10ml/支。
二、方法室溫留樣考察法；考察時(shí)間3個(gè)月，定時(shí)取樣測(cè)定含量。考察指標(biāo)藁本內(nèi)酯含量。
三、藁本內(nèi)酯含量測(cè)定的方法與結(jié)果按文獻(xiàn)[王愛武，等.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003；23(1)32]方法進(jìn)行含量測(cè)定。
1、儀器CS9301型雙波長(zhǎng)薄層掃描儀。定量毛細(xì)管；紫外分析儀。
2、對(duì)照品溶液的制備精密稱取藁本內(nèi)酯1.0mg，用無水乙醇定容至2ml容量瓶中，即得。
3、供試品溶液的制備精密稱取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物1g，精密加入無水乙醇20ml，超聲10分鐘，密閉放置12小時(shí)后，離心，取上清液置于20ml量瓶中，定容至刻度，作為本發(fā)明軟膠囊供試品溶液。另精密量取四物合劑4ml，用乙醚萃取3次，10ml/次。合并萃取液，揮干，用無水乙醇定容于20ml容量瓶中，即得四物合劑供試品溶液。
4、層析條件精密吸取上述3種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚∶醋酸乙酯(95∶0.5)為展開劑，上行展開，取出，晾干，在紫外燈365nm下定位斑點(diǎn)。供試品溶液、對(duì)照品溶液在相同的Rf值處，均呈亮藍(lán)色螢光斑點(diǎn)。
5、掃描條件雙波長(zhǎng)反射鋸齒法掃描，燈源為D2燈，λs＝270nm，λR＝370nm，狹縫0.4×0.4，Sx＝3，X＝12mm，Y＝14mm。
6、樣品含量測(cè)定精密吸取各供試品溶液5ul、對(duì)照品溶液3ul、1ul，分別交叉點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，按照上述條件操作，采用外標(biāo)兩點(diǎn)法計(jì)算樣品中藁本內(nèi)酯含量，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明軟膠囊中藁本內(nèi)酯穩(wěn)定性放置時(shí)間 0個(gè)月 1個(gè)月 2個(gè)月 3個(gè)月四物合劑(mg/ml) 1.62 1.45 1.28 1.03本發(fā)明(mg/g) 7.22 7.16 7.14 7.02由上表可見，本發(fā)明軟膠囊在室溫下留樣三個(gè)月以后，藁本內(nèi)酯含量為7.02mg/g，含量?jī)H下降2.77％；而四物合劑室溫下留樣三個(gè)月以后，藁本內(nèi)酯含量為1.03mg/ml，下降了36.42％，表明本發(fā)明軟膠囊劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于四物合劑。
權(quán)利要求
1.一種四物湯方軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼兩部分構(gòu)成，其特征在于所述的內(nèi)容物材料的組成及其重量比例為四物湯方提取物∶當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油∶溶劑∶表面活性劑∶抗氧劑∶助懸劑＝120～350∶3～30∶100～500∶4～50∶1～8∶2.5～40；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶增塑劑∶水∶遮光劑∶泥泊金＝90～120∶20～60∶40～115∶0.1～9.8∶0.3～3.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的溶劑為液態(tài)聚乙二醇、植物油、異丙醇、甘油、丙二醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的表面活性劑為吐溫類、司盤類、泊洛沙姆、磷脂類中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異Vc鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的助懸劑劑為蜂蠟、油蠟混合物、固體聚乙二醇之一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于所述的遮光劑為二氧化鈦、色素中的一種或兩種。
8.權(quán)利要求1所述的四物湯方軟膠囊的制備方法，包括以下步驟(1)取助懸劑、抗氧劑、表面活性劑置部分溶劑中，加熱、攪拌至分散混勻后，再加入到預(yù)熱至35～50℃的剩余溶劑中，混勻，得混合液A；(2)取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，加入到混合液A中，充分混勻，得混合液B；(3)取四物湯方提取物，加入到混合液B中，混勻后，過膠體磨磨勻，得內(nèi)容物；(4)取明膠、增塑劑和水，置容器中加熱溶解，濾過，濾液加入泥泊金、遮光劑，混勻，抽真空脫氣后，50～80℃保溫待用，用得膠皮液；(5)取上述內(nèi)容物和膠皮液，用軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備壓制成型，干燥，即制得本發(fā)明軟膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的四物湯方軟膠囊，其特征在于采用水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法從當(dāng)歸和川芎中提取當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油，再用4～80％的乙醇從當(dāng)歸和川芎的藥渣、熟地黃、白芍中提取四物湯方提取物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)作用的四物湯方軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼兩部分組成，其中內(nèi)容物由熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎四味中藥組成的四物湯方提取物、當(dāng)歸和川芎的揮發(fā)油、溶劑、表面活性劑、抗氧劑和助懸劑構(gòu)成；囊殼是由明膠、增塑劑、水、遮光劑和防腐劑泥泊金構(gòu)成。本發(fā)明還公開了該軟膠囊的制備方法。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)的四物湯方軟膠囊有很好的穩(wěn)定性，療效確切，服用方便，具有補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)的功能，對(duì)于一切營(yíng)血虛滯、月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病具有很好的治療效果。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1600360SQ20041002776
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者陳志成 申請(qǐng)人:陳志成