專利名稱：三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物及以它為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1)下面式(I)所示的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，(式中所有符號(hào)的定義同下文)，及 (2)一種藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性疾病、免疫疾病、人類免疫缺陷性病毒、過(guò)敏性疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性呼吸窘迫綜合征、伴有細(xì)菌感染的休克、糖尿病或者癌轉(zhuǎn)移等，該組合物包含作為活性成分的式(I)所示的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽。
背景技術(shù)：
作為堿性蛋白，已知趨化因子具有內(nèi)源性白細(xì)胞趨化與活化能力以及強(qiáng)的肝素結(jié)合能力。目前認(rèn)為，趨化因子不僅涉及發(fā)炎和免疫應(yīng)答時(shí)特定白細(xì)胞的滲透的控制，而且涉及淋巴細(xì)胞在生理?xiàng)l件下的發(fā)育和尋靶以及血細(xì)胞前體和體細(xì)胞的遷移。
血細(xì)胞的分化、增殖和細(xì)胞死亡受控于各種類型的細(xì)胞因子。在活體中，炎癥發(fā)生于局部，而淋巴細(xì)胞的分化、成熟等卻在某些確定的部位進(jìn)行。也就是說(shuō)，各種需要的細(xì)胞遷移至某些確定的部位并聚集于那里，導(dǎo)致一系列的炎癥和免疫應(yīng)答。因此，除了細(xì)胞的分化、增殖和死亡之外，細(xì)胞的遷移也是一種必不可少的現(xiàn)象。
血細(xì)胞在活體內(nèi)的遷移首先發(fā)育階段，始于經(jīng)過(guò)嬰兒肝臟由AGM區(qū)的起始造血作用到骨髓內(nèi)的永久造血作用的轉(zhuǎn)移。而且，T細(xì)胞和胸腺樹(shù)狀細(xì)胞的前體細(xì)胞由嬰兒肝臟遷移至骨髓，然后遷移至胸腺，并在胸腺環(huán)境下進(jìn)行細(xì)胞分化。接受無(wú)性系選擇的T細(xì)胞遷移至次級(jí)淋巴組織，并參與外圍中的免疫應(yīng)答。皮膚通過(guò)俘獲抗原而活化和分化的朗格漢斯細(xì)胞遷移至局部淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，并活化其中的幼稚T細(xì)胞成為樹(shù)狀細(xì)胞。記憶T細(xì)胞本身通過(guò)淋巴管和血管再次回歸到淋巴結(jié)中。此外，B細(xì)胞、腸上皮中的T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和樹(shù)狀細(xì)胞不經(jīng)胸腺自骨髓遷移并分化，以參與免疫應(yīng)答。
趨化因子與這些不同細(xì)胞的遷移極度相關(guān)。例如，MIP3β、SLC及其受體CCR7在俘獲了抗原的幼稚T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞和成熟樹(shù)狀細(xì)胞到局部淋巴組織中的遷移和回歸中起重要的作用，以使樹(shù)狀細(xì)胞有效地遇到T細(xì)胞?？刂瓶乖禺愋悦庖邞?yīng)答所必需的T細(xì)胞和樹(shù)狀細(xì)胞，在SLC表達(dá)缺陷的PLT小鼠的次級(jí)淋巴結(jié)中很難觀察到(J.Exp.Med.，189(3)，451(1999))。
在與Th2細(xì)胞有關(guān)的免疫和炎性反應(yīng)中，MDC、TARC及其受體CCR4對(duì)Th2細(xì)胞到局部位點(diǎn)的遷移起重要的作用。在大鼠急性肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗體抑制血中ALT量的增加以及肝中TNFα和FasL表達(dá)量的增加，并且還提高大鼠的死亡率(J.Clin.Invest.，102，1933(1998))。此外，在小鼠OVA-誘導(dǎo)的氣道超敏性模型(J.Immunology，163，403(1999))中，抗-MDC抗體降低積聚于肺間質(zhì)組織中的嗜曙紅細(xì)胞的數(shù)目，并且抑制氣道超敏性。
MCP-1及其受體CCR2與巨噬細(xì)胞到炎癥部位的滲透有關(guān)。在大鼠抗-Thy1.1抗體腎小球腎炎模型(Kidney Int.，51，770(1997))中，抗-MCP-1抗體具有抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲透到腎小球中的作用。
因而，趨化因子受體通過(guò)下述機(jī)理與炎癥和免疫應(yīng)答的控制高度相關(guān)，在該機(jī)理中，趨化因子受體以某些特定的周期表達(dá)于各種特定的細(xì)胞中，而且效應(yīng)細(xì)胞積聚于產(chǎn)生趨化因子的區(qū)域。
獲得性免疫缺陷綜合癥(稱為AIDS)是由人類免疫缺陷性病毒(下文中稱之為″HIV″)引起的，這是近年來(lái)人們渴望得到其治療方法的疾病之一。一旦HIV感染CD4-陽(yáng)性細(xì)胞(其為主要的靶細(xì)胞)完成，HIV就在患者體內(nèi)重復(fù)地增殖，而且遲早會(huì)完全破環(huán)擔(dān)負(fù)免疫功能的T細(xì)胞。在該過(guò)程中，免疫功能逐步降低，導(dǎo)致發(fā)燒、腹瀉、淋巴結(jié)腫大等各種免疫缺陷病癥，該病癥易于引起具有間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎等各種機(jī)會(huì)性感染的并發(fā)癥。這類癥狀就是AIDS發(fā)作，而且熟知它們引起并惡化Kaposi肉瘤等惡性腫瘤。
作為新近的預(yù)防和治療AIDS的方法，例如已經(jīng)嘗試(1)通過(guò)給用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑抑制HIV的生長(zhǎng)，及(2)通過(guò)給用具有免疫增強(qiáng)作用活性的藥物預(yù)防和減輕機(jī)會(huì)性感染。
負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)中心的輔助性T細(xì)胞是HIV感染的主體。自1985年就已經(jīng)知道，HIV在傳染中使用表達(dá)在T細(xì)胞膜上的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433氨基酸殘基構(gòu)成，除了成熟的輔助T細(xì)胞之外，其表達(dá)還可以發(fā)現(xiàn)于巨噬細(xì)胞、某些B細(xì)胞、脈管內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚組織中的朗格漢斯細(xì)胞、淋巴組織中的樹(shù)狀細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞等中。然而，由于已經(jīng)揭示，HIV感染并不是通過(guò)CD4分子獨(dú)自完成的，已經(jīng)提出在CD4分子之外，還可能存在與細(xì)胞的HIV感染有關(guān)的其它因素。
1996年，人們驗(yàn)證了一種稱為融蛋白的細(xì)胞膜蛋白，是一種除CD4分子之外的與HIV感染有關(guān)的因素(Science，272，872(1996))。據(jù)確認(rèn)，該融蛋白分子是基質(zhì)衍生因子-1(下文中稱之為″SDF-1″)的受體(即CXCR4)。另外，還在體外確認(rèn)到，SDF-1特異性地抑制T細(xì)胞向性(X4)HIV的感染(Nature，382，829(1996)；Nature，382，833(1996))。換言之，據(jù)認(rèn)為，通過(guò)在HIV之前的SDF-1與CXCR4結(jié)合，從而剝奪了HIV對(duì)感染細(xì)胞的立足點(diǎn)，從而抑制HIV感染。
此時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了另一種趨化因子受體CCR5，其為RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體，并且也用于巨噬細(xì)胞向性(R5)HIV感染時(shí)(Science，272，1955(1996))。
因此，能夠與CXCR4和CCR5競(jìng)爭(zhēng)HIV的物質(zhì)，或者可與HIV病毒結(jié)合進(jìn)而使該病毒不能與CXCR4和CCR5結(jié)合的物質(zhì)，可以成為HIV感染抑制劑。此外，還存在這樣的情形，即起初發(fā)現(xiàn)的作為HIV感染抑制劑的小分子化合物實(shí)際上是CXCR4拮抗劑(Nature Medicine，4，72(1998))。
根據(jù)上述內(nèi)容可以認(rèn)為，趨化因子/趨化因子受體與發(fā)炎、免疫疾病或HIV感染強(qiáng)烈相關(guān)。例如，據(jù)認(rèn)為，它們與下列疾病相關(guān)各種炎性疾病(哮喘，腎炎，腎病，肝炎，關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，鼻炎，結(jié)膜炎，潰瘍性結(jié)腸炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病，移植排斥，免疫抑制，牛皮癬，多發(fā)性硬化等)，人類免疫缺陷性病毒(獲得性免疫缺陷綜合癥等)，過(guò)敏性疾病(特異性皮炎，蕁麻疹，過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，過(guò)敏性嗜酸性胃腸炎等)，局部缺血-再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，伴有細(xì)菌感染的休克，糖尿病，或癌轉(zhuǎn)移等。
據(jù)描述，下面式(Z)的化合物可用于抑制血小板聚集(參照WO97/11940的說(shuō)明書(shū)) (式中原子AiZ和BjZ獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫，條件是至少一個(gè)AiZ原子為碳，且至少一個(gè)BjZ原子為碳；由AiZ和BiZ形成的螺雙環(huán)的環(huán)可分別任選為部分不飽和的；pZ和qZ獨(dú)立地為2～6的數(shù)；mZ為0～pZ的數(shù)；R10Z相同或相異，并且為非阻礙性的取代基，該取代基獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，＝O，及＝S等；nZ為0～qZ的數(shù)；R0Z相同或相異，并且為非阻礙性的取代基，該取代基獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，＝O，及＝S等；連接基團(tuán)-(LZ)-為單鍵或者為二價(jià)的具有1～10個(gè)選自碳、氮、硫和氧的原子的取代或未取代的鏈；QZ是包含一個(gè)或多個(gè)堿性原子團(tuán)(radical)的基團(tuán)；R3Z是包含一個(gè)或多個(gè)酸性原子團(tuán)的基團(tuán))。
而且，據(jù)描述，下面式(Y)的化合物可用作趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑(參照WO98/25605的說(shuō)明書(shū)) (式中，mY或lY各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5；R1Y為氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基等；WY為單鍵，C1-3烷基或被氧代基取代的C1-3烷基等；QY為-NR2-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-；XY為單鍵，C1-3烷基或被氧代基取代的C1-3烷基等；YY-ZY環(huán)為苯基，萘基或雜芳基，其中各符號(hào)的定義是部分選錄的)。
另一方面，據(jù)報(bào)道，三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子受體的作用，所以它們可用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病，哮喘，特異性皮炎，風(fēng)疹，過(guò)敏性疾病(過(guò)敏性支氣管肺曲霉病或過(guò)敏性嗜酸性胃腸炎等)，腎炎，腎病，肝炎，關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，鼻炎，結(jié)膜炎，局部缺血性再灌注病癥，多發(fā)性硬化，潰瘍性結(jié)腸炎，急性呼吸窘迫綜合征，細(xì)胞毒素性休克，糖尿病，自免疫疾病，移植器官的排斥反應(yīng)，免疫抑制，癌轉(zhuǎn)移及獲得性免疫缺陷綜合癥(參照WO01/40227的說(shuō)明書(shū))。
國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無(wú)毒鹽是特別有用的藥劑，用于預(yù)防和治療多種歸因于CCR相互作用調(diào)節(jié)的疾病。然而，仍需要提高它們的代謝穩(wěn)定性，肝臟和全身清除性，生物利用度或?qū)CR的親和性。因此，對(duì)于臨床應(yīng)用而言，需要提供一種具有改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性，肝臟和全身清除性，生物利用度或?qū)CR的親和性的藥物，這無(wú)論從藥物觀點(diǎn)還是從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)來(lái)看都是十分有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了研究。由此本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式(I)所示的化合物(下文中稱之為″本發(fā)明的化合物″)能夠符合所述的目標(biāo)。與國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性，肝臟和全身清除性，生物利用度或?qū)CR的親和性的藥物。
本發(fā)明涉及下列內(nèi)容1.式(I)所示的化合物 式中R1代表(1)環(huán)1，或者(2)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列的取代基所取代(a)-OR5，(b)-COR6，(c)-NR7R8，(d)-CONR9R10，(e)-NR11COR12，(f)-NR13SO2R14，(g)環(huán)1，(h)＝NR15，(i)＝NOR16，
R5-R13，R15及R16各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)1，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自環(huán)1和-O-環(huán)1的取代基所取代，R14代表C1-4烷基或環(huán)1，環(huán)1代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)1可以被1～5個(gè)選自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)氰基，(6)環(huán)2，(7)-OR17，(8)-SR18，(9)-NR19R20，(10)-COR21，(11)-COOR22，(12)-CONR23R24，(13)-NR25COR26，(14)-SO2NR27R28，(15)-NR29SO2R30，(16)-N(SO2R31)2，(17)氧代基，及(18)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(e)中的取代基所取代(a)鹵素，(b)環(huán)2，(c)-OR32，(d)-NR33COR34，(e)＝NOR35，R17-R29及R32-R35各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)2，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列(a)～(f)中的取代基所取代(a)環(huán)2，(b)-OR36，(c)-COOR37，(d)-NR38R39，(e)鹵素，(f)＝NR40，R30和R31各自代表C1-4烷基，R36-R40各自代表氫或任選被羥基取代的C1-4烷基，環(huán)2代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)2可以被1～5個(gè)選自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)-OCF3，(4)氰基，(5)環(huán)3，(6)-OR41，(7)-NR42R43，(8)-COR44，(9)-COOR45，(10)-CONR46R47，(11)-NR48COR49，(12)-SO2NR50R51，(13)-NR52SO2R53，及(14)-C(NH2)＝NR54，R41-R52及R54各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)3，(6)-OR55，或者(7)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列(a)～(d)中的取代基所取代(a)環(huán)3，(b)-OR56，(c)-COOR57，(d)-NR58R59，R53代表C1-8烷基，
R55-R59各自代表氫或C1-4烷基，環(huán)3代表(1)C3-8一碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～8員單環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，且可以是部分或完全飽和的，環(huán)3可以被1～3個(gè)＝O或＝S所取代，R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)4，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(i)的取代基所取代(a)氫，(b)-OR60，(c)-NR61R62，(d)-CONR63R64，(e)-NR65COR66，(f)-NR67SO2R68，(g)NR69COOR70，(h)環(huán)4，(i)氰基，R60-R67及R69各自代表氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，或者C2-8炔基，R68和R70各自代表C1-4烷基，C2-4鏈烯基，或者C2-4炔基，環(huán)4代表苯基，吡啶基，或者C3-8環(huán)烷基，環(huán)4可以被1～5個(gè)C1-4烷基所取代，R3和R4可與其相連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基，或者R3和R4各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(c)的取代基所取代(a)環(huán)5，(b)羥基， 環(huán)5代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)5可以被1～5個(gè)-OR71、C1-4烷基或氧代基所取代，R71代表氫或C1-4烷基，其季銨鹽，其N-氧化物，或其鹽。
2.根據(jù)上述1的化合物，該化合物選自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，及(15)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷。
3.根據(jù)上述1的化合物，該化合物選自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，以及(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷。
4.根據(jù)上述1的化合物，其中R1為C1-8烷基，C2-4鏈烯基，或C2-4炔基，它們?nèi)芜x被-COR6、＝NR15或＝NOR16所取代，其中R6、R15和R16的定義同上述1。
5.根據(jù)上述1的化合物，其中R1中的環(huán)1的至少一個(gè)取代基為-COR12、氧代基或＝NOR35，其中R12和R35的定義同上述1。
6.根據(jù)上述1的化合物，其中R1中的環(huán)2的至少一個(gè)取代基為-COR44或-C(NH2)＝NOR54，其中R44和R54的定義同上述1。
7.根據(jù)上述1的化合物，其中R1中的環(huán)3的至少一個(gè)取代基為＝O或＝S。
8.一種藥物組合物，包含根據(jù)上述1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
9.一種趨化因子/趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，包含根據(jù)上述1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
10.根據(jù)上述9的趨化因子/趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，其為CCR5拮抗劑。
11.一種藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性疾病，免疫疾病，人類免疫缺陷性病毒，過(guò)敏性疾病，局部缺血-再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，伴有細(xì)菌感染的休克，糖尿病，或者癌轉(zhuǎn)移，該藥物組合物包含根據(jù)上述1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
12.一種對(duì)抗哺乳動(dòng)物中的CCR5的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)上述1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽給藥于哺乳動(dòng)物。
13.根據(jù)上述1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽在制備CCR5拮抗劑中的用途。
具體實(shí)施例方式
在本說(shuō)明書(shū)中，C1-4烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C1-8烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C2-4鏈烯基是指乙烯基，丙烯基，丁烯基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C2-8鏈烯基是指乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C2-4炔基是指乙炔基，丙炔基，丁炔基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C2-8炔基是指乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基庚炔基，辛炔基或其異構(gòu)體。
在本說(shuō)明書(shū)中，C3-8環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基。
在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)1、環(huán)2或環(huán)5所示的部分或完全飽和的C3-15一、二或三碳環(huán)芳基是指，例如，環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，環(huán)壬烷，環(huán)癸烷，環(huán)十一烷，環(huán)十二烷，環(huán)十三烷，環(huán)十四烷，環(huán)十五烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛二烯，苯，戊搭烯，全氫戊搭烯，薁，全氫薁，茚，全氫茚，茚滿，萘，二氫萘，四氫萘，全氫萘，庚搭烯，全氫庚搭烯，聯(lián)苯撐，不對(duì)稱引達(dá)省，對(duì)稱引達(dá)省，苊烯，苊，芴，菲那烯，菲，蒽，螺[4.4]壬烷，螺[4.5]癸烷，螺[5.5]十一烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯，雙環(huán)[3.1.1]庚烷，雙環(huán)[3.1.1]庚-2-烯，雙環(huán)[2.2.2]辛烷，雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯，金剛烷，或降金剛烷等。
在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)1、環(huán)2或環(huán)5所示的含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的可部分或完全飽和的3～15員一、二或三環(huán)雜芳基是指，例如，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜庚因，二氮雜庚因，呋喃，吡喃，氧雜庚因，噻吩，噻喃，硫雜庚因，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮雜庚因，氧二氮雜庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮雜庚因，硫二氮雜庚因，吲哚，異吲哚，中氮茚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，異苯并噻吩，二硫萘，吲唑，喹啉，異喹啉，喹嗪，嘌呤，酞嗪，喋啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，色烯，苯并氧雜庚因，苯并氧氮雜庚因，苯并氧二氮雜庚因，苯并硫雜庚因，苯并硫氮雜庚因，苯并硫二氮雜庚因，苯并氮雜庚因，苯并二氮雜庚因，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，咔唑，β-咔啉，吖啶，吩嗪，二苯并呋喃，氧雜蒽，二苯并噻吩，吩噻嗪，吩噁嗪，吩噁噻嗪(phenoxathiin)，噻蒽，菲啶，菲咯啉，萘嵌間二氮雜苯等。
此外，含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的可部分或完全飽和的3～15員3～15員一、二或三環(huán)雜芳基是指，例如，氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，二氫哌嗪，四氫哌嗪，哌嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，全氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，全氫噠嗪，二氫氮雜庚因，四氫氮雜庚因，全氫氮雜庚因，二氫二氮雜庚因，四氫二氮雜庚因，全氫二氮雜庚因，氧雜環(huán)丙烷，氧雜環(huán)丁烷，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，二氫氧雜庚因，四氫氧雜庚因，全氫氧雜庚因，硫雜環(huán)丙烷，硫雜環(huán)丁烷，二氫噻吩，四氫噻吩，二氫噻喃，四氫噻喃，二氫硫雜庚因，四氫硫雜庚因，全氫硫雜庚因，二氫噁唑，四氫噁唑(噁唑烷)，二氫異噁唑，四氫異噁唑(異噁唑烷)，二氫噻唑，四氫噻唑(噻唑烷)，二氫異噻唑，四氫異噻唑(異噻唑烷)，二氫呋咱，四氫呋咱，二氫噁二唑，四氫噁二唑(噁二唑烷)，二氫噁嗪，四氫噁嗪，二氫噁二嗪，四氫噁二嗪，二氫氧氮雜庚因，四氫氧氮雜庚因，全氫氧氮雜庚因，二氫氧二氮雜庚因，四氫氧二氮雜庚因，全氫氧二氮雜庚因，二氫噻二唑，四氫噻二唑(噻二唑烷)，二氫噻嗪，四氫噻嗪，二氫噻二嗪，四氫噻二嗪，二氫硫氮雜庚因，四氫硫氮雜庚因，全氫硫氮雜庚因，二氫硫二氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫二氮雜庚因，嗎啉，硫代嗎啉，氧硫雜己環(huán)，二氫吲哚，異二氫吲哚，二氫苯并呋喃，全氫苯并呋喃，二氫異苯并呋喃，全氫異苯并呋喃，二氫苯并噻吩，全氫苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，全氫異苯并噻吩，二氫吲唑，全氫吲唑，二氫喹啉，四氫喹啉，全氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，全氫異喹啉，二氫酞嗪，四氫酞嗪，全氫酞嗪，二氫萘啶，四氫萘啶，全氫萘啶，二氫喹喔啉，四氫喹喔啉，全氫喹喔啉，二氫喹唑啉，四氫喹唑啉，全氫喹唑啉，二氫噌啉，四氫噌啉，全氫噌啉，苯并氧硫雜己環(huán)，二氫苯并噁嗪，二氫苯并噻嗪，吡嗪并嗎啉，二氫苯并噁唑，全氫苯并噁唑，二氫苯并噻唑，全氫苯并噻唑，二氫苯并咪唑，全氫苯并咪唑，二氫苯并氮雜庚因，四氫苯并氮雜庚因，二氫苯并二氮雜庚因，四氫苯并二氮雜庚因，苯并二氧雜庚環(huán)，二氫苯并氧氮雜庚因，四氫苯并氧氮雜庚因，二氫咔唑，四氫咔唑，全氫咔唑，二氫吖啶，四氫吖啶，全氫吖啶，二氫二苯并呋喃，二氫二苯并噻吩，四氫二苯并呋喃，四氫二苯并噻吩，全氫二苯并呋喃，全氫二苯并噻吩，二氧戊環(huán)，二噁烷，二硫戊環(huán)，二噻烷，二氧雜茚滿，苯并二噁烷，色滿，苯并二硫戊環(huán)，苯并二噻烷等。
在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)3所示的可部分或完全飽和的C3-8一碳環(huán)芳基是指，例如，環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛二烯，苯等。
在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)3所示的含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的部分或完全飽和的3-8員一環(huán)雜芳基是指，例如，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，氮雜庚因，二氮雜庚因，呋喃，吡喃，氧雜庚因，噻吩，硫雜因(噻喃)，硫雜庚因，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮雜庚因，氧二氮雜庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮雜庚因，硫二氮雜庚因等。
而且，含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的部分或完全飽和的3-8員一環(huán)雜芳基是指，例如，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，二氫哌嗪，四氫哌嗪，哌嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，全氫嘧啶，二氫噠嗪，四氫噠嗪，全氫噠嗪，二氫氮雜庚因，四氫氮雜庚因，全氫氮雜庚因，二氫二氮雜庚因，四氫二氮雜庚因，全氫二氮雜庚因，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，二氫噻吩，四氫噻吩，二氫硫雜因(二氫噻喃)，四氫硫雜因(四氫噻喃)，二氫噁唑，四氫噁唑，二氫異噁唑，四氫異噁唑，二氫噻唑，四氫噻唑，二氫異噻唑，四氫異噻唑，二氫噁二唑，四氫噁二唑，二氫噻二唑，四氫噻二唑，四氫噁二嗪，四氫噻二嗪，四氫氧氮雜庚因，四氫氧二氮雜庚因，全氫氧氮雜庚因，全氫氧二氮雜庚因，四氫硫氮雜庚因，四氫硫二氮雜庚因，全氫硫氮雜庚因，全氫硫二氮雜庚因，嗎啉，硫代嗎啉，二氧戊環(huán)，二噁烷，二硫戊環(huán)，二噻烷等。
在本發(fā)明中，R1，R2，R3或R4所示的各基團(tuán)都是優(yōu)選的。
在R1所示的基團(tuán)中，被環(huán)1取代的C1-8烷基，C2-4鏈烯基或C2-4炔基烷基是特別優(yōu)選的。
在R2所示的基團(tuán)中，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基烷基，被-OR60或芐基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基是特別優(yōu)選的。
在R3和R4所示的基團(tuán)中，特別優(yōu)選的基團(tuán)一個(gè)是氫，另一個(gè)是被羥基和/或環(huán)5取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
而且，實(shí)施中給出了具體的化合物。更優(yōu)選的化合物為(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N，-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(38)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(41)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，或其鹽。
特別優(yōu)選的化合物是(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，或其鹽。
除非另外說(shuō)明，所有的異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中。例如，烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基烷硫基，亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基包括直鏈或支鏈的基團(tuán)。另外，源自雙鍵、環(huán)、稠環(huán)的異構(gòu)體(E-，Z-，順式-，反式-異構(gòu)體)，源自不對(duì)稱碳原子的異構(gòu)體(R-，S-異構(gòu)體，α-，β-構(gòu)象，對(duì)映體，非對(duì)映體)，光活性異構(gòu)體(D-，L-，d-，l-異構(gòu)體)，源自色譜分離的極性化合物(極性大的化合物，極性小的化合物)，平衡混合物，旋光異構(gòu)體，其任意比例的混合物，及外消旋混合物同樣包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，除非另外說(shuō)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，符號(hào) 代表成鍵方向?yàn)榧埖谋趁?即α-構(gòu)型)， 代表成鍵方向?yàn)榧埖那懊?即β-構(gòu)型)， 代表α-構(gòu)型，β-構(gòu)型或其混合物， 代表α-構(gòu)型與β-構(gòu)型的混合物。
式(I)所示的化合物可通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
所述的鹽包括堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，胺鹽和酸加成鹽等。
優(yōu)選水溶性鹽。適宜的鹽的實(shí)例包括堿金屬(如鉀和鈉)鹽，堿土金屬(如鈣和鎂)鹽，銨鹽，及藥學(xué)上可以接受的有機(jī)胺(如四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環(huán)戊基胺、芐基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)鹽。
優(yōu)選的酸加成鹽為水溶性鹽。適宜的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸的鹽，及有機(jī)酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、羥乙磺酸、葡糖醛酸和葡糖酸的鹽。
式(1)所示的化合物及其鹽可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溶劑化物。
優(yōu)選的溶劑化物為水溶性鹽。適宜的溶劑化物的實(shí)例包括水和醇(如乙醇)等的溶劑化物。
所有式(I)所示的化合物或其鹽都是優(yōu)選的，具體的化合物或其鹽見(jiàn)實(shí)施例。
式(I)所示化合物的季銨鹽是式(I)所示化合物的氮被R0季銨化的化合物。
R0為C1-8烷基或被苯基取代的C1-8烷基。
式(I)所示化合物的N-氧化物是式(I)所示化合物的氮被氧化的化合物。
制備本發(fā)明的化合物的方法本發(fā)明的式(I)的化合物可以根據(jù)下列方法或?qū)嵤├兴龅姆椒ㄖ苽洹?br> 在本發(fā)明的式(I)的化合物中，其中的氮不為季銨鹽或N-氧化物的化合物，即下面式(I-1)的化合物，可以根據(jù)下述方法制備 (式中R1-1，R2-1，R3-1和R4-1分別與R1，R2，R3和R4同義，N1為氮，而且其中所有的氮均不為季銨鹽或N-氧化物)。
在式(I-1)的化合物中，其中任何R1-1，R2-1，R3-1和R4-1均不為含羧基、羥基、氨基或硫醇基的基團(tuán)的化合物，即下面式(I-1A)的化合物 (式中R1-1A，R2-1A，R3-1A和R4-1A分別與R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同義，且均不為含羧基、羥基、氨基或硫醇基的基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同前)可以通過(guò)下面式(II)的化合物的環(huán)化來(lái)制備 (式中T為C1-4烷基，C5-6單環(huán)碳環(huán)，或者被C5-6單環(huán)碳環(huán)或含有1～2個(gè)氮原子和/或一個(gè)氧原子的5～6員單環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基)。
環(huán)化本身是已知的，并且可以通過(guò)下列步驟來(lái)進(jìn)行，例如，在60～120℃下于有機(jī)溶劑(二氯乙烷或甲苯等)中進(jìn)行加熱，采用叔胺(三乙胺或二異丙基乙基胺等)或酸(乙酸或三氟乙酸等)，或者不采用叔胺或酸。這種環(huán)化反應(yīng)可與T基團(tuán)的分裂一起進(jìn)行。
而且，該環(huán)化還可以采用其中R3或R4包含羥基的化合物來(lái)進(jìn)行。
再者，該環(huán)化也可以采用其中R1，R2，R3或R4中的氮原子被氧化成N-氧化物的化合物來(lái)進(jìn)行。
此外，如果需要，可在反應(yīng)之后將該化合物轉(zhuǎn)化成所需的鹽。
另外，式(I-1A)的化合物還可以通過(guò)下面式(III)的化合物與下面式(IV)的化合物的還原胺化來(lái)制備R1-1A-CHO(III)(式中所有符號(hào)的定義同前) (式中所有符號(hào)的定義同前)。
還原胺化本身是已知的，并且可以按照如下步驟進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(二氯乙烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙酸，或者它們的混合物等)中，在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉等)存在下，于0～40℃下進(jìn)行。
而且，該還原胺化還可以利用其中R1的氮被氧化成N-氧化物的化合物來(lái)進(jìn)行。
此外，該還原胺化也可以利用其中R3或R4包含羥基的化合物來(lái)進(jìn)行。
再者，式(I-1A)的化合物又可以通過(guò)下面式(V)的化合物與式(IV)的化合物的反應(yīng)來(lái)制備R1-1A-X (V)(式中X為鹵素或甲磺?；?，其它符號(hào)的定義同前)。
該反應(yīng)本身是已知的，而且可以通過(guò)下列步驟來(lái)進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(碳酸鉀或碳酸鈉等)中，在碘化鈉或碘化鉀存在下，于100～150℃下進(jìn)行。
此外，該反應(yīng)還可以利用其中R1，R2，R3或R4中的氮原子被氧化成N-氧化物的化合物來(lái)進(jìn)行。
在式(I-1A)的化合物中，其中R1-1A為環(huán)1但不為3-15員的一、二或三碳環(huán)芳基也不為3～15員的含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的一、二或三環(huán)雜芳基的化合物，即下面式(I-1A-1a)的化合物
(式中R1-1A為環(huán)1，但不為3-15員的一、二或三碳環(huán)芳基，也不為3～15員的含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子的一、二或三環(huán)雜芳基，其它符號(hào)的定義同前)。
可以通過(guò)下面式(VI)的化合物與式(IV)的化合物的還原胺化來(lái)制備R1-1A-1a＝O (VI)(式中所有符號(hào)的定義同前)。
該還原胺化本身是已知的，而且可以通過(guò)下列步驟來(lái)進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(二氯乙烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙酸，或者它們的混合物等)中，在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉等)存在下，于0～40℃下進(jìn)行。
在式(I-1)的化合物中，其中R1，R2，R3或R4中至少一個(gè)基團(tuán)代表含有羧基、羥基、氨基或硫醇基的基團(tuán)的化合物，即下面式(I-1B)的化合物 (式中R1-1B，R2-1B，R3-1B和R4-1B分別與R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同義，且至少有一個(gè)基團(tuán)代表含有羧基、羥基、氨基或硫醇基的基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同前)，可以通過(guò)除去被保護(hù)基保護(hù)的含羧基、羥基、氨基或硫醇基的保護(hù)基來(lái)制備，即下面式(I-1A-1)的化合物
(式中R1-1A-1，R2-1A-1，R3-1A-1和R4-1A-1分別與R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同義，且至少有一個(gè)基團(tuán)代表含有羧基、羥基、氨基或硫醇基的基團(tuán)，其它符號(hào)的定義同前)。
羧基的保護(hù)基包括，例如，甲基，乙基，烯丙基，叔丁基，三氯乙基，芐基(Bn)或苯甲酰甲基等。
羥基的保護(hù)基包括，例如，甲基，三苯甲基，甲氧基甲基(MOM)，1-乙氧基乙基(EE)，甲氧基乙氧基甲基(MEM)，2-四氫吡喃基(THP)，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，乙?；?Ac)，新戊?；郊柞；?，芐基(Bn)，對(duì)甲氧基芐基，烯丙氧基羰基(Alloc)或2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
氨基的保護(hù)基包括，例如，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基(Alloc)，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基(Bpoc)，三氟乙?；?-芴基甲氧基羰基，芐基(Bn)，對(duì)甲氧基芐基，芐氧基甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
硫醇的保護(hù)基包括，例如，芐基，甲氧基芐基，甲氧基甲基(MOM)，2-四氫吡喃基(THP)，二苯基甲基或乙?；?Ac)。
羧基、羥基、氨基或硫醇基的保護(hù)基除了包括上述的保護(hù)基之外，還包括易于選擇性除去的其它保護(hù)基，例如，T.W.Greene et al.，Protective Groupsin Organic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999中所述的保護(hù)基。
羧基、羥基、氨基或硫醇基的保護(hù)基的除去方法本身是已知的。例如，(1)堿性水解法，(2)在酸性條件下除去保護(hù)基的方法，(3)通過(guò)氫解除去保護(hù)基的方法，(4)含甲硅烷基的保護(hù)基的除去方法，(5)利用金屬除去保護(hù)基的方法，或者(6)利用金屬絡(luò)合物除去保護(hù)基的方法等。
有關(guān)這些方法的具體描述如下(1)利用堿解除去保護(hù)基的方法可以如此進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(甲醇、四氫呋喃或二噁烷等)中，用堿金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等)，堿土金屬的氫氧化物(氫氧化鋇或氫氧化鈣等)或者碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀等)，或其水溶液或其混合物，在0～100℃下進(jìn)行。
(2)在酸性條件下除去保護(hù)基的方法可如此進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯或茴香醚等)中，利用有機(jī)酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬?或無(wú)機(jī)酸(鹽酸或硫酸等)或者它們的混合物(氫溴酸/乙酸等)，在0～100℃下進(jìn)行。
(3)通過(guò)氫解除去保護(hù)基的方法可如此進(jìn)行，例如，在溶劑(醚(四氫呋喃、二噁烷，二甲氧基乙烷或二乙醚等)，醇(甲醇或乙醇等)，苯類(苯或甲苯等)，酮(丙酮或甲基乙基酮等)，腈(乙腈等)，酰胺(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸，或其混合物等)中，在催化劑(鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑或Raney鎳等)存在下，在大氣壓或正壓的氫氣氛下或者在甲酸銨存在下，于0～200℃下進(jìn)行。
(4)除去含甲硅烷基的保護(hù)基的方法可如此進(jìn)行，例如，在可與水混溶的有機(jī)溶劑(四氫呋喃或乙腈等)中，用四丁基氟化銨，于0～40℃下進(jìn)行。
(5)采用金屬除去保護(hù)基的方法可如此進(jìn)行，例如，在酸性溶劑(乙酸或pH為4.2～7.2的緩沖液，或者上述溶液與有機(jī)溶劑如四氫呋喃的混合物等)中，在鋅粉存在下，利用需要時(shí)的超聲波，于0～40℃下進(jìn)行。
(6)采用金屬絡(luò)合物除去保護(hù)基的方法可如此進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷或乙醇等)或水中，或者在其混合物中，在捕獲試劑(三丁基氫化錫、三乙基硅烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺或吡咯烷等)和有機(jī)酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有機(jī)酸鹽(2-乙基己酸鈉或2-乙基己酸鉀等)存在下，在存在或不存在膦試劑(三苯基膦等)的情況下，用金屬絡(luò)合物(四(三苯基膦)鈀(0)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三(三苯基膦)氯化銠(I)等)，于0～40℃下進(jìn)行。
而且，作為除上述之外的其它的去除保護(hù)基的方法，可以參見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的是，本發(fā)明的目標(biāo)化合物可通過(guò)這些方法的選擇而容易地制備。
在式(I)的化合物中，其中至少一個(gè)氮代表季銨鹽的化合物，即下面式(I-2)的化合物
(式中R1-2，R2-2，R3-2和R4-2分別與R1，R2，R3和R4同義，N2為氮原子，且其中至少一個(gè)氮代表季銨鹽，Q為鹵素)可以通過(guò)式(I-1)的化合物與下面式(VII)的化合物的反應(yīng)來(lái)制備R0-Q(VII)(式中R0是被C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基，Q為鹵素)。
該反應(yīng)本身是已知的，并且可以如此進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑(丙酮、二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等)中，于0～40℃下進(jìn)行。
在式(I)的化合物中，其中至少一個(gè)氮代表N-氧化物的化合物，即下面式(I-3)的化合物 (式中R1-3，R2-3，R3-3和R4-3分別與R1，R2，R3和R4同義，N3為氮原子，且其中至少一個(gè)氮代表N-氧化物)可以通過(guò)氧化式(I-1)的化合物來(lái)制備。
該氧化本身是已知的，并且可以如此進(jìn)行，例如，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中，在過(guò)量氧化劑(過(guò)氧化氫、高碘酸鈉、?；鶃喯跛帷⑦^(guò)硼酸鈉、過(guò)氧化酸(如3-氯過(guò)苯甲酸或過(guò)乙酸等)、OXONE(商標(biāo)，OXONE是過(guò)一硫酸鉀的簡(jiǎn)稱)、高錳酸鉀或鉻酸等)存在下，于20～60℃下進(jìn)行。
式(II)和式(IV)的化合物可以根據(jù)下面反應(yīng)方案1的方法制備。
在上述反應(yīng)方案中，各個(gè)反應(yīng)均可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行。其中，式(VIII)、式(IX)、式(X)和式(XI)的化合物的原料本身是已知的，或者可以根據(jù)已知的方法制備。
在本說(shuō)明書(shū)的各反應(yīng)中，采用加熱的反應(yīng)，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的，可以通過(guò)水浴、油浴、砂浴或微波來(lái)進(jìn)行。
在本說(shuō)明書(shū)的各反應(yīng)中，可以使用聚合物(如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)承載的固相試劑。
在本說(shuō)明書(shū)的各反應(yīng)中，所得產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)進(jìn)行純化。例如，可以通過(guò)常壓或減壓蒸餾，通過(guò)采用硅膠或硅酸鎂的高壓液相色譜，通過(guò)薄層色譜，通過(guò)離子交換樹(shù)脂，通過(guò)捕捉劑樹(shù)脂，通過(guò)柱色譜，通過(guò)洗滌或重結(jié)晶進(jìn)行純化。純化可以對(duì)每個(gè)反應(yīng)進(jìn)行，也可以在若干個(gè)反應(yīng)之后進(jìn)行。
本發(fā)明中的其它原料及每種試劑或者本身是已知的或者可以通過(guò)已知的方法制備。
本發(fā)明的效果通過(guò)下面的試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明的式(I)化合物的功效。然而，本發(fā)明并不僅限于此。
試驗(yàn)方法<本發(fā)明的化合物的藥學(xué)活性>
(1)人CCR5基因的分離制備人胎盤(pán)的cDNA，采用Marathon cDNA擴(kuò)增試劑盒(Clontech)。根據(jù)GenBank U54994的序列設(shè)計(jì)PCR引物hCCR5Xbal-F15′-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3′(SEQ IDNO1)及hCCR5Xbal-R15′-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3′(SEQID NO2)。
用人胎盤(pán)cDNA作模板，并用Ex Taq(Takara)，進(jìn)行PCR反應(yīng)(95℃/2分鐘/→(95℃/30秒，60℃/45秒，72℃/1分鐘)×35次)。使如此擴(kuò)增的PCR產(chǎn)物進(jìn)行1％瓊脂糖凝膠電泳，利用QIAquick Gel Extraction Kit(QUIAGEN)進(jìn)行純化，然后用限制酶XbaI進(jìn)行消化。用DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)，將所消化的片段連接在表達(dá)載體pEF-BOS-bsr上，并轉(zhuǎn)化到大腸桿菌DH5a中。通過(guò)制備所得質(zhì)粒pEF-BOS-bsr/hCCR5，其DNA序列得到驗(yàn)證。
(2)CHO細(xì)胞的培養(yǎng)培養(yǎng)CHO-dhfr(-)，采用Ham′s F-12(含胎牛血清(10％)、青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50mg/ml))。此外，通過(guò)添加殺稻瘟菌素(5mg/ml)至上述培養(yǎng)基中，培養(yǎng)所轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞。
(3)轉(zhuǎn)導(dǎo)到CHO細(xì)胞中利用DMRIE-C試劑(Gibco BRL)，將質(zhì)粒pEF-BOS-bsr/hCCR5轉(zhuǎn)導(dǎo)到CHO-dhfr(-)細(xì)胞中。48小時(shí)之后，將所述培養(yǎng)基用含5mg/ml殺稻瘟菌素的培養(yǎng)基置換，以進(jìn)行選擇，進(jìn)而建立穩(wěn)定的過(guò)度表達(dá)細(xì)胞。
(4)關(guān)于RANTES對(duì)CCR5結(jié)合的抑制試驗(yàn)(RANTES引起Ca離子暫時(shí)增加的活性)將如此確立的人CCR5穩(wěn)定過(guò)度表達(dá)的CHO細(xì)胞(CCR5/CHO細(xì)胞)懸浮于含F(xiàn)BS(10％)的Ham′s F-12培養(yǎng)基中，并以3.0×106細(xì)胞/孔的份數(shù)分配到96孔板中。在37℃下培養(yǎng)一天之后，棄去培養(yǎng)物上清液，并將Ham′s F-12培養(yǎng)基(含F(xiàn)ura-2AM(5μM)、丙磺舒(2.5mM)和HEPES(20mM；pH7.4))以80μl/孔的份數(shù)進(jìn)行分配，以在37℃和避光條件下進(jìn)行1小時(shí)的培養(yǎng)。待用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液洗滌兩次之后，將相同的溶液以100μl/孔的份數(shù)進(jìn)行分配。將各試驗(yàn)化合物加到這種引入了Fura-2AM的CCR5/CHO細(xì)胞中，3分鐘之后，向其中加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液稀釋的重組人RANTES(PeproTach)，至10nM的最終濃度。利用96孔板用的Ca2+檢測(cè)器(Hamamatsu Photonics)，測(cè)量人RANTES引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的瞬時(shí)增加，并通過(guò)下面的算式計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制率(％)抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100Ec測(cè)得的RANTES引起的Ca2+瞬時(shí)增加值，Ea加入試驗(yàn)化合物時(shí)測(cè)得的RANTES引起的Ca2+瞬時(shí)增加值。
結(jié)果，本發(fā)明的化合物在10μM下給出50％或更高的抑制率。例如，實(shí)施例3(179)的化合物給出0.01μM的IC50值。
<本發(fā)明的化合物的藥效學(xué)>
(5)在肝微粒體中的穩(wěn)定性試驗(yàn)向磷酸緩沖液(2g/L KCl，2g/L KH2PO4，80g/L NaCl，11.5g/L Na2HPO4)(50μL)，50mM氯化鎂(MgCl2；63μL)，10mM EDTA(63μL)，20mg/mL肝微粒體(30μL)和蒸餾水(328μL)的混合溶液中，加入6μL本發(fā)明的化合物于50％乙腈中的1mM溶液。將所得混合物在37℃預(yù)培養(yǎng)3分鐘。向該預(yù)培養(yǎng)物中，加入60μL的20mM NADPH或蒸餾水以開(kāi)始反應(yīng)。反應(yīng)開(kāi)始后，在該混合物于37℃進(jìn)行培養(yǎng)的同時(shí)，分別于0、5、10、15和30分鐘取出100μL的反應(yīng)溶液，然后將其加到含有乙腈(3mL)和10μg/mL內(nèi)標(biāo)溶液(對(duì)羥基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中，以終止反應(yīng)。攪拌之后，將反應(yīng)混合物在3000rpm下離心10分鐘。將所得上清液轉(zhuǎn)移至另一試管中，并通過(guò)離心濃縮器干燥。向干燥的產(chǎn)物中，加入100μL的10mM SDS(0.1％TFA-50％乙腈溶液)，然后攪拌，以通過(guò)HPLC分析未代謝物的濃度。
通過(guò)計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理化合物和內(nèi)標(biāo)物(對(duì)羥基苯甲酸壬酯)的峰面積，分析HPLC數(shù)據(jù)。為了校正，將化合物的峰面積除以內(nèi)標(biāo)物的峰面積。計(jì)算在各時(shí)間的未代謝物的殘留比例，同時(shí)將在0時(shí)間的殘留比例定義為100％。將所得數(shù)值繪制成曲線圖，橫坐標(biāo)軸表示時(shí)間，縱坐標(biāo)軸表示未代謝物的殘留比例的對(duì)數(shù)，以線性近似地計(jì)算斜率?；谙铝兴闶剑鶕?jù)斜率計(jì)算半衰期半衰期(t1/2)＝0.693/(-2.303×斜率)與國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性。
(6)血漿蛋白結(jié)合比例的定量分析向990μL血漿中，加入10μL的化合物溶液(化合物在50％乙腈中的1mg/mL溶液)。向含有乙腈(3mL)和10μg/mL內(nèi)標(biāo)溶液(對(duì)羥基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中，加入50μL所得的溶液。將其中已經(jīng)加入化合物的剩余血漿在100000rpm和10℃下超離心3小時(shí)。待取出50μL所得上清液(n＝2)之后，將其加到含有乙腈(3mL)和10μg/mL內(nèi)標(biāo)溶液(對(duì)羥基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中。將所得的各乙腈溶液攪拌并在3000rpm下離心10分鐘。將所得上清液轉(zhuǎn)移至另一試管中，并通過(guò)離心濃縮器進(jìn)行干燥。向干燥的產(chǎn)物中，加入100μL的SDS(0.1％TFA-50％乙腈溶液)，接著進(jìn)行攪拌。然后通過(guò)HPLC分析化合物的濃度。
通過(guò)計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理化合物和內(nèi)標(biāo)物(對(duì)羥基苯甲酸壬酯)的峰面積，分析HPLC數(shù)據(jù)。為了校正，將化合物的峰面積除以內(nèi)標(biāo)物的峰面積?；谙铝兴闶剑鶕?jù)單個(gè)數(shù)據(jù)計(jì)算蛋白結(jié)合比例蛋白結(jié)合比例(％)＝[1-(上清液中的化合物的校正值)/(離心前化合物的校正值)]×100
根據(jù)下列算式，并基于實(shí)驗(yàn)(5)和(6)的結(jié)果，計(jì)算肝臟清除率和肝臟可用性的范圍(參見(jiàn)″Dispersion model″，J.Pharm.Pharmacol.，38(3)，177-81(1986)；Biopharm.Drug Dispos.，17，273-310(1996))。
Fh=4a(1+a)2exp{(a-1)/2DN}-(1-a)2exp{-(a+1)/2DN}]]>CLh＝Qh(1-Fh)a＝(1+4RN·DN)1/2RN＝(fu/RB)·CLint/QhCLint＝Ke/(mg MS蛋白/mL)·(mg MS蛋白/g肝臟)·(g肝臟/kg)Ke＝0.693/t1/2CLh肝臟清除率Qh肝臟血流Fh肝臟可用性的范圍DN分散數(shù)fu血漿非結(jié)合分?jǐn)?shù)(1-蛋白結(jié)合比例)RB血漿與血濃度比例CLint代謝功能固有的清除率與國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的肝臟清除率和肝臟可用性的范圍。
(7)靜脈給藥于大鼠的化合物的全身清除率和血漿濃度試驗(yàn)將本發(fā)明的化合物(于30％HP-βCD/dH2O溶劑中)靜脈給藥于雄性CrjCD(SD)IGS大鼠(8～9周齡)。利用肝素化注射器，在給藥后2、10、30、60、120和240分鐘，從頸靜脈采集約400μL的血液。將所采集的血液離心分離(12000rpm和4℃，3分鐘)。通過(guò)HPLC分析回收血漿中未代謝物的濃度。利用商業(yè)上可得到的軟件(Winnonln)，估算清除率(CL)及曲線(血濃度-時(shí)間曲線)下的面積[AUC(i.v.)，μg·min/mL]。
與國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的全身清除率。
(8)經(jīng)口給藥于大鼠的化合物的血漿濃度試驗(yàn)將本發(fā)明的化合物(于1％DK酯溶劑中)經(jīng)口給藥于雄性CrjCD(SD)IGS大鼠(8～9周齡)。利用肝素化注射器，在給藥后15、30、60、120、240和360分鐘，從頸靜脈采集約400μL的血液。將所采集的血液離心分離(12000rpm和4℃，3分鐘)。通過(guò)HPLC分析回收血漿中未代謝物的濃度。利用商業(yè)上可得到的軟件(Winnonln)，估算AUC[(p.o.)，μg·min/mL]。
根據(jù)下列算式并基于實(shí)驗(yàn)(7)和(8)的結(jié)果，計(jì)算生物利用度(BA)的范圍生物利用度的范圍(BA)＝[AUC(p.o.)/AUC(i.v.)]×100對(duì)于BA計(jì)算而言，當(dāng)給藥于(7)中與給藥于(8)中的本發(fā)明的化合物的濃度不同時(shí)，對(duì)它們的濃度進(jìn)行校正。
與國(guó)際公開(kāi)號(hào)01/40227中所述的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的生物利用度的范圍。
毒性本發(fā)明的化合物的毒性非常低，因此可以認(rèn)為該化合物是藥用安全的。
工業(yè)實(shí)用性藥物應(yīng)用本發(fā)明的式(I)的化合物調(diào)節(jié)動(dòng)物、特別是人的趨化因子/趨化因子受體的作用，所以它們可用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病(哮喘，腎炎，腎病，肝炎，關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，鼻炎，結(jié)膜炎，潰瘍性結(jié)腸炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病，移植排斥，免疫抑制，牛皮癬，多發(fā)性硬化等)，人類免疫缺陷性病毒(獲得性免疫缺陷綜合癥等)，過(guò)敏性疾病(特異性皮炎，蕁麻疹，過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，過(guò)敏性嗜酸性胃腸炎等)，局部缺血-再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，伴有細(xì)菌感染的休克，糖尿病，或者癌轉(zhuǎn)移等。
對(duì)于上述用途，式(I)的化合物、其鹽、酸加成鹽或其水合物可以正常地全身或局部給藥，通常是經(jīng)口或腸胃外給藥。
給藥的劑量取決于，例如，年齡、體重、癥候、所需的治療效果、給藥途徑及治療持續(xù)時(shí)間。在成人中，每人的劑量一般為經(jīng)口給藥1～1000mg，多至每天若干次；及腸胃外給藥(優(yōu)選靜脈給藥)1～100mg，多至每天若干次；或者由靜脈每天連續(xù)給藥1～24小時(shí)。
如上所述，使用的劑量取決于各種條件。因此，存在可以使用低于或高于上述劑量范圍的情形。
本發(fā)明的化合物可以下列形式給藥，例如，經(jīng)口給藥的固體形式，經(jīng)口給藥的液體形式，腸道外給藥的注射劑、擦劑或栓劑。
經(jīng)口給藥的固體形式壓片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末和顆粒。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種固體劑型中，一種或多種活性化合物可與載體(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素或淀粉)，粘結(jié)劑(如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或鋁硅酸鎂)，崩解劑(如纖維素羥乙酸鈣)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)，穩(wěn)定劑，及溶液輔料(如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并根據(jù)常規(guī)藥物實(shí)踐中眾所周知的方法制備。需要時(shí)，這些固體劑型可以涂有包衣劑(如糖、明膠、羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)，也可以涂有兩種或多種薄膜。而且，包衣可以包括由容易吸收的材料如明膠制成的膠囊內(nèi)的封殼。
經(jīng)口給藥的液體形式包括藥學(xué)上可接受的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。在這類劑型中，一種或多種活性化合物可以溶解、懸浮或乳化于本領(lǐng)域中常用的稀釋劑(如純化水、乙醇或其混合物)中。此外，這種液體劑型還可以包括一些添加劑，如潤(rùn)濕劑、懸浮劑、乳化劑、增甜劑、調(diào)味劑、香料、防腐劑或緩沖劑。
腸道外給藥的注射劑包括無(wú)菌水溶液、懸浮液、乳液和固體劑型，該固體劑型在使用前溶解或懸浮于溶劑中，然后立即用于注射。在注射劑中，一種或多種活性化合物可以溶解、懸浮或乳化于溶劑中。所述溶劑包括注射用蒸餾水，鹽水，植物油，丙二醇，聚乙二醇，醇(如乙醇)，或其混合物。注射液可以包括一些添加劑，如穩(wěn)定劑，溶液輔劑(如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注冊(cè)商標(biāo)))，懸浮劑，乳化劑，撫慰劑，緩沖劑，防腐劑。它們可以在最終步驟滅菌，也可以根據(jù)滅菌方法進(jìn)行制備和補(bǔ)償滅菌。它們也可以制成無(wú)菌的固體劑型如凍干的產(chǎn)物，其可以在使用前溶解于無(wú)菌水或某些其它無(wú)菌稀釋劑中，然后立即注射。
腸道外給藥的其它形式包括外用的液體，軟膏和皮膚擦劑，吸入劑，噴劑，栓劑和用于陰道給藥的陰道栓，其包括一種或多種活性化合物，并且可以根據(jù)已知的方法制備。
噴劑可包含除稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑(硫酸鈉)，等滲緩沖劑(如氯化納、檸檬酸鈉或檸檬酸)。對(duì)于這種噴劑的制備，例如可以使用美國(guó)專利2868691或3095355中所述的方法。
本發(fā)明的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽可與其它藥物一起使用，例如，預(yù)防和/或治療HIV感染的藥劑(特別是預(yù)防和/或治療AIDS的藥劑)。這種情況下，該藥物同樣可與藥學(xué)上可接受的賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、稀釋劑等單獨(dú)或同時(shí)使用，以制成藥物制劑，而且，其可作為預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物組合物經(jīng)口或胃腸外給藥。
本發(fā)明的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，對(duì)獲得對(duì)其它預(yù)防和/或治療HIV感染的藥劑(特別是預(yù)防和/或治療AIDS的藥劑)獲得抗性的HIV-I，具有感染抑制活性。因此，它還可以用于其它預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物對(duì)其不再有效的HIV-感染患者。這種情況下，盡管可以單獨(dú)使用本發(fā)明的化合物，但是其也可以與預(yù)防和/或治療感染的HIV-1菌株獲得了抗性的HIV感染的藥劑或其它藥物一起使用。
本發(fā)明包括式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽與不抑制HIV感染的藥物組合起來(lái)，由此使預(yù)防和/或治療HIV感染的效果比單一制劑得到增強(qiáng)的情形。
與本發(fā)明的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽組合使用的用于預(yù)防和/或治療HIV感染的其它藥物的實(shí)例包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，趨化因子拮抗劑(如CCR2拮抗劑，CCR3拮抗劑，CCR4拮抗劑，CCR5拮抗劑和CXCR4拮抗劑)，融合抑制劑，HIV-1表面抗原的抗體及HIV-1的疫苗。
逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具體地為(1)核苷/核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑疊氮胸苷(品名Retrovir)，疊氮胸苷(品名Videx)，扎西他賓(品名HIVID)，司他夫定(品名Zerit)，拉米夫定(品名Epivir)，阿巴卡韋(品名Ziagen)，阿德福韋，阿德福韋二匹伏酯，恩曲他濱(品名Coviracil)或PMPA(品名Tenofovir)等；及(2)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(品名Viramune)，地拉夫定(品名Rescriptor)，地拉夫定(品名Sustiva，Stocklin)或卡普韋林(AG1549)等。
蛋白酶抑制劑具體地為印地那韋(品名Crixivan)，利托那韋(品名Norvir)，那非那韋(品名Viracept)，沙奎那韋(品名Invirase，F(xiàn)ortovase)，安潑那韋(品名Agenerase)，洛匹那韋(品名Kaletra)或替拉那韋等。
作為趨化因子拮抗劑，包括趨化因子受體的內(nèi)部配體，其衍生物，非肽小分子化合物或趨化因子受體的抗體。
趨化因子受體的內(nèi)部配體具體地為MIP-1α，MIP-1β，RANTES，SDF-1α，SDF-1β，MCP-1，MCP-2，MCP-4，嗜酸細(xì)胞活化趨化因子及MDC等。
內(nèi)部配體的衍生物具體地為AOP-RANTES，Met-SDF-1α，Met-SDF-1β等。
趨化因子受體的抗體具體地為Pro-140等。
CCR2拮抗劑的具體實(shí)例見(jiàn)WO99/07351，WO99/40913，WO00/46195，WO00/46196，WO00/46197，WO00/46198，WO00/46199，WO00/69432或WO00/69815的說(shuō)明書(shū)，或者見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等。
CCR3拮抗劑的具體實(shí)例見(jiàn)DE19837386，WO99/55324，WO99/55330，WO00/04003，WO00/27800，WO00/27835，WO00/27843，WO00/29377，WO00/31032，WO00/31033，WO00/34278，WO00/35449，WO00/35451，WO00/35452，WO00/35453，WO00/35454，WO00/35876，WO00/35877，WO00/41685，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/53172，WO00/53600，WO00/58305，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/62814，WO00/73327或WO01/09088等的說(shuō)明書(shū)。
CCR5拮抗劑的具體實(shí)例見(jiàn)WO99/17773，WO99/32100，WO00/06085，WO00/06146，WO00/10965，WO00/06153，WO00/21916，WO00/37455，EP1013276，WO00/38680，WO00/39125，WO00/40239，WO00/42045，WO00/53175，WO00/42852，WO00/66551，WO00/66558，WO00/66559，WO00/66141，WO00/68203，JP2000309598，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/56729，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/76933，WO98/25605，WO99/04794或WO99/38514的說(shuō)明書(shū)，或者見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等。
CXCR4拮抗劑的具體實(shí)例為AMD-3100，T-22，KRH-1120，或者WO00/66112的說(shuō)明書(shū)中所述的化合物等。
融合抑制劑的具體實(shí)例為T(mén)-20(噴他夫西)和T-1249等。
上述組合藥劑的實(shí)例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，不是對(duì)本發(fā)明的限制。
下述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑臨床試驗(yàn)的一般劑量水平的典型實(shí)例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，不是對(duì)本發(fā)明的限制。
疊氮胸苷100mg膠囊，200mg每個(gè)劑量，每日三次；300mg片劑，300mg每個(gè)劑量，每日兩次；地達(dá)諾新25～200mg片劑，125～200mg每個(gè)劑量，每日兩次；扎西他賓0.375～0.75mg片劑，0.75mg每個(gè)劑量，每日三次；司他夫定15～40mg膠囊，30～40mg每個(gè)劑量，每日兩次；拉米夫定150mg片劑，150mg每個(gè)劑量，每日兩次；阿巴卡韋300mg片劑，300mg每個(gè)劑量，每日兩次；奈韋拉平200mg片劑，200mg每個(gè)劑量，每日一次14天，然后每日兩次；地拉夫定100mg片劑，400mg每個(gè)劑量，每日三次；依法韋侖50～200mg膠囊，600mg每個(gè)劑量，每日一次；印地那韋200～400mg膠囊，800mg每個(gè)劑量，每日三次；利托那韋100mg膠囊，600mg每個(gè)劑量，每日兩次；那非那韋250mg片劑，750mg每個(gè)劑量，每日三次；沙奎那韋200mg膠囊，100或200mg每個(gè)劑量，每日三次；安潑那韋50～150mg片劑，100或200mg每個(gè)劑量，每日兩次.
實(shí)施例下面的參考例和實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
在色譜分離和TLC中，括號(hào)中的溶劑給出了洗脫溶劑和展開(kāi)溶劑以及所用溶劑的體積比。
除非另外說(shuō)明，NMR數(shù)據(jù)為H-NMR數(shù)據(jù)。
NMR中的括號(hào)中的溶劑給出了測(cè)量所用的溶劑。
化合物的名稱是根據(jù)IUPAC命名系統(tǒng)命名的。
參考例11-芐基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基羰基)-4-(N-丁基-N-((2R，3R)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙?；?氨基)哌啶向芐基哌啶酮(49.4g)的甲醇(1L)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸(75g)和正丁基胺(258mL)。將該混合物在室溫下攪拌幾分鐘，然后向其中加入2-(嗎啉-4-基)乙基胩(isocyanide)(36mL)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。室溫下向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(261mL)。而且，將反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌。濃縮反應(yīng)混合物。向剩余物質(zhì)加入水(500mL)、乙酸乙酯(1L)及碳酸鈉，并萃取。此外，水層用乙酸乙酯(2L)萃取。所有有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(151g包括殘余溶劑)。所得剩余物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
實(shí)施例1(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向在參考例1中制備的化合物(151g)的甲苯(1L)溶液中加入乙酸(71.6mL)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱攪拌1小時(shí)。待冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1.5L)稀釋，并用水(200mL)洗滌兩次。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(800mL)中和，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(103g)。此外，利用常規(guī)方法將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
游離形式TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.24，4.13，3.88，3.60-2.95，2.42-2.11，2.10-1.56，1.54-1.08，1.08-0.79。
鹽酸鹽TLCRf0.76(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.47，4.35，4.15，3.99，3.74，3.55-3.42，3.33-3.20，2.54-2.35，2.12-1.90，1.80-1.65，1.44-1.15，1.01-0.87。
甲磺酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.22，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59-3.38，3.30-3.03，2.70，2.54-1.83，1.82-1.56，1.53-1.08，1.06-0.77。
參考例2(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽向20％的碳載氫氧化鈀(20g，濕的)中加入于實(shí)施例1中制備的化合物(102.5g)于乙醇(1L)中的溶液。在氫氣氛下，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE(品名)進(jìn)行過(guò)濾。在冰浴上，向?yàn)V液中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(83g)。
TLCRf0.32(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，3.95，3.70，3.52，3.37，3.28，3.22-3.13，2.46-1.93，1.80-1.64，1.48-1.15，1.02-0.87。
比旋光度[α]D-37.5(c1.04，甲醇，18℃)。
實(shí)施例2(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向制備于參考例2中的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入乙酸(16μL)(或三乙胺(40μL))。向反應(yīng)混合物中加入N-(4-甲?；交?甲磺酰胺(56mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(82mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(72mg)。
TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.15，3.99，3.74，3.54-3.42，3.33-3.16，3.01，2.49-2.24，2.14-1.91，1.80-1.60，1.40-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例2(1)-實(shí)施例2(165)按與實(shí)施例2中所述相同的方法，利用相應(yīng)的醛衍生物分別代替N-(4-甲?；交?甲磺酰胺，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例2(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05，7.61，7.19，7.08，4.38，4.17，4.02，3.78，3.60-3.40，3.30-3.10，2.56-1.86，1.82-1.60，1.52-1.16，1.06-0.82，0.97。
實(shí)施例2(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.51，7.89，7.66，7.60，7.16，4.52，4.16，4.11，3.85，3.61-3.50，3.33-3.20，2.92，2.62-2.35，2.16-1.91，1.78-1.65，1.45-1.15，1.05-0.86，0.97。
實(shí)施例2(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基-1-氧化)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.31，7.93，7.75，7.25，7.24，4.58，4.16，4.13，3.87，3.52-3.48，3.30-3.19，2.92，2.51-2.30，2.16-1.92，1.80-1.62，1.45-1.18，1.05-0.88，0.96。
實(shí)施例2(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2，6-二甲基-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.04，6.87，4.49，4.20，4.17，3.96，3.62-3.42，3.38-3.10，2.91，2.62-1.58，2.47，1.54-0.80，0.95。
實(shí)施例2(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ9.12，8.33，7.70，7.29，6.88，4.61，4.52，4.16，4.10，3.85，3.76，3.61-3.50，3.30-3.26，2.62-2.42，2.13，2.04-1.92，1.81-1.61，1.50-1.15，1.00-0.86，0.97。
實(shí)施例2(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.09，8.76，8.01，4.58，4.15，4.07，3.82，3.62-3.48，3.36，3.28，2.83，2.75-2.42，2.13-1.91，1.80-1.63，1.45-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例2(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.58，8.10，7.59，4.43，4.15，4.01，3.77，3.56-3.45，3.33-3.19，2.59-2.35，2.14-1.92，1.80-1.62，1.45-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例2(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-氨基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17-8.14，7.07，4.30，4.15，3.97，3.74，3.60-3.45，3.37-3.26，2.70-2.40，2.13-1.91，1.80-1.60，1.45-1.10，1.02-0.87，0.95。
實(shí)施例2(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.02，4.28，4.15，3.96，3.82，3.70，3.58-3.36，3.30-3.10，2.56-2.20，2.18-1.86，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，7.31，4.30，4.14，3.98，3.70，3.60-3.08，2.56-2.20，2.37，2.18-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-羥基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.35，6.87，4.24，4.15，3.96，3.68，3.58-3.36，3.30-3.06，2.54-1.82，1.80-1.58，1.48-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-羧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，7.67，4.44，4.15，4.02，3.78，3.62-3.40，3.38-3.02，2.56-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.63，4.40，4.15，4.00，3.76，3.60-3.38，3.36-3.18，3.27，2.70-2.38，2.16-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91-7.84，4.47，4.15，4.02，3.78，3.58-3.40，3.30-3.18，2.71，2.64-2.36，2.18-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.05，4.28，4.14，4.08，3.96，3.87，3.70，3.58-3.36，3.30-3.08，2.58-2.20，2.18-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.24，8.97-8.89，8.16，4.63，4.15，4.04，3.84，3.66-3.18，2.84-2.38，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.81，8.20，7.84，7.72，4.62，4.16，4.14，3.86，3.66-3.42，3.40-3.20，2.72-2.26，2.20-1.86，1.84-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例2(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.58，7.50，4.35，4.14，3.98，3.74，3.58-3.36，3.30-3.12，2.58-2.22，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.78，0.95。
實(shí)施例2(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.79，4.45，4.15，4.02，3.78，3.60-3.36，3.30-3.16，2.60-2.24，2.18-1.82，1.80-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，3.96，3.78-3.40，3.38-3.20，3.00，2.64-2.26，2.20-1.60，1.58-0.80，0.97。
實(shí)施例2(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(四氫吡喃-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，4.06-3.86，3.80-3.40，3.38-3.16，3.06，2.66-2.32，2.28-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例2(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(吡啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.44，4.70，4.15，4.10，3.84，3.66-3.16，2.84-2.36，2.20-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲氧基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.50，8.34，7.06，4.41，4.15，4.11，4.00，3.78，3.60-3.40，3.38-3.16，2.66-2.40，2.18-1.84，1.82-1.60，1.52-1.04，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基羰基氨基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.60，8.48，7.73，4.47，4.15，4.02，3.76，3.64-3.40，3.38-3.18，2.66-2.38，2.30，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基磺?；被拎?5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.42，7.99，7.12，4.36，4.15，4.00，3.76，3.60-3.40，3.38-3.14，3.30，2.60-2.24，2.22-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.68，4.42，4.15，4.02，3.76，3.58-3.38，3.32-3.10，2.92，2.58-2.24，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.00，8.23，7.89，4.51，4.15，4.04，3.80，3.62-3.42，3.40-3.20，2.80-2.40，2.70，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-羧基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ9.25，8.44，7.63，4.63，4.20-4.16，3.94-3.82，3.64-3.50，3.30-3.16，2.61-2.36，2.24-2.10，2.06-1.90，1.82-1.62，1.52-1.14，1.12-0.85。
實(shí)施例2(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-甲基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.59(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.77，8.29，8.06，4.64，4.15，4.10，3.87，3.55-3.52，3.33，3.27，2.65，2.54-2.48，2.15-1.91，1.76-1.65，1.45-1.14，1.00-0.86。
實(shí)施例2(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.70，8.26，7.87，4.53，4.16，4.11，3.82，3.60-3.49，3.34，3.28，2.61-2.46，2.15-1.91，1.75-1.65，1.39-1.14，1.00-0.92。
實(shí)施例2(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-氧化吡啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.74，8.14，4.55，4.15，4.06，3.82，3.59-3.47，3.36，3.28，2.73-2.42，2.13-1.91，1.75-1.64，1.40-1.14，1.00-0.86。
實(shí)施例2(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-乙基-N-甲基磺?；被?苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.41，7.12，7.08，4.34，4.15，4.00，3.76，3.72，3.58-3.38，3.32-3.10，2.94，2.58-2.24，2.20-1.86，1.84-1.60，1.52-1.06，1.11，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基氨基羰基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.82，8.19，4.51，4.15，4.06，3.80，3.58-3.40，3.32-3.08，2.97，2.58-2.24，2.20-1.82，1.80-1.58，1.50-1.06，1.04-0.78，0.94。
實(shí)施例2(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.29，4.16，3.92，3.76-3.42，3.36-3.02，2.90，2.78-2.64，2.58-2.22，2.20-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例2(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-氨基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.53，8.04，7.19，4.31，4.15，3.98，3.76，3.64-3.42，3.40-3.20，2.76-2.30，2.20-1.84，1.82-1.58，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-甲基氨基羰基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.67，8.39，7.85，4.46，4.15，4.06，3.80，3.60-3.42，3.32-3.14，3.01，2.60-2.28，2.20-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-羧基苯基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.31，4.16，3.94，3.78-3.40，3.32-3.02，2.80-2.64，2.56-2.22，2.20-1.60，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例2(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.12(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，6.96，4.37，4.17，3.98，3.72，3.64-3.55，3.33-3.20，3.08-3.06，2.89，2.60-2.41，2.24-1.93，1.80-1.63，1.57-1.19，1.00-0.91.
實(shí)施例2(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-環(huán)己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.42，7.00，4.37，4.27，4.15，3.97，3.71，3.53-3.40，3.33-3.15，2.49-1.95，1.85-1.18，1.00-0.87。
實(shí)施例2(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-芐基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.72(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.34，7.29-7.17，4.31，4.14，4.00，3.98，3.73，3.52-3.41，3.33-3.14，2.47-2.20，2.13-1.91，1.80-1.63，1.45-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例2(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-苯基乙烯基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76-7.64，7.62-7.46，7.42-7.16，4.36，4.15，4.003.78，3.60-3.40，3.38-3.10，2.60-1.86，1.84-1.58，1.54-1.08，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-6.96，4.33，4.15，4.00，3.74，3.58-3.36，3.30-3.08，2.54-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-氯-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76，7.88，7.78，4.43，4.15，4.04，3.80，3.64-3.42，3.32-3.16，2.64-2.32，2.20-1.84，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲基氨基羰基苯氧基)己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.95，4.16，4.05，3.94，3.78-3.44，3.32-3.08，2.89，2.60-2.24，2.20-1.08，1.06-0.80，0.97。
實(shí)施例2(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.65，4.39，4.15，3.96，3.78-3.22，3.18-2.96，2.93，2.80-2.38，2.36-1.86，1.82-1.10，1.06-0.80，0.96。
實(shí)施例2(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.11(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.74，4.42，4.14，4.00，3.84-3.66，3.60-3.20，2.99，2.64-2.36，2.18-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲基磺?；被窖趸?己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.17，6.89，4.16，3.97，3.93，3.68，3.60-3.50，3.35-3.10，2.87，2.60-2.30，2.20-1.10，1.00-0.80，0.97。
實(shí)施例2(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-乙基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.29，7.06，7.02，4.32，4.15，3.98，3.74，3.58-3.38，3.30-3.10，3.08，2.56-2.20，2.18-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.32，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(49)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.18，6.92，4.07-4.02，3.83-3.69，3.61-3.57，3.45，3.26-3.20，2.87，2.60-2.45，2.25-1.15，1.05-0.90，0.96。
實(shí)施例2(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.49，7.06-6.96，4.32，4.15，3.95，3.70，3.59-3.38，3.30-3.10，2.52-2.22，2.12，2.12-1.88，1.80-1.60，1.48-1.12，1.03-0.80，0.95。
實(shí)施例2(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.42，4.33，4.15，3.95，3.78-3.46，3.46-3.223.16-3.00，2.75，2.60，2.42，2.36-2.15，2.15-1.86，1.82-1.50，1.50-1.05，1.04-0.8實(shí)施例2(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-苯基氨基羰基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.52，7.35-7.26，7.10，4.17，3.96，3.71，3.65-3.48，3.32-3.12，2.65，2.57-2.27，2.24-1.88，1.85-1.61，1.55-1.08，1.06-0.80，0.96。
實(shí)施例2(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(順式-2-苯氧基甲基環(huán)丙基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.26，6.95-6.90，4.34，4.16，3.99，3.81，3.74-3.45，3.34-3.11，2.51-2.31，2.17-1.91，1.77-1.64，1.50-1.11，1.00-0.85，0.98，0.64.
實(shí)施例2(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(反式-2-苯氧基甲基環(huán)丙基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.25，6.94-6.88，4.18，4.17，3.98，3.85-3.50，3.34-3.16，3.02，2.56-2.25，2.19-1.90，1.82-1.65，1.51-1.15，1.00-0.87，0.98，0.81。
實(shí)施例2(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基磺?；被交?戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf 0.26(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.16，4.16，3.92，3.67，3.58-3.48，3.30-3.20，3.14-3.08，2.91，2.63，2.52-2.40，2.41，2.15-1.90，1.84-1.62，1.48-1.15，1.00-0.85，0.97。
實(shí)施例2(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.29，7.25-7.19，7.15-7.12，4.30，4.15，3.98，3.72，3.55-3.35，3.30-3.12，2.98-2.91，2.50-2.20，2.14-1.90，1.80-1.60，1.45-1.15，1.00-0.86，0.95。
實(shí)施例2(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-二苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.78(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.42，7.32，7.19，6.27，4.14，3.85，3.84，3.62-3.45，3.30-3.15，2.52-2.25，2.15-1.91，1.80-1.62，1.45-1.16，0.97，0.96-0.85。
實(shí)施例2(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二(2-乙氧基乙基)氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38，6.98，4.16，4.10，3.97，3.79-3.32，3.30-3.12，2.56-2.39，2.31，2.12，2.06-1.82，1.78-1.60，1.49-1.03，1.02-0.80，0.97。
實(shí)施例2(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ6.76-6.68，5.90，4.15，3.91，3.66，3.60-3.45，3.33-3.09，2.64，2.49-2.26，2.15-1.92，1.80-1.65，1.40-1.14，1.00-0.87。
實(shí)施例2(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.47，7.36，7.31，4.32，4.14，4.07，3.99，3.74，3.52-3.41，3.25-3.14，2.89，2.47-2.24，2.13-1.91，1.80-1.65，1.40-1.15，1.00-0.86。
實(shí)施例2(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.47，7.37，7.32，4.32，4.14，4.09，3.98，3.74，3.53-3.36，3.29-3.13，2.49-2.24，2.13-1.91，1.80-1.65，1.40-1.18，1.00-0.91.
實(shí)施例2(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(順式-2-苯基環(huán)丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23，7.08，7.03-6.96，4.18，4.14，3.90，3.63，3.47，3.33-3.08，2.60-2.52，2.43，2.34，2.21，2.11-1.92，1.84-1.60，1.54，1.46，1.45-1.10，0.99-0.85，0.95。
實(shí)施例2(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(反式-2-苯基環(huán)丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45，7.30-7.23，7.17-7.12，4.32，4.15，3.99，3.74，3.53-3.40，3.30-3.10，2.51-1.85，2.20，1.84-1.60，1.54-1.45，1.45-1.18，0.99-0.83，0.95。
實(shí)施例2(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯磺?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69，7.41，7.29，7.21，4.24，4.14，3.94，3.69，3.49，3.42-3.33，3.25，3.17，2.48-2.18，2.36，2.16-1.88，1.80-1.62，1.48-1.10，1.02-0.80，0.94。
實(shí)施例2(65)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00-7.95，7.72-7.65，4.56，4.16，4.08，3.83，3.63-3.51，3.35，3.27，2.73-2.51，2.17-1.92，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.85。
實(shí)施例2(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2，3-二苯基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37-7.24，7.24-7.10，7.07-7.03，4.12，3.91，3.75，3.62-3.35，3.30-3.18，3.18-2.95，2.87，2.44-1.89，1.80-1.60，1.45-1.10，1.00-0.80。
實(shí)施例2(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02，7.63，7.16，7.06，4.36，4.15，3.98，3.88，3.74，3.62-3.37，3.33-3.15，2.65-2.28，2.18-1.84，1.83-1.55，1.53-1.07，1.07-0.77。
實(shí)施例2(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基芐基磺?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.24，7.14，4.40，4.31，4.15，3.98，3.73，3.58-3.38，3.25，3.19，2.53-2.38，2.38-2.22，2.21，2.18-1.88，1.81-1.60，1.50-1.12，1.04-0.8，0.95。
實(shí)施例2(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.90，7.87，7.76，4.49，4.16，4.06，3.81，3.61-3.43，3.30-3.12，2.62-2.28，2.20-1.87，1.84-1.60，1.55-1.08，1.08-0.80，0.95。
實(shí)施例2(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.89，7.86，7.77，4.48，4.16，4.06，3.80，3.61-3.40，3.30-3.10，2.95，2.60-2.28，2.19-1.87，1.84-1.60，1.54-1.08，1.05-0.79，0.95。
實(shí)施例2(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(吡啶-4-基)-1，3-三唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.95，8.65，8.34，4.65，4.20-4.06，4.15，3.94-3.80，3.66-3.48，3.38-3.22，3.26，2.65，2.53-2.42，2.18-1.88，1.81-1.60，1.50-1.08，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(72)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-苯基-1，3-三唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04-7.98，7.86，7.52-7.46，4.54，4.15，4.12，3.87，3.66-3.46，3.33-3.13，3.25，2.60-2.43，2.35，2.16，2.08-1.90，1.82-1.60，1.50-1.10，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(73)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12，7.83，7.77，7.68，4.43，4.15，4.04，3.78，3.60-3.42，3.30-3.10，3.26，2.55-2.24，2.13，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.08，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(74)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.54，7.47，7.11，5.22，4.28，4.15，3.97，3.71，3.57-3.37，3.30-3.08，2.51-2.18，2.17-1.87，1.82-1.58，1.50-1.09，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(75)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.48，7.10，5.20，4.28，4.14，3.95，3.70，3.59-3.37，3.30-3.12，2.91，2.54-2.20，2.16-1.86，1.83-1.59，1.54-1.12，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(76)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(咪唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.56，8.15，8.00-7.84，7.81，4.48，4.15，4.03，3.77，3.64-3.41，3.40-3.20，3.26，2.72-2.36，2.16-1.88，1.80-1.60，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(77)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.83(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.29，8.10，7.72-7.36，4.53，4.15，4.06，3.80，3.60-3.44，3.34-3.10，3.26，2.60-2.22，2.18-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.88。
實(shí)施例2(78)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.88(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.29，6.97，4.59，4.15，4.03，3.82，3.78，3.62-3.40，3.38-3.09，3.27，2.58-2.20，2.20-2.10，2.08-1.88，1.80-1.60，1.48-1.12，1.02-0.86，0.96。
實(shí)施例2(79)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-羥基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.80(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86-7.64，7.58-7.36，6.94-6.80，4.40，4.15，4.03，3.77，3.58-3.42，3.38-3.00，2.56-2.16，2.16-1.84，1.82-1.59，1.50-1.08，1.08-0.80，0.94。
實(shí)施例2(80)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-苯基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf 0.93(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.13，8.73，8.35，8.08-7.90，7.76-7.60，4.62，4.16，4.10，3.84，3.60-3.26，3.40-3.20，3.26，2.68，2.58-2.40，2.18-1.86，1.82-1.60，1.48-1.08，1.06-0.80，0.94。
實(shí)施例2(81)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.05，5.23，4.37，4.15，4.01，3.75，3.59-3.39，3.30-3.10，2.56-2.22，2.17-1.86，1.85-1.60，1.52-1.10，1.05-0.79，0.94。
實(shí)施例2(82)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.15，4.00，3.75，3.58-3.39，3.30-3.10，2.89，2.56-2.24，2.17-1.86，1.85-1.60，1.55-1.12，1.06-0.80，0.94。
實(shí)施例2(83)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.04-7.95，7.72-7.64，7.45，4.65，4.43，4.15，4.02，3.77，3.58-3.40，3.38-3.22，3.25，2.54-2.26，2.18-1.88，1.82-1.60，1.48-1.10，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(84)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.60-7.44，4.32，4.16，4.00，3.77，3.62-3.48，3.38-3.18，3.27，2.60-2.32，2.39，2.21-1.90，1.84-1.64，1.52-1.10，1.08-0.80，0.96。
實(shí)施例2(85)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45-7.42，7.34，7.15，4.31，4.14，3.98，3.97，3.73，3.53-3.42，3.26-3.11，2.47-1.92，2.09，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.91，0.94。
實(shí)施例2(86)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-氯苯基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.90(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.43，6.90，6.85，4.52，4.15，4.07，3.80，3.60-3.44，3.38-3.10，3.25，2.58-2.44，2.36，2.17，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.12，1.08-0.88，0.95。
實(shí)施例2(87)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.78，7.60，7.43，4.63，4.14，4.13，3.63，3.55-3.10，2.90，2.41-2.15，2.04-1.83，1.80-1.60，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(88)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00-7.86，7.74-7.60，4.96，4.23，4.16，3.96，3.76-3.62，3.56，3.42-3.20，3.27，2.80-2.42，2.18-1.86，1.82-1.62，1.46-1.08，1.02-0.80，0.94。
實(shí)施例2(89)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.60，7.14，7.08，4.36，4.15，4.00，3.75，3.60-3.37，3.34-3.12，2.56-2.24，2.18-1.86，1.80-1.60，1.50-0.80，0.95，0.56-0.48，0.33-0.24。
實(shí)施例2(90)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-丁炔基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.77(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.60，7.15，7.07，4.36，4.15，4.08，3.98，3.76，3.60-3.36，3.34-3.10，3.26，2.52-2.24，2.18-1.88，1.82-1.62，1.79，1.50-1.12，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(91)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02，7.56，7.41，7.25，7.28-7.18，5.25，4.30，4.15，3.93，3.71，3.60-3.14，2.55-2.25，2.14-1.87，1.84-1.60，1.52-1.08，1.08-0.80，0.95。
實(shí)施例2(92)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.54，7.41，7.22，7.18-7.09，5.23，4.30，4.15，3.94，3.70，3.57-3.10，2.91，2.52-2.18，2.14-1.88，1.84-1.61，1.52-1.08，1.08-0.80，0.95。
實(shí)施例2(93)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.71(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60，7.47，7.20-7.03，4.35，4.15，3.99，3.74，3.60-3.40，3.26，3.22，3.09，3.04，2.59-2.26，2.18-1.86，1.82-1.62，1.48-1.08，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(94)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基-3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 TLCRf0.86(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.70-7.50，4.59，4.18-，4.17，3.90，3.68-3.40，3.26，3.17，2.60-2.12，2.08-1.90，1.82-1.62，1.50-1.10，1.02-0.80，0.96。
實(shí)施例2(95)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.68，7.52，7.08，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.58-3.38，3.26，3.19，2.58-2.20，2.19-1.88，1.82-1.58，1.46-1.12，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(96)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)戊基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.81(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.06，4.36，4.31，4.15，4.00，3.75，3.56-3.34，3.26，3.20，2.54-2.24，2.18-1.88，1.84-1.50，1.50-1.10，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(97)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.68，7.62-7.50，7.07，5.24，4.38，4.15，3.97，3.74，3.56-3.34，3.26，3.19，2.50-2.22，2.14-1.86，1.80-1.60，1.48-1.10，104-0.80，0.95。
實(shí)施例2(98)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.90，7.59，7.16，7.09，4.36，4.16，4.09，4.00，3.76，3.58-3.40，3.26，3.19，2.54-2.20，2.20-1.88，1.80-1.62，1.44-1.08，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(99)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.84，7.59，7.05，6.92，4.34，4.15，3.97，3.72，3.60-3.38，3.32-3.16，3.26，2.61-2.30，2.28，2.14-1.86，1.80-1.58，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(100)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.51，7.45，7.09，6.96，4.31，4.15，3.97，3.82，3.72，3.60-3.34，3.31-3.10，2.93，2.54-2.26，2.18-1.86，1.80-1.58，1.48-1.08，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(101)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，7.94，7.64，7.13-7.08，4.36，4.15，3.98，3.72，3.58-3.39，3.32-3.18，3.26，2.62-2.28，2.18-1.86，1.80-1.56，1.50-1.08，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(102)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.85，7.58，7.25，7.01，4.39，4.16，4.02，3.77，3.60-3.42，3.38-3.18，3.26，2.62-2.30，2.19-1.88，1.82-1.60，1.52-1.16，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例2(103)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，5-二羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.42，7.82，7.66，7.15，4.36，4.15，3.98，3.72，3.62-3.42，3.40-3.18，2.68-2.38，2.18-1.86，1.84-1.60，1.52-1.12，1.08-0.80，0.95。
實(shí)施例2(104)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-溴苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.47，7.36，7.09，5.10，4.28，4.14，3.96，3.70，3.56-3.34，3.25，3.17，2.52-2.19，2.18-1.88，1.82-1.62，1.48-1.10，1.06-0.90，0.95。
實(shí)施例2(105)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.68，7.40-7.32，7.08-6.98，4.55，4.42，4.15，4.01，3.88-3.58，3.58-3.08，3.25，2.52-2.19，2.18-1.84，1.83-1.60，1.50-1.10，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(106)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.66，7.55，7.03，6.94，4.34，4.15，3.99，3.74，3.59-3.41，3.26，3.18，2.91，2.52-2.22，2.27，2.20-1.88，1.83-1.60，1.50-1.12，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(107)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.78，7.59，7.13，7.08，4.35，4.15，4.00，3.74，3.58-3.42，3.26，3.21，2.91，2.58-2.28，2.19-1.88，1.82-1.62，1.49-1.14，1.08-0.80，0.95。
實(shí)施例2(108)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-溴苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69，7.51-7.46，7.27，4.30，4.14，3.97，3.71，3.67，3.56-3.41，3.28-3.15，2.48-1.65，1.39-1.15，1.00-0.87，0.94。
實(shí)施例2(109)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87-7.79，7.55，7.21，7.01，4.38，4.16，4.02，3.77，3.60-3.42，3.26，3.20，2.91，2.59-2.28，2.20-1.88，1.83-1.60，1.51-1.08，1.06-0.80，0.96。
實(shí)施例2(110)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(吡啶-2-基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.78，8.59，8.10-7.94，7.78，4.92，4.43，4.15，4.01，3.75，3.61-3.38，3.38-3.19，3.26，2.60，2.49-2.38，2.16-1.87，1.84-1.58，1.50-1.08，1.06-0.80，0.94。
實(shí)施例2(111)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-溴苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.99，7.60，7.20，6.99，4.35，4.16，3.98，3.73，3.59-3.40，3.27，3.22，2.60-2.22，2.08-1.88，1.83-1.60，1.50-1.08，1.04-0.81，0.95。
實(shí)施例2(112)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.85，8.63，8.03，7.87，4.46，4.15，4.03，3.78，3.59-3.38，3.38-3.20，3.26，2.60，2.50-2.41，2.16-1.84，1.82-1.59，1.50-1.08，1.06-0.80，0.94。
實(shí)施例2(113)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-三氟甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08，8.04，7.83，7.19，7.12，4.44，4.16，4.03，3.78，3.60-3.40，3.26，3.20，2.58-2.26，2.20-1.88，1.82-1.60，1.49-1.12，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(114)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ4.22，4.15，4.02，3.82，3.75，3.52-3.48，3.25，3.17，2.52-2.38，2.38-2.19，2.32，2.18-1.84，1.82-1.60，1.50-1.10，1.05-0.80，0.96。
實(shí)施例2(115)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-((1-(4-氯苯基)-1-亞氨基甲基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.97，7.89，7.74，4.48，4.15，4.03，3.78，3.60-3.38，3.38-3.29，3.25，2.63，2.53-2.38，2.14-1.83，1.81-1.55，1.50-1.07，1.06-0.80，0.94。
實(shí)施例2(116)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯苯基甲氧基)-3-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.36，7.21，7.04，5.12，4.27，4.15，3.97，3.91，3.71，3.58-3.34，3.26，3.19，2.52-2.24，2.16-1.84，1.84-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(117)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-3-三氟甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.89，7.80，7.18-7.08，4.44，4.16，4.03，3.78，3.58-3.40，3.26，3.18，2.92，2.54-2.22，2.20-1.88，1.80-1.60，1.49-1.08，1.02-0.80，0.95。
實(shí)施例2(118)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.10，7.93，7.56，7.49，4.62，4.33，4.14，3.97，3.72，3.59-3.38，3.30-3.16，2.57-2.27，2.14-1.91，1.79-1.62，1.43-1.13，1.01-0.82，0.93。
實(shí)施例2(119)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.89，7.53，7.49，4.61，4.34，4.14，4.00，3.73，3.54-3.38，3.30-3.05，2.92，2.49-1.88，1.78-1.61，1.46-1.12，1.00-0.81，0.94。
實(shí)施例2(120)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-羧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.18，7.36，6.09，4.19，4.16，3.95，3.70，3.59-3.42，3.32-3.08，2.56-2.20，2.20-1.88，2.06，2.02，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例2(121)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-氟-6-氯苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50，7.41，7.33，7.16-7.14，5.23，4.30，4.15，3.97，3.71，3.57-3.36，3.34-3.10，2.52-2.20，2.16-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(122)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(3-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ 8.33，8.05，7.98-7.86，7.82，7.65-7.54，4.46，4.15，4.06，3.80，3.58-3.38，3.32-3.10，2.54-2.24，2.18-1.88，1.80-1.58，1.50-1.08，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(123)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，6.46，4.23，4.15，4.05，3.78，3.60-3.42，3.25，3.18，2.58-2.38，2.30，2.18-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例2(124)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-羧基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.74(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19，7.62，4.32，4.17，4.04，3.88-3.46，3.27，3.21，2.60-2.28，2.44，2.39，2.21-1.61，1.60-1.08，1.08-0.80，0.96。
實(shí)施例2(125)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12，7.94，7.86-7.78，7.64-7.56，4.45，4.15，4.05，3.80，3.60-3.42，3.26，3.21，2.56-2.26，2.18-1.88，1.84-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.94。
實(shí)施例2(126)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.43，6.88，4.29，4.15，3.98，3.80，3.71，3.56-3.32，3.25，3.13，2.50-1.88，1.80-1.60，1.46-1.08，1.02-0.79，0.95。
實(shí)施例2(127)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.60，7.56，7.51，7.19，7.12，4.35，4.16，4.01，3.75，3.55-3.10，2.50-1.18，1.10-0.87，0.95。
實(shí)施例2(128)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(1-(羥亞氨基)-1-氨基甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.67，7.56，7.12，7.07，4.30，4.15，3.93，3.69，3.51-3.17，2.46-1.15，1.00-0.87，0.95。
實(shí)施例2(129)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.80(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.63，7.19，6.54，6.44，4.37，4.16，4.01，3.76，3.60-3.41，3.26，3.23，2.60-2.28，2.18-1.88，1.83-1.60，1.49-1.06，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(130)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-硫代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.64，7.22-7.16，4.37，4.16，4.01，3.76，3.58-3.38，3.26，3.22，2.58-2.26，2.18-1.84，1.82-1.58，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(131)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.23(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.15，8.01，7.88，7.58，4.36，4.15，4.01，3.75，3.56-3.45，3.30-3.17，2.48-1.14，1.00-0.87，0.95。
實(shí)施例2(132)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.07，8.03，7.85，7.72，4.46，4.16，4.04，3.79，3.55-3.14，2.51-1.15，1.00-0.89，0.95。
實(shí)施例2(133)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.27，8.07，7.74-7.69，4.47，4.16，4.06，3.99，3.80，3.50-3.07，2.52-1.92，1.76-1.18，1.00-0.90，0.96。
實(shí)施例2(134)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(四唑-5-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.66，7.25-7.15，4.36，4.15，3.98，3.75，3.60-3.40，3.40-3.18，2.66-2.34，2.18-1.88，1.84-1.60，1.50-1.06，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(135)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.61，7.22-7.10，4.37，4.16，3.99，3.74，3.58-3.38，3.38-3.08，3.24，2.54-1.84，1.82-1.58，1.50-1.10，1.06-0.80，0.96。
實(shí)施例2(136)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.63，7.24-7.14，4.37，4.16，4.00，3.75，3.58-3.40，3.26，3.19，2.56-2.20，2.19-1.88，1.82-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例2(137)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.23(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19，8.08，8.03，7.88，7.78，7.67，4.48，4.15，4.06，3.82，3.60-3.45，3.30-3.15，2.51-1.14，1.00-0.87，0.95。
實(shí)施例2(138)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.38，8.07，7.97，7.83，7.74，7.48，4.46，4.15，4.05，3.80，3.60-3.45，3.30-3.17，2.50-1.14，1.00-0.86，0.95。
實(shí)施例2(139)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.71，7.48，7.45，4.31，4.14，3.99，3.78，3.63，3.53-3.07，2.48-1.14，1.00-0.87，0.94。
實(shí)施例2(140)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.21(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.69，8.10，7.76，7.66，7.23，4.46，4.15，4.06，3.84，3.80，3.60-3.10，2.50-1.14，1.00-0.85，0.95。
實(shí)施例2(141)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57-7.54，7.44，7.34，7.22，4.29，4.14，4.04，3.96，3.85，3.71，3.54-3.37，3.27，3.15，2.46-2.20，2.12-1.90，1.79-1.62，1.45-1.11，0.99-0.81，0.93。
無(wú)定形軟化點(diǎn)約190-191℃實(shí)施例2(142)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.24(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，7.89，7.74，7.69，7.55-7.49，4.65，4.35，4.14，4.01，3.97，3.74，3.59-3.36，3.30-3.10，2.50-2.20，2.16-1.89，1.81-1.62，1.43-1.13，1.00-0.82，0.94。
實(shí)施例2(143)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，6.96，6.87，6.68，6.54，4.28，4.15，3.96，3.81，3.72，3.71，3.60-3.10，2.50-1.85，1.80-1.60，1.50-1.10，0.95，0.94。
實(shí)施例2(144)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64，7.62，7.50，7.49，7.09，5.20，4.28，4.14，3.95，3.94，3.70，3.56-3.38，3.30-3.15，2.52-2.26，2.13-1.88，1.79-1.62，1.45-1.12，1.01-0.82，0.95。
實(shí)施例2(145)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-(4-羧基苯基)甲基-N-甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12-7.96，7.74-7.20，4.70-4.24，4.14，3.92，3.66，3.60-2.80，2.60-2.16，2.16-1.84，1.82-1.56，1.50-1.04，1.04-0.80。
實(shí)施例2(146)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.50，7.36，7.13，7.02，4.33，4.15，3.98，3.83，3.73，3.60-3.38，3.26，3.18，2.52-2.22，2.18-1.88，1.80-1.60，1.50-1.08，1.06-0.8，0.95。
實(shí)施例2(147)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-氧化-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.62，7.24-7.12，4.37，4.16，4.01，3.76，3.58-3.42，3.26，3.21，2.56-2.26，2.20-1.88，1.86-1.60，1.48-1.12，1.08-0.80，0.96。
實(shí)施例2(148)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.97，7.98，7.70，7.62-7.59，7.33，4.63，4.43，4.15，4.02，3.93，3.76，3.57-3.39，3.30-3.16，2.56-2.29，2.16-1.88，1.80-1.61，1.47-1.10，1.01-0.81，0.95。
實(shí)施例2(149)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，6.87，6.85，6.56，6.39，4.27，4.15，3.96，3.71，3.69，3.60-3.10，2.50-1.96，1.80-1.60，1.50-1.10，1.05-0.90，0.95。
實(shí)施例2(150)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD30D)δ7.48，7.20，7.16，7.04，6.96，4.31，4.15，3.99，3.79，3.72，3.62-3.38，3.25，3.18，3.11，3.06，2.52-1.88，1.86-1.62，1.54-1.08，1.06-0.8，0.95。
實(shí)施例2(151)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.60，7.15，6.91，6.87，4.36，4.15，4.01，3.76，3.60-3.40，3.26，3.20，2.56，2.56-2.25，2.18-1.88，1.86-1.60，1.56-1.13，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.04，7.03，6.92，6.87，4.29，4.15，3.98，3.74，3.70，3.55-3.39，3.30-3.09，2.99，2.50-1.88，1.81-1.61，1.46-1.14，1.03-0.82，0.95。
實(shí)施例2(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.65(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.66，7.49，7.09，7.01，4.33，4.15，4.07，4.00，3.74，3.54-3.10，2.51-1.15，1.24，1.03-0.90，0.95。
無(wú)定形軟化點(diǎn)約180-198℃
實(shí)施例2(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.71(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88，7.62，7.19，6.80，6.57，4.37，4.15，4.00，3.86，3.75，3.60-3.40，3.26，3.24，2.59-2.24，2.18-1.87，1.82-1.62，1.50-1.08，1.06-0.8，0.95。
實(shí)施例2(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-3-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.82(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.61，7.17，6.52，6.44，4.36，4.15，4.00，3.75，3.60-3.40，3.26，3.20，2.90，2.56-2.24，2.18-1.88，1.82-1.60，1.52-1.07，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例2(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.08，6.31，6.17，4.33，4.15，3.99，3.74，3.74，3.58-3.32，3.30-3.08，2.54-2.20，2.18-1.83，1.82-1.55，1.50-1.05，1.05-0.80，0.95。
實(shí)施例2(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ9.93，7.51，7.44，7.08，6.98，6.91，4.29，4.15，3.98，3.73，3.71，3.55-3.40，3.27，3.15，2.49-1.90，2.13，1.80-1.62，1.47-1.16，1.01-0.85，0.95。
實(shí)施例2(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.79(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49-7.45，7.43，7.03，6.96，4.31，4.15，3.98，3.71，3.56-3.40，3.32-3.08，2.55-2.30，2.15-1.90，1.82-1.60，1.50-1.04，1.33，0.95，1.00-0.82.
實(shí)施例2(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-羧基-2-丙炔氧基)苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.11，4.97，4.30，4.15，3.98，3.73，3.56-3.38，3.30-3.09，2.52-2.18，2.18-1.88，1.86-1.60，1.50-1.06，1.05-0.80，0.95。
實(shí)施例2(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.24，7.13，7.08-6.94，6.90，4.29，4.15，3.97，3.75，3.73，3.58-3.39，3.30-3.10，2.52-2.20，2.17-1.87，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.78，0.95。
實(shí)施例2(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.77(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD30D)δ7.53，7.31，7.11，4.30，4.15，3.94，3.70，3.53-3.34，3.25-3.05，2.49-1.91，1.84-1.60，1.50-1.21，0.96，1.05-0.80。
實(shí)施例2(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.55，6.84，4.29，4.15，4.05-3.85，3.75-3.60，3.58-3.38，3.35-3.20，2.68-2.50，2.48-2.322.17，2.20-2.02，1.71，1.50-1.20，0.94，1.05-0.80。
無(wú)定形軟化點(diǎn)約180-194℃實(shí)施例2(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-溴苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50，7.09，6.97，4.34，4.15，3.99，3.74，3.58-3.38，3.26，3.19，2.52-2.22，2.18-1.88，1.82-1.62，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例2(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-羧基-4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.40，7.17，7.05，6.91，4.29，4.15，3.97，3.85，3.72，3.58-3.38，3.26，3.18，2.52-2.19，2.18-1.84，1.84-1.58，1.50-1.08，1.04-0.8，0.95。
實(shí)施例2(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.58，7.48，7.31，7.07，6.99，4.31，4.15，3.99，3.74，3.54-3.09，2.50-1.15，1.00-0.87，0.95。
實(shí)施例3(1)-實(shí)施例3(207)按與實(shí)施例2中所述相同的方法，利用相應(yīng)的醛衍生物分別代替N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺，并利用相應(yīng)的胺衍生物分別代替于參考例2中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例3(1)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.66(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.61，7.17，7.07，4.37，4.15，4.00，3.76，3.63，3.49-3.45，3.33-3.26，2.50-2.38，2.17-1.93，1.80-1.65，1.34-1.17，1.00-0.87。
實(shí)施例3(2)7-丁基-8，16-二氧代-3-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基-3，7，15-三氮雜二螺[5.2.5.2]十六烷鹽酸鹽TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，3.95-3.80，3.55-3.35，2.91，2.52-2.41，2.14-1.94，1.80-1.30，0.95。
實(shí)施例3(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.09，4.08，3.71，3.64-3.41，3.22，2.58-2.41，2.33，2.21-1.97，1.83-1.60，1.54-1.10，1.05-0.84，0.95。
實(shí)施例3(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.09，4.08，3.71，3.64-3.41，3.22，2.58-2.41，2.33，2.21-1.97，1.83-1.60，1.54-1.10，1.05-0.84，0.95。
實(shí)施例3(5)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.38，4.17，3.99，3.79，3.50-3.46，3.26，2.95，2.60-2.36，2.12-1.94，1.80-1.64，1.38-1.18，1.00-0.88。
實(shí)施例3(6)(3R)-1-(2-甲基磺?；被一?-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.18，4.02，3.83-3.58，3.55-3.10，2.95，2.91，2.56-2.36，2.34-2.10，2.10-1.88，1.82-1.60，1.40-1.10，1.05-0.80。
實(shí)施例3(7)
(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.33，4.22，4.16，3.82，3.64，3.37-3.33，3.26，3.00，2.95，2.49，2.36-2.31，2.05-1.92，1.80-1.66，1.33-1.14，1.00-0.88。
實(shí)施例3(8)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.15，3.98，3.77-3.59，3.45-3.41，3.33，3.27，3.01，2.49-2.26，2.15-1.91，1.80-1.65，1.34-1.16，1.00-0.86。
實(shí)施例3(9)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.35，4.32，4.15，3.99，3.74，3.46-3.42，3.28，3.11，3.01，2.49-2.28，2.14-1.91，1.80-1.64，1.47-1.18，1.00-0.87。
實(shí)施例3(10)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.28，7.04，7.02，4.18，4.16，3.75，3.58，3.34-3.33，3.26，2.95，2.94，2.52-2.23，2.04-1.92，1.80-1.64，1.34-1.14，1.01-0.87。
實(shí)施例3(11)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.53，7.29，7.06，7.03，4.32，4.15，3.98，3.76-3.60，3.46-3.42，3.33，3.29，2.95，2.48-2.25，2.16-1.92，1.80-1.64，1.39-1.16，1.00-0.87。
實(shí)施例3(12)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.29，7.06，7.03，4.30，4.15，3.94，3.70，3.49-3.41，3.29，3.14，2.95，2.48-2.24，2.14-1.91，1.80-1.64，1.50-1.14，1.01-0.87。
實(shí)施例3(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2，2-二甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.55，7.07，6.99，4.14，3.68，3.50，3.60-3.20，2.60-2.35，2.00，1.70-1.30，0.99，0.92。
實(shí)施例3(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2，2-二甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，4.35，4.14，3.96，3.77，3.50-3.30，3.46，2.91，2.60-2.05，1.70-1.30，0.99，0.94。
實(shí)施例3(15)(3R)-1-(3-羥基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.38，4.16，3.98，3.84-3.75，3.61-3.45，3.34，3.26，2.55-2.35，2.16-1.92，1.80-1.63，1.50-1.17，1.00-0.87。
實(shí)施例3(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.59，7.18，7.07，4.37，4.15，4.02，3.76，3.58-3.44，3.30-3.07，2.51-1.17，0.96。
實(shí)施例3(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.15，4.02，3.75，3.55-3.44，3.30-3.10，2.91，2.50-1.21，0.95。
實(shí)施例3(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-羥基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.59，7.15，7.05，4.32，4.17，4.00-3.91，3.70，3.52-3.37，3.30-3.17，2.50-2.33，2.10，1.80-1.18，0.94。
實(shí)施例3(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-羥基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.35，4.17，4.01-3.69，3.53-3.37，3.30-3.20，2.91，2.51-1.30，0.95。
實(shí)施例3(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-金剛烷基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.17，7.07，4.37，4.18，3.98，3.78，3.54-3.40，3.30-3.24，2.55-2.10，1.98-1.33，0.95。
實(shí)施例3(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-金剛烷基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.36，4.18，3.98，3.77，3.53-3.40，3.30-3.25，2.91，2.54-2.10，1.95-1.33，0.95。
實(shí)施例3(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-苯基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.17(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.54，7.36-7.24，7.11，7.06，5.23，4.41，4.25，3.80，3.49-3.05，2.91，2.30，2.01，1.74，1.50-1.25，0.93，-0.02.
實(shí)施例3(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.62，7.15，7.07，4.36，4.14，3.97，3.71，3.57-3.41，3.30-3.24，2.58-2.43，2.12-1.68，1.40-0.93，0.95。
實(shí)施例3(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.77(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.82，7.50，7.09，7.04，4.13，4.05，3.62-3.36，3.30-3.24，2.90，2.41-2.25，2.09-1.93，1.70-0.91，0.95。
實(shí)施例3(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.64，7.17，7.07，4.37，4.11，3.92，3.80，3.54-3.34，3.14，2.61-2.43，2.35，2.15，1.70-1.49，1.49-1.33，1.09，0.96，0.60-0.43，0.33，0.24。
實(shí)施例3(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)丙基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，4.11，3.92，3.81，3.54-3.40，3.37，3.13，2.91，2.55-2.30，2.16，1.71-1.48，1.48-1.32，1.10，0.96，0.60-0.43，0.32，0.24。
實(shí)施例3(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.91，2.55-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.70(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.60-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(呋喃-3-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.44，7.39，7.13，7.07，6.38，5.18，4.34，4.32，3.85-3.70，3.50-3.20，2.91，2.45-2.00，1.50-1.20，1.05，0.93。
實(shí)施例3(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(呋喃-3-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.59(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.44，7.39，7.16，7.07，6.38，5.18，4.34，4.33，3.89-3.70，3.50-3.20，2.45-2.00，1.50-1.25，1.10，0.93。
實(shí)施例3(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-甲基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.48(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.15，4.00，3.75，3.57-3.36，3.30-3.11，2.91，2.57-2.41，2.33，2.19-1.83，1.78-1.59，1.46-1.22，1.04-0.89，0.95，0.88。
實(shí)施例3(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-甲基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.62，7.17，7.07，4.36，4.15，3.99，3.75，3.59-3.40，3.30-3.18，2.58-2.30，2.15-1.92，1.78-1.62，1.46-1.21，1.02-0.89，0.95，0.88。
實(shí)施例3(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.12，7.07，6.78-6.76，5.10，4.34，4.31，4.25，4.18，3.81，3.57，3.40-3.15，2.91，2.34，2.02，1.91，1.55-1.20，0.93，0.34。
實(shí)施例3(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.11(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.15，7.06，6.78-6.76，5.10，4.34，4.33，4.27，4.18，3.81，3.58，3.40-3.10，2.33，2.03，1.90，1.55-1.20，0.93，0.35。
實(shí)施例3(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-環(huán)己基乙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.37，3.97-3.79，3.50-3.34，2.49-2.36，2.15，1.82，1.71-1.15，1.02-0.82，0.95。
實(shí)施例3(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-環(huán)己基乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.79(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，3.98-3.80，3.50-3.34，2.91，2.50-2.36，2.13，1.81，1.71-1.15，1.01-0.82，0.95。
實(shí)施例3(37)
(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.56，7.32-7.19，7.15，7.05，5.00，4.58，4.33，3.94，3.74，3.48-3.32，2.62-2.34，2.06-1.69，1.31-1.14，1.00-0.90。
實(shí)施例3(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-3-苯基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.27-7.12，7.07，4.37，3.99，3.98-3.79，3.49-3.42，3.20，2.80，2.65，2.47-2.13，1.93-1.18，0.95。
實(shí)施例3(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-3-苯基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.26-7.13，7.07，4.36，3.98，3.97-3.75，3.49-3.34，3.27，2.91，2.78，2.64，2.49-2.12，1.95-1.31，0.95。
實(shí)施例3(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，3.98-3.80，3.60-3.30，2.55-2.30，2.16，1.85-1.10，0.96。
實(shí)施例3(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.10-3.80，3.60-3.30，2.91，2.55-2.30，2.16，1.90-1.10，0.95。
實(shí)施例3(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-3-甲基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.48(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.62，7.17，7.07，4.37，3.98-3.78，3.52-3.34，2.55-2.30，2.14，1.82-1.31，1.20，0.95，0.93，0.90。
實(shí)施例3(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)丁基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.61，7.14，7.05，4.32，3.90，3.90，3.73，3.68，3.53-3.40，3.26，2.67，2.51，2.43-2.37，2.15-1.29，0.94。
實(shí)施例3(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-甲基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.16，4.00，3.75，3.57，3.53-3.42，3.22，2.91，2.55-2.42，2.35，2.12，1.93-1.26，0.95，0.94。
實(shí)施例3(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-3-甲基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，3.97，3.97-3.77，3.51-3.34，2.91，2.54-2.31，2.14，1.77，1.67-1.28，1.20，0.95，0.93，0.90。
實(shí)施例3(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.74，3.57-3.44，3.33，3.30-3.12，2.91，2.50-1.98，1.72-1.10，0.96。
實(shí)施例3(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ 8.04，7.60，7.17，7.07，4.36，4.14，4.02，3.74，3.54-3.44，3.33，3.30-3.12，2.52-1.98，1.71-1.00，0.96。
實(shí)施例3(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)丁基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，4.35，3.95，3.90，3.75，3.68，3.52-3.42，3.28，2.91，2.75-2.38，2.14-1.31，0.95。
實(shí)施例3(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-乙氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.18，7.07，4.37，4.16，4.02，3.75，3.54-3.15，2.51-1.31，1.17，0.95。
實(shí)施例3(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-乙氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.18，7.07，4.37，4.14，4.02，3.75，3.57-3.15，2.50-0.93，1.16，0.96。
實(shí)施例3(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-乙氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.16，4.00，3.75，3.55-3.20，2.91(s，3H)，2.49-1.31，1.17，0.95。
實(shí)施例3(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(反式-4-乙氧基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59-3.20，2.91，2.49-0.94，1.16，0.95。
實(shí)施例3(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基-2-苯基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.47，7.30，7.20-7.16，7.07，4.35，3.89，3.89，3.84，3.65，3.50-3.15，2.55-2.20，2.03，1.70-1.30，1.44，1.37，0.94。
實(shí)施例3(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基-2-苯基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.47，7.30，7.20-7.13，7.07，4.34，3.92，3.92，3.84，3.64，3.50-3.15，2.91，2.50-2.25，2.02，1.70-1.30，1.43，1.37，0.94。
實(shí)施例3(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.19，4.00，3.74，3.60-3.00，2.91，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.60，1.50-1.30，0.95。
實(shí)施例3(56)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.49，7.09，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.53-3.07，2.50-1.14，1.00-0.85，0.92。
實(shí)施例3(57)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.18，7.07，4.37，4.16，4.02，3.77，3.55-3.05，2.52-1.15，1.00-0.85，0.92。
實(shí)施例3(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.51，7.09，6.99，4.32，4.13，3.99，3.82，3.74，3.60-3.40，3.19，2.50-2.20，2.12，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.48(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.56，7.38，7.08，7.02，4.34，4.19，4.00，3.73，3.60-3.00，2.55-2.20，2.20-2.00，1.85-1.60，1.50-1.30，0.95。
實(shí)施例3(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.01-6.93，4.31，4.19，3.98，3.79，3.72，3.60-3.00，2.55-2.20，2.20-2.00，1.90-1.60，1.50-1.30，0.95。
實(shí)施例3(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.59，7.15，7.08，4.36，4.12，4.06-3.90，3.75，3.59-3.16，2.52-1.07，0.96，0.56-0.48，0.30-0.25。
實(shí)施例3(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.00-6.96，4.30，4.12，3.97-3.90，3.79，3.75-3.20，2.50-1.18，0.95。
實(shí)施例3(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.97，7.60，7.15，6.91，6.87，4.36，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.22，2.56，2.50-2.25，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.44，7.35，7.22，4.30，4.12，4.04，3.97，3.86，3.73，3.60-3.35，3.15，2.50-2.20，2.10，1.80-1.30，0.93，0.87，0.85。
實(shí)施例3(65)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.14，3.99，3.75，3.60-3.40，3.20，3.01，2.50-2.20，2.11，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.43-7.35，7.18，7.09-7.00，4.33，4.12，4.08-3.87，3.73，3.60-3.30，3.30-3.10，2.56-2.22，2.20-1.92，1.92-1.78，1.70，1.55-1.16，0.95。
實(shí)施例3(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，6.97，6.89，6.80，4.30，4.12，4.08-3.88，3.72，3.60-3.30，3.30-3.10，2.54-2.20，2.20-1.94，1.94-1.79，1.68，1.55-1.15，0.95。
實(shí)施例3(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.40，7.34，7.15，4.31，4.11，4.07-3.87，3.97，3.73，3.60-3.30，3.30-3.04，2.54-2.32，2.24，2.17-1.91，2.09，1.91-1.78，1.69，1.50-1.10，0.94。
實(shí)施例3(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.05，5.234.37，4.13，4.01，3.76，3.57-3.35，3.20，2.55-2.22，2.11，1.82-1.50，1.50-1.24，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.61，7.18，7.13，4.37，4.14，4.01，3.76，3.60-3.30，3.20，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
實(shí)施例3(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.49，7.37-7.33，7.08-7.02，4.31，4.13，3.99，3.74，3.68，3.60-3.30，3.15，2.50-2.10，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(72)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.64，7.20，7.13，4.37，4.12，4.08-3.86，3.74，3.64-3.16，2.56-2.24，2.20-1.92，1.86，1.71，1.60-1.16，0.96。
實(shí)施例3(73)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.44，7.36，7.13，7.02，4.31，4.12，4.01-3.86，3.83，3.71，3.64-3.10，2.54-2.20，2.20-1.92，1.85，1.71，1.50-1.16，0.95。
實(shí)施例3(74)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.60，7.04，5.21，4.37，4.13，4.02，3.77，3.60-3.36，3.16，2.89，2.52-2.08，1.82-1.26，0.94，0.88，0.85。
實(shí)施例3(75)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.61，7.20，6.54，6.44，4.38，4.14，4.02，3.77，3.60-3.38，3.20，2.54-2.26，2.14，1.82-1.26，0.95，0.88，0.86。
實(shí)施例3(76)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.54，7.38，7.08，7.02，4.32，4.12，3.98-3.90，3.72，3.56-3.15，2.50-1.68，1.40-1.18，0.95。
實(shí)施例3(77)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.52，7.44，7.08，6.95，4.31，4.13，3.97，3.82，3.72，3.54-3.43，3.24，2.93，2.52-2.36，2.11，1.76-1.33，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(78)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.20，7.10，7.04，6.96，4.31，4.12，3.98，3.78，3.74-3.40，3.17，3.10，3.06，2.48-2.09，1.73-1.28，0.94，0.87，0.84。
實(shí)施例3(79)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.47，7.36，7.31，4.32，4.13，4.07，3.99，3.74，3.60-3.40，3.15，2.89，2.50-2.15，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(80)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.03，4.28，4.13，3.96，3.83，3.72，3.60-3.40，3.18，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(81)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.46，7.11，5.21，4.29，4.13，3.97，3.73，3.55-3.35，3.15，2.91，2.50-2.10，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(82)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.42，7.34，7.15，4.31，4.13，4.08-3.90，3.97，3.73，3.54-3.36，3.15，2.50-2.18，2.16-2.04，2.09，1.82-1.26，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(83)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.50，7.45，7.09，6.96，4.31，4.12，4.07-3.87，3.82，3.72，3.60-3.35，3.30-3.12，2.93，2.56-2.23，2.20-1.92，1.92-1.78，1.68，1.55-1.13，0.95。
實(shí)施例3(84)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.22(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.91，7.87，7.76，4.49，4.14，4.07，3.82，3.60-3.40，3.20，2.60-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
實(shí)施例3(85)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.96，7.59，7.14-7.09，4.37，4.14，4.02，3.77，3.60-3.40，3.15，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(86)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.51，7.05，7.00，4.32，4.12，4.10-3.90，3.73，3.60-3.10，2.55-1.60，2.12，1.50-1.15，0.95。
實(shí)施例3(87)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.15，4.00，3.76，3.50-3.40，3.30，3.15，2.89，2.50-1.90，1.85-1.60，1.55-1.10，1.10-0.80，0.92。
實(shí)施例3(88)(3R)-1-丙基-2，5--二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.50，7.36，7.13，7.02，4.33，4.15，3.98，3.83，3.74，3.55-3.40，3.30，3.15，2.50-1.85，1.85-1.60，1.55-1.10，1.10-0.80，0.93。
實(shí)施例3(89)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.66，7.48，7.30-7.18，7.07，6.96，4.97，4.60，4.32，4.27，3.90，3.80，3.70，3.58-3.34，2.60-2.30，2.10-1.90，1.80-1.60，1.40-1.05，1.00-0.80。
實(shí)施例3(90)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.53，7.41，7.32-7.18，4.55，4.31，4.27，4.02，3.84，3.90，3.69，3.45-3.30，2.54，2.48-2.20，2.10-1.90，1.80-1.60，1.40-1.05，1.00-0.80。
實(shí)施例3(91)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.48(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41，6.96，6.88，6.69，6.53，4.28，4.12，4.01-3.90，3.81，3.72，3.66，3.54-3.07，2.50-1.18，0.95。
實(shí)施例3(92)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羥基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41，6.88，6.85，6.56，6.38，4.27，4.12，4.01-3.90，3.69，3.69，3.54-3.16，2.50-1.18，0.95。
實(shí)施例3(93)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.01，7.78，7.58，7.13，7.09，4.36，4.12，4.06-3.91，3.76，3.48-3.08，2.91，2.51-1.18，0.96。
實(shí)施例3(94)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.56，7.31-7.18，4.94，4.58，4.31，4.21，3.73，3.57，3.38-3.20，2.91，2.50，2.33-2.24，2.07-1.91，1.77-1.69，1.30-1.18，0.98-0.90。
實(shí)施例3(95)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.50，7.20，7.10，7.04，6.96，4.30，4.14，3.97，3.79，3.72，3.51-3.16，3.11，3.06，2.51-1.14，1.00-0.87，0.92。
實(shí)施例3(96)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87-7.78，7.74，7.06，4.47，4.12，4.07，4.00-3.86，3.90，3.80，3.64-3.34，3.30-3.15，2.60-2.26，2.15，2.00，1.92-1.78，1.70，1.55-1.10，0.95。
實(shí)施例3(97)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.13(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.62，7.15，7.10，4.36，4.12，4.08-3.87，3.80-3.66，3.60-3.33，3.30-3.18，2.98，2.60-2.25，2.19-1.92，1.92-1.78，1.72，1.50-1.10，0.95。
實(shí)施例3(98)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.49，7.35，7.30，4.31，4.11，4.07，4.00-3.86，3.71，3.60-3.10，3.28，2.89，2.52-2.20，2.16-1.52，1.50-1.06，0.94。
實(shí)施例3(99)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.78，7.69，7.44，4.63，4.43，4.13，4.02，3.77，3.58-3.38，3.20，2.90，2.58-2.26，2.12，1.82-1.26，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(100)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.67，4.42，4.15，4.02，3.77，3.56-3.30，3.30-3.08，3.26，2.92，2.54-2.18，2.16-1.85，1.80-1.60，1.50-1.06，1.02-0.80，0.91。
實(shí)施例3(101)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02-7.96，7.69，7.45，4.65，4.43，4.15，4.02，3.77，3.58-3.36，3.26，3.19，2.54-2.24，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.06，1.02-0.80，0.91.
實(shí)施例3(102)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.60，7.15，7.09，4.34，4.15，4.09，4.01，3.75，3.58-3.41，3.27，3.20，2.56-2.26，2.18-1.88，1.82-1.62，1.52-1.08，1.04-0.80，0.92。
實(shí)施例3(103)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.49，7.36，7.34，7.06，7.03，4.30，3.98，3.97，3.73，3.68，3.60-3.30，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
實(shí)施例3(104)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，3.99，3.99，3.73，3.60-3.40，3.38，3.20，3.01，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
實(shí)施例3(105)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.47，7.11，5.20，4.28，3.99，3.96，3.71，3.60-3.35，3.38，3.20，2.91，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
實(shí)施例3(106)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.70-7.55，7.05，5.23，4.37，3.99，3.99，3.76，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
實(shí)施例3(107)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.43，7.35，7.22，4.30，4.04，3.98，3.96，3.86，3.72，3.55-3.05，2.50-2.05，1.94-1.12，0.94。
實(shí)施例3(108)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.56，7.07，6.92，4.35，4.00，4.00，3.76，3.56-3.42，3.38，3.26-3.13，2.54-2.09，2.28，1.94-1.11，0.95。
實(shí)施例3(109)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.71(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.58，7.16，6.91，6.86，4.36，4.00，4.00，3.76，3.55-3.42，3.38，3.18，2.56，2.55-2.10，1.94-1.14，0.95。
實(shí)施例3(110)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.61，7.57，7.05，5.23，4.38，4.15，4.03，3.77，3.54-3.41，3.34，3.13，2.51-2.07，2.04-1.11，0.95。
實(shí)施例3(111)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.55，7.07，6.92，4.35，4.15，4.01，3.76，3.54-3.41，3.32，3.15，2.52-2.09，2.28，2.03-1.13，0.95。
實(shí)施例3(112)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.95，7.60，7.12，7.11，4.37，4.15，4.01，3.76，3.57-3.42，3.32，3.18，2.51-2.08，2.02-1.13，0.95。
實(shí)施例3(113)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.51，7.09，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.58-3.38，3.35-3.08，2.51-2.36，2.27，2.12，2.04-1.79，1.78-1.10，0.95。
實(shí)施例3(114)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.02，4.28，3.99，3.96，3.82，3.71，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
實(shí)施例3(115)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.50，7.09，7.00，4.32，3.99，3.99，3.82，3.74，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
實(shí)施例3(116)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-甲基磺?；被交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.34，4.31，4.14，3.95，3.70，3.60-3.35，3.30-3.10，3.00，2.60-2.20，2.10-1.90，1.80-1.05，0.95。
實(shí)施例3(117)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.65，4.42，4.15，4.03，3.79，3.60-3.40，3.31-3.05，2.93 2.50-2.20，2.10，2.04-1.80，1.80-1.05，0.95。
實(shí)施例3(118)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.90-7.78，4.47，4.15，4.05，3.77，3.60-3.40，3.35-3.20，2.60，2.50-2.35，2.10，2.00-1.75，1.70-1.10，0.94。
實(shí)施例3(119)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08-8.01，7.86-7.83，7.74，4.45，4.15，4.03，3.75，3.60-3.40，3.35-3.15，2.60-2.30，2.15，2.00-1.80，1.70-1.10，0.95。
實(shí)施例3(120)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57-7.54，7.43，7.34，7.21，4.28，4.13，4.03，3.95，3.70，3.50-3.35，3.33，3.15，2.50-2.35，2.30，2.10，2.00-1.80，1.75-1.10，0.93。
實(shí)施例3(121)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(N-(4-羧基苯基甲基)-N-甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05-8.03，7.67-7.46，7.29，4.61，4.39，4.35，4.14，3.98，3.70，3.50-3.20，3.07，2.94，2.50-2.20，2.07-1.82，1.75-1.15，0.93。
實(shí)施例3(122)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.00，3.99，3.76，3.57-3.35，3.383.20，2.89，2.52-2.18，2.11，1.95-1.77，1.76-1.50，1.50-1.08，0.94。
實(shí)施例3(123)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.44，7.33，7.14，4.30，3.98，3.97，3.97，3.72，3.58-3.35，3.37 3.18，2.50-2.00，2.09，1.95-1.78，1.77-1.50，1.50-1.05，0.94。
實(shí)施例3(124)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.19(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99，7.68，7.45，4.65，4.43，4.15，4.04，3.78，3.58-3.40，3.35-3.06，2.52-2.36，2.28，2.12，2.04-1.78，1.78-1.05，0.95。
實(shí)施例3(125)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.67，7.50，7.09，7.01，4.33，4.08，3.99，3.99，3.74，3.60-3.35，3.38，3.18，2.55-2.10，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，1.24，0.95。
實(shí)施例3(126)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.63，7.19，6.54，6.44，4.37，4.01，4.00，3.76，3.60-3.42，3.39，3.23，2.58-2.05，1.94-1.79，1.78-1.08，0.95。
實(shí)施例3(127)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯基硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.58，7.52，7.37，4.37，4.14，4.01，3.77，3.60-3.40，3.20，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(128)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.58，7.16，7.09，4.36，4.15，4.07，4.01，3.75，3.55-3.42，3.37-3.00，2.51-1.10，0.95。
實(shí)施例3(129)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.84，7.46，7.34，4.60，4.11，3.66，3.41，3.40，3.20，3.00-2.80，2.30-2.05，1.90-1.80，1.75-1.20，0.95。
實(shí)施例3(130)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.20，7.11，7.05，6.97，4.31，3.99，3.98，3.79，3.74，3.47-3.16，3.11，3.06，2.51-1.16，0.95。
實(shí)施例3(131)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.77，7.60，7.13，7.08，4.35，4.00，3.99，3.75，3.59-3.41，3.38，3.22，2.91，2.56-2.04，1.96-1.78，1.78-1.08，0.95。
實(shí)施例3(132)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.48，7.14，7.10，4.36，4.14，4.00，3.85-3.40，3.20，2.55-2.25，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(133)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.15，7.08，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59，3.55-3.40，3.20，2.55-2.20，2.13，2.05-1.85，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(134)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，7.15，7.07，4.36，4.20，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.50-2.20，2.14，1.80-1.30，1.25，0.96，0.88，0.86。
實(shí)施例3(135)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.88，7.59，7.16，7.08，4.37，4.14，4.01，3.77，3.71，3.60-3.40，3.50，3.17，2.55-2.40，2.14，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
實(shí)施例3(136)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.58，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.76，3.56，3.56-3.40，3.37，3.19，2.50-2.20，2.14，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
實(shí)施例3(137)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.21，7.12，7.05，6.97，4.31，4.13，3.99，3.90-3.40，3.79，3.17，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(138)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.29，7.16，7.10，6.97，4.31，4.13，3.98，3.79，3.74，3.60，3.55-3.40，3.17，2.50-2.20，2.13，2.05-1.85，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(139)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.59，7.49-7.44，7.08，6.97，4.31，4.22，4.14，3.99，3.82，3.75，3.55-3.40，3.16，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，1.26，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(140)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.63，7.59，7.58，7.09，6.97，4.32，4.13，3.99，3.83，3.74，3.72，3.55-3.40，3.52，3.18，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(141)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.50-7.45，7.09，6.97，4.31，4.13，3.99，3.82，3.74，3.57，3.57-3.40，3.38，3.18，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(142)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.45，7.11，5.20，4.28，4.11，4.01-3.94，3.71，3.54-3.07，2.91，2.50-1.70，1.39-1.18，0.95。
實(shí)施例3(143)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.57，7.04，5.21，4.37，4.11，4.08-3.90，3.76，3.54-3.12，2.89，2.51-1.70，1.39-1.18，0.95。
實(shí)施例3(144)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.95，7.60，7.12，7.11，4.37，4.12，4.06-3.92，3.75，3.57-3.20，2.51-1.71，1.40-1.17，0.95。
實(shí)施例3(145)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.43，7.07，6.98，6.91，4.29，4.11，4.02-3.90，3.72，3.67，3.53-3.16，2.50-1.68，1.40-1.17，0.95。
實(shí)施例3(146)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-溴苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.63(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.52，7.09，6.97，4.34，4.12，4.04-3.94，3.73，3.47-3.16，2.51-1.18，0.95。
實(shí)施例3(147)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基)羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56，7.48，7.14，7.10，4.32，4.12，4.00-3.90，3.69-3.14，2.51-1.18，0.95。
實(shí)施例3(148)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.58，7.14，7.08，4.36，4.12，4.06-3.91，3.75，3.61-3.17，2.51-1.69，1.41-1.17，0.95。
實(shí)施例3(149)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基-5-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.73(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.43，7.34，7.16，4.30，4.11，4.05-3.90，3.79，3.73，3.53-3.14，2.49-1.69，2.17，1.38-1.21，0.94。
實(shí)施例3(150)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.59(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.46，7.45，7.09，6.97，4.32，3.99，3.99，3.82，3.75，3.53-3.07，2.93，2.52-1.17，0.95。
實(shí)施例3(151)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.84，7.75，4.49，4.12，4.10，4.00-3.90，3.80，3.60-3.10，2.95，2.55-2.40，2.30，2.15，2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.96。
實(shí)施例3(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.84，7.76，4.48，4.15，4.00，3.80，3.60-3.45，3.39，3.25，2.95，2.60-2.10，1.95-1.80，1.75-1.10，0.95。
實(shí)施例3(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.52-7.46，7.09，6.97，4.31，4.12，4.00-3.85，3.83，3.70，3.60-3.20，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.05，0.95，0.55-0.50，0.30-0.27。
實(shí)施例3(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.47，7.41，7.37-7.33，7.20，4.28，4.10，4.02，4.00-3.85，3.86，3.70，3.60-3.35，3.30-3.20，3.07，2.60-2.30，2.10-1.95，1.90-1.75，1.65，1.50-1.05，0.93，0.52-0.48，0.29-0.21。
實(shí)施例3(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45-7.40，7.35-7.31，7.20，4.30，4.11，4.02，4.00-3.90，3.86，3.70，3.50-3.10，2.90，2.50-2.15，2.10-2.00，1.90-1.80，1.65，1.50-1.10，0.94。
實(shí)施例3(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.72(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.20，7.11，7.05，6.96，4.30，4.11，4.01-3.86，3.80，3.80-3.18，2.60-2.30，2.16-1.92，1.85，1.68，1.52-1.14，0.95。
實(shí)施例3(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.52-7.42，7.08，6.96，4.31，4.22，4.12，4.06-3.85，3.82，3.72，3.60-3.10，2.52-2.20，2.18-1.92，1.84，1.69，1.50-1.10，1.26，0.95。
無(wú)定形軟化點(diǎn)約178-183℃實(shí)施例3(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60，7.52-7.44，7.10，6.97，4.31，4.12，4.06-3.86，3.82，3.71，3.60-3.00，2.52-2.36，2.28，2.18-1.62，1.50-1.18，0.97，0.93。
實(shí)施例3(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.52-7.44，7.09，6.97，4.31，4.12，4.07-3.86，3.82，3.71，3.57，3.57-3.08，2.52-2.36，2.28，2.20-1.92，1.84，1.69，1.50-1.12，0.95。
實(shí)施例3(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.19，4.12，4.06-3.90，3.74，3.57-3.15，2.54-2.26，2.16-1.16，1.24，0.95。
實(shí)施例3(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.44，7.85，7.59，7.15，7.08，4.36，4.12，4.06-3.90，3.74，3.58-3.17，2.52-2.27，2.16-1.15，0.96，0.96。
實(shí)施例3(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.43，7.86，7.61，7.14，7.07，4.35，4.12，4.05-3.90，3.73，3.56-3.20，3.37，2.59-2.32，2.15-1.16，0.95。
實(shí)施例3(163)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.61，7.14，7.08，4.36，4.12，4.05-3.90，3.74，3.57-3.23，3.21，2.58-2.31，2.15-1.16，0.96，0.95。
實(shí)施例3(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.56，7.47，7.39，4.36，4.12，4.08-3.88，3.74，3.60-3.10，2.90，2.55-2.25，2.20-1.60，1.50-1.15，0.95。
實(shí)施例3(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88，7.64，7.18，6.80，6.57，4.36，4.00，3.99，3.86，3.70，3.60-3.40，3.38，3.30，2.65-2.20，2.10，2.00-1.75，1.70-1.10，0.95。
實(shí)施例3(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.62-7.59，7.20-7.16，6.80，6.56，4.36，4.15，4.00，3.85，3.70，3.60-3.40，3.30-3.10，2.60-2.30，2.20-1.80，1.75-1.10，0.95。
實(shí)施例3(167)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.53，7.47，7.10，6.96，4.31，4.11，4.00-3.90，3.82，3.70，3.60-3.20，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.75，1.65，1.50-1.10，0.97，0.95。
實(shí)施例3(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.46，7.37，7.31，4.31，4.11，4.08，4.04-3.89，3.72，3.54-3.07，2.50-1.15，1.08，0.94，0.54-0.48，0.29-0.24.
實(shí)施例3(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.50-7.43，7.37，7.31，4.32，4.07，3.98，3.98，3.73，3.58-3.35，3.37，3.12，2.89，2.51-2.04，1.95-1.76，1.76-1.06，0.94。
實(shí)施例3(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.04，7.02，6.91，6.87，4.29，4.11，4.03-3.87，3.74，3.71，3.60-3.30，3.30-3.05，2.99，2.59-2.20，2.17-1.55，1.55-1.10，0.95。
實(shí)施例3(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.05，7.03，6.92，6.87，4.30，4.14，3.98，3.75，3.73，3.58-3.35，3.20，3.18，3.00，2.52-2.18，2.18-1.90，1.68，1.50-1.25，1.04-0.88。
實(shí)施例3(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.29，7.16，7.00，6.97，4.31，4.12，4.05-3.87，3.79，3.72，3.64-3.08，2.52-2.24，2.13，2.06-1.62，1.50-1.16，0.95。
實(shí)施例3(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.69，7.49，7.38，7.34，4.30，4.20，4.11，4.00-3.90，3.70，3.60-3.10，2.89，2.50-2.20，2.10-1.80，1.70，1.50-1.20，0.94。
實(shí)施例3(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96-7.84，7.77，4.48，4.14，4.05，3.80，3.60-3.40，3.30，2.95，2.60-2.30，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(175)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.85，7.60，7.05，6.92，4.34，4.13，3.95，3.85，3.60-3.40，3.49，3.30，2.60-2.30，2.28，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.65，7.18，6.79，6.57，4.36，4.13，4.00，3.85，3.70，3.60-3.40，3.49，3.30，2.70-2.40，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.67，7.49，7.09，7.01，4.33，4.12，4.06-3.90，3.82，3.74，3.62-3.15，2.52-1.18，0.95。
實(shí)施例3(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.88，7.49，7.41，7.35，4.32，4.22，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.15，2.50-2.00，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(179)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.69，7.47，7.39，7.35，4.32，4.21，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.15，2.89，2.50-2.00，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
實(shí)施例3(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基-5-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.43，7.33，7.16，4.30，4.12，4.00，3.95，3.79，3.75，3.60-3.30，3.48，3.20，2.50-2.00，2.17，1.80-1.20，0.93，0.87，0.85。
實(shí)施例3(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.32-7.24，7.14，4.30，4.13，4.10，3.95，3.70，3.60-3.40，3.50-3.20，2.96，2.60-1.90，1.65，1.50-1.20，0.98-0.90。
實(shí)施例3(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.88，7.47，7.38，7.34，4.33，4.23，4.11，4.05-3.90，3.75，3.60-3.10，2.50-2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.94。
實(shí)施例3(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ0.85，0.87，0.93，1.28-1.80，2.09，2.23-2.49，2.90，3.17，3.38-3.53，3.72，3.86，3.96，4.02，4.12，4.29，7.20，7.32，7.33，7.40，7.44.
實(shí)施例3(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(1-(4-甲基磺?；被交?-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.41，4.30，4.14，4.08-3.91，3.78，3.63-3.53，3.46-3.20，3.03，2.61-2.40，2.40，2.38，2.18-1.72，1.42-1.14，0.96。
實(shí)施例3(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ0.24-0.29，0.48-0.54，0.85，0.87，0.94，1.08，1.26-1.80，2.07-2.49，3.07-3.25，3.39-3.53，3.75，3.99，4.08，4.13，4.32，7.31，7.37，7.46，7.75，8.45.
實(shí)施例3(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.04，7.03，6.92，6.87，4.30，4.14，3.98，3.74，3.73，3.53-3.44，3.16，2.99，2.49-2.10，1.74-1.28，0.95，0.88，0.85。
實(shí)施例3(187)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45，7.05，7.03，6.92，6.87，4.30，4.00，3.85-3.72，3.74，3.50-3.34，2.99，2.44-2.12，1.84-1.32，0.95，0.94，0.93。
實(shí)施例3(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.04，6.86，4.30，4.11，4.03-3.90，3.72，3.55-3.13，2.97，2.50-1.15，2.07，0.95。
實(shí)施例3(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.50，6.86，4.30，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.20，3.19，2.50-2.00，2.14，1.70，1.50-1.30，0.99-0.92。
實(shí)施例3(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.49，6.87，4.30，4.11，4.00-3.90，3.70，3.50-3.20，2.50-2.00，2.14，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.95。
實(shí)施例3(191)(3R)-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.48，6.87，4.31，4.00，3.99，3.70，3.60-3.20，3.38，2.50-2.10，2.14，2.00-1.75，1.70-1.10，0.95。
實(shí)施例3(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.36，7.35，7.15，4.31，4.11，4.10-3.80，3.98，3.70，3.60-3.00，2.60-1.60，1.50-1.00，0.94，0.57-0.52，0.24-0.21.
實(shí)施例3(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.42，7.34，7.15，4.31，4.11，4.00-3.90，3.98，3.70，3.60-3.00，2.60，2.50-1.60，1.50-1.20，1.17，0.94。
實(shí)施例3(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.42，7.35，7.15，4.31，4.11，4.00-3.90，3.98，3.70，3.50-3.00，2.50-1.60，1.50-1.20，0.98，0.94。
實(shí)施例3(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.49，7.08-6.99，4.33，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.26，2.60-1.60，1.50-1.10，0.95，0.59-0.55，0.26-0.23.
實(shí)施例3(196)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.49，7.07-6.98，4.32，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.62，2.50-1.60，1.50-1.20，1.19，0.96。
實(shí)施例3(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.52，7.04，7.00，4.32，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.60-1.80，1.50-1.10，1.00，0.95。
實(shí)施例3(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.45，7.10，6.99，6.91，4.29，4.11，4.10-3.90，3.74，3.70，3.60-3.00，2.27，2.60-1.60，1.50-1.10，0.95，0.59-0.56，0.26-0.24。
實(shí)施例3(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.46，7.09，6.98，6.90，4.29，4.11，4.00-3.80，3.74，3.70，3.60-3.00，2.63，2.60-1.60，1.50-1.10，1.20，0.95。
實(shí)施例3(200)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.45，7.09，6.98，6.90，4.25，4.11，4.00-3.80，3.74，3.70-3.00，2.50-1.60，1.50-1.10，1.01，0.95。
實(shí)施例3(201)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.18，4.04，3.92，3.84，3.78-3.63，3.62-3.42，3.34-3.24，2.90，2.70-2.28，2.18-1.82，1.82-1.60，1.40-1.08，1.04-0.80。
實(shí)施例3(202)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，6.93-6.85，4.29，4.15，3.80-3.60，3.74，3.60-3.40，3.31，3.20，2.99，2.60-2.20，2.20-2.10，0.98，0.97。
實(shí)施例3(203)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，6.93-6.85，4.23，4.17，3.90，3.74，3.70，3.60-3.20，3.31，2.99，2.60-2.40，2.30，2.10-1.80，1.80-1.60，1.40-1.10 1.00-0.80。
實(shí)施例3(204)
(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.03，6.93-6.85，4.30，4.13，3.953.90-3.60，3.74，3.50-3.20，3.19，2.99，2.60-2.20，2.20-2.10，1.17，0.99，0.97。
實(shí)施例3(205)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.15，4.05，4.00-3.51，3.84，3.40-3.16，2.90，2.60-1.86，1.40-1.14，1.00，0.98.
實(shí)施例3(206)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.15，4.12-3.90，3.84，3.82-3.50，3.38-3.10，2.90，2.58-1.64，1.46-1.08，1.21，1.06-0.80。
實(shí)施例3(207)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1-(4-甲基磺?；被交?-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.38，4.30，4.17，4.01，3.84-3.64，3.64-3.40，3.32-3.16，3.03，2.64-2.40，2.37，2.36，2.20-1.96，1.02-0.95。
實(shí)施例4(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向在參考例2中制備的化合物(100mg)和4-溴丁氧基苯(71mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化鈉(58mg)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(35mg)。
TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.28-7.23，6.93-6.89，4.16，4.05，3.97，3.73，3.59-3.49，3.33-3.17，2.52-2.30，2.18-1.83，1.80-1.65，1.42-1.18，0.99-0.87。
實(shí)施例4(1)-4(30)按與實(shí)施例4中所述相同的方法，利用相應(yīng)的鹵化物分別代替4-溴丁氧基苯，并利用相應(yīng)的胺衍生物分別代替在參考例2中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例4(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-苯基磺?；被?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90-7.83，7.68-7.54，4.16，3.93，3.68，3.61-3.46，3.30-3.14，2.97，2.59-2.28，2.18-1.88，1.84-1.61，1.56-1.12，1.08-0.80，0.97。
實(shí)施例4(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-芐氧基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36-7.28，4.53，4.15，3.93，3.69-3.45，3.29，3.07，2.49-1.91，1.80-1.63，1.45-1.18，1.00-0.87。
實(shí)施例4(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯甲基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.31，6.91，4.59，4.17，4.06，3.98，3.72，3.58-3.48，3.33-3.12，2.52-1.88，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.86。
實(shí)施例4(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-苯基羰基氨基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.72(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89-7.82，7.60-7.43，4.17，3.96，3.71，3.63-3.57，3.30-3.16，2.62-2.31，2.21-1.88，1.84-1.61，1.56-1.07，1.07-0.80，0.97。
實(shí)施例4(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.00-6.80，4.77，4.32，4.17，4.07，4.05，3.82，3.72-3.42，3.47，3.28-3.16，2.65-2.30，2.20-1.90，1.85-1.60，1.60-1.10，1.00-0.80，0.98.
實(shí)施例4(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.25，6.89，4.51，4.16，4.04，3.96，3.72，3.60-3.50，3.33-3.17，2.52-1.88，1.80-1.65，1.45-1.10，1.00-0.87。
實(shí)施例4(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.76，6.68，4.15，3.96，3.77，3.55-3.35，3.33-3.06，2.44-1.65，1.40-1.18，1.00-0.94。
實(shí)施例4(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.29，7.00，6.76，6.63-6.61，4.16，4.03，3.89，3.64，3.56-3.45，3.33-3.15，2.90，2.52-2.26，2.13-1.84，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.94。
實(shí)施例4(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.99-6.98，6.92，4.16，4.06，3.98，3.72，3.60-3.50，3.33-3.20，2.89，2.52-2.26，2.18-1.92，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.87。
實(shí)施例4(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯基氨基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.51，4.16，3.93，3.68，3.62-3.43，3.40-3.25，3.23-3.12，2.65，2.58-2.40，2.17-1.81，1.81-1.60，1.53-1.05，1.05-0.80，0.97。
實(shí)施例4(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-苯基-N-甲基磺?；被?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.33，4.16，3.93，3.79，3.67，3.60-3.44，3.30-3.08，2.93，2.56-2.25，2.18-1.81，1.81-1.60，1.60-1.05，1.03-0.81，0.97。
實(shí)施例4(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(7-(4-甲基氨基羰基苯氧基)庚基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.10(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.81，4.16，4.04，3.93，3.68，3.60-3.46，3.30-3.08，2.89，2.54-2.26，2.18-1.88，1.86-1.62，1.60-1.14，1.03-0.80，0.97。
實(shí)施例4(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(8-(4-甲基氨基羰基苯氧基)辛基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.11(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.75，6.95，4.16，4.03，3.92，3.68，3.60-3.46，3.30-3.08，2.89，2.56-2.42，2.33，2.18-1.90，1.86-1.62，1.58-1.12，1.02-0.80，0.97。
實(shí)施例4(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.67，7.45，7.12，7.03，4.19，4.16，3.96，3.70，3.61-3.50，3.33-3.20，2.94，2.56-2.34，2.16-1.93，1.80-1.63，1.45-1.18，1.00-0.87。
實(shí)施例4(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.35，7.09，4.16，4.11，3.96，3.71，3.61-3.49，3.33-3.25，2.90，2.52-2.30，2.17-1.88，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.86。
實(shí)施例4(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99，7.00，4.16，3.95，3.87，3.70，3.61-3.48，3.30-3.15，3.10，2.59-2.28，2.19-1.61，1.54-1.08，1.05-0.80，0.97。
實(shí)施例4(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40，7.00，4.16，4.10，3.96，3.70，3.63-3.46，3.34-3.18，3.07，2.56，2.48-2.36，2.18-1.83，1.82-1.61，1.52-1.14，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例4(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)戊基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，6.97，4.29，4.16，4.11，3.97，3.71，3.60-3.46，3.30-3.45，2.56-2.22，2.20-1.85，1.82-1.50，1.50-1.10，1.02-0.86，0.97。
實(shí)施例4(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.78，6.99，4.16，4.11，3.98，3.71，3.62-3.46，3.32-3.16，3.17，2.60-2.24，2.20-1.83，1.83-1.60，1.50-1.10，1.04-0.86，0.97，0.95。
實(shí)施例4(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，6.98，4.15，4.09，3.69，3.58-3.42，3.36-3.16，2.93，2.41-2.14，2.08-1.97，1.97-1.81，1.81-1.60，1.50-1.10，1.04-0.84，0.96。
實(shí)施例4(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，6.99，4.16，4.11，3.93，3.73-3.46，3.38-3.16，2.64，2.44，2.16-1.84，1.82-1.60，1.50-1.08，1.06-0.80，0.96。
實(shí)施例4(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39，7.00，4.16，4.10，3.96，3.82-3.44，3.40-3.12，2.62-2.20，2.20-1.83，1.82-1.60，1.50-1.10，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例4(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.41，6.99，6.34，6.26，4.53，4.16，4.11，3.97，3.71，3.60-3.48，3.34-3.16，2.48-2.28，2.20-1.86，1.84-1.60，1.48-1.12，1.04-0.80，0.97。
實(shí)施例4(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85-7.77，7.74，7.06，4.47，4.16，4.06，3.90，3.80，3.60-3.433.30-3.14，2.59-2.28，2.19-1.88，1.84-1.60，1.55-1.09，1.06-0.80，0.95。
實(shí)施例4(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.01，4.16，4.13，4.04，3.97，3.71，3.62-3.46，3.30-3.02，2.56-2.22，2.13，2.04-1.84，1.81-1.62，1.45-1.12，1.02-0.80，0.97。
實(shí)施例4(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.24，7.15-7.10，7.02，6.89，4.17，4.06-4.00，3.79，3.61-3.48，3.36-3.16，3.02-2.97，2.89，2.47-0.95。
實(shí)施例4(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-乙基-N-(2-丁炔基)氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.00，4.16，4.20-3.90，4.11，3.72，3.62-3.44，3.34-3.28，3.26，2.56-2.20，2.19-1.82，1.83，1.80-1.62，1.50-1.12，1.02-0.80，0.97。
實(shí)施例4(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.78，4.17，4.05，3.99，3.84，3.73，3.63-3.50，3.30-3.12，2.90，2.53-1.60，1.50-1.14，1.00-0.87，0.97。
實(shí)施例4(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.42，7.00，4.16，4.13，3.97，3.89，3.73，3.63-3.50，3.30-3.05，2.90，2.52-1.18，1.00-0.87，0.97。
實(shí)施例4(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基-1-羥基亞氨基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷T(mén)LCRf0.50(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ7.48-7.40，7.20，6.47，4.13，3.98，3.60-3.31，2.25-1.90，1.90-1.20，0.97。
實(shí)施例5(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向制備于參考例2的化合物(100mg)和甲磺酸3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙酯(89mg)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化鈉(77mg)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和的亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-15∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物，并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(59mg)。
TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.01，4.17，4.24-3.90，4.17，3.82-3.02，2.89，2.62-1.60，1.56-0.80，0.97。
實(shí)施例5(1)-實(shí)施例5(25)按與實(shí)施例5中所述相同的方法，利用相應(yīng)的甲磺酸酯分別代替甲磺酸3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙酯，并利用相應(yīng)的胺衍生物分別代替在參考例2中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例5(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.36，7.05，6.99，4.17，4.06，3.90-3.02，2.90，2.62-0.82，0.98.
實(shí)施例5(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.10，4.46，4.17，4.14，3.86，3.76-3.42，3.66，3.40-3.00，2.89，2.60-1.60，1.56-0.80，0.97。
實(shí)施例5(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁炔基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.09，4.96，4.24-4.02，4.18，3.94，3.64-3.38，3.36-3.04，2.89，2.58-1.86，1.84-1.56，1.52-1.10，1.06-0.80，0.97。
實(shí)施例5(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.96，4.16，4.07，3.96，3.88-3.40，3.32-3.06，2.89，2.58-2.22，2.20-1.52，1.50-1.10，1.08-0.80，0.97。
實(shí)施例5(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-((2Z)-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.79，7.03，6.26，5.86，4.84-4.74，4.16，4.04-3.92，3.74，3.62-3.40，3.38-3.10，2.89，2.60-2.24，2.22-1.84，1.82-1.58，1.56-1.08，1.06-0.80，0.97。
實(shí)施例5(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，6.98，4.16，4.16-4.06，3.98，3.74，3.64-3.46，3.40-3.08，2.89，2.58-2.24，2.22-1.60，1.58-1.10，1.08-0.80，0.97。
實(shí)施例5(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(5-甲基氨基羰基吡啶-2-基氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.64，8.23，7.02，4.46，4.16，3.95，3.70，3.62-3.47，3.30-3.15，2.91，2.61-2.28，2.18-1.85，1.84-1.60，1.52-1.08，1.05-0.80，0.97。
實(shí)施例5(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，6.99，4.16，4.12，3.95，3.70，3.60-3.50，3.35-3.20，2.65-2.35，2.20-1.60，1.55-1.05，1.00-0.80，0.96。
實(shí)施例5(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32-7.21，6.98-6.88，4.23-4.12，4.00，3.97-3.86，3.75，3.66-3.42，3.42-3.34，3.30-3.09，2.53-2.22，2.15-1.88，1.83-1.61，1.51-1.12，1.04-0.81，0.96。
實(shí)施例5(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-羧基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01，7.10，4.50，4.17，4.12，3.86，3.75-3.50，3.35-3.20，2.65-2.35，2.20-1.90，1.85-1.60，1.50-1.10，1.00-0.80，0.96。
實(shí)施例5(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-羧基苯氧基)己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.95，6.96，4.16，4.07，3.93，3.68，3.60-3.50，3.35-3.10，2.60-2.30，2.20-1.10，1.00-0.80，0.97。
實(shí)施例5(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基氨基羰基吡啶-5-基氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.43，8.22，7.86，4.28，4.16，3.96，3.70，3.62-3.49，3.34-3.18，2.97，2.59，2.49-2.40，2.18-1.89，1.83-1.61，1.54-1.10，1.05-0.81，0.96。
實(shí)施例5(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-(N，N-二甲基磺?；被?苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.30，7.02，4.35，4.06，4.01，3.74，3.57-3.53，3.44，3.30，3.30-3.06，2.55-2.20，2.10-1.80，1.75-1.50，1.40-1.00，1.00-0.70，0.86。
實(shí)施例5(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23，7.03，4.39，4.17，4.11，3.85，3.70-3.50，3.30-3.10，2.88，2.60-2.30，2.20-1.90，1.80-1.60，1.50-1.10，1.10-0.80，0.97。
實(shí)施例5(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-二苯基氨基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.29-7.20，7.02-6.96，6.96-6.88，4.15，3.90，3.80，3.64，3.58-3.40，3.30-3.05，2.52-2.21，2.16-1.60，1.58-1.08，1.05-0.80，0.97。
實(shí)施例5(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-乙酰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40，7.20-6.95，4.35，4.17，4.12，3.95-3.40，3.35-3.20，2.70-2.30，2.35，2.17，2.05-1.94，1.85-1.60，1.60-1.10，1.00-0.80，0.98.
實(shí)施例5(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-((2E)-4-苯氧基-2-丁烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.27，6.95-6.91，6.29，6.01，4.65，4.16，3.92，3.83，3.67，3.55-3.40，3.33-3.13，2.50-2.25，2.15-1.92，1.80-1.60，1.48-1.12，0.99-0.83，0.97。
實(shí)施例5(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05-6.80，5.00，4.17，4.12，3.90-3.70，3.70-3.40，3.40-3.20，3.06，2.80-2.40，2.20-1.90，1.85-1.60，1.60-1.10，1.10-0.80，0.98.
實(shí)施例5(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-乙氧基亞氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.71(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.66，7.60-7.51，7.49-7.39，7.39-7.23，4.42，4.37，4.25-4.13，4.12-3.91，3.88-3.66，3.61-3.40，3.30-3.10，2.57-2.22，2.20-1.88，1.84-1.62，1.55-1.10，1.26，1.25，1.05-0.80，0.95，0.95。
實(shí)施例5(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.10-7.05，4.17，4.02，3.76，3.70-3.50，3.40-3.20，3.02，2.91-2.87，2.63-2.34，2.16-1.93，1.85-1.60，1.60-1.10，1.10-0.80，0.98.
實(shí)施例5(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-((2E)-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.01，6.30，6.01，4.73，4.16，3.95，3.84，3.68，3.56-3.40，330-3.05，2.89，2.52-2.35，2.27，2.15，2.07-1.91，1.81-1.60，1.48-1.10，1.00-0.86，0.97。
實(shí)施例5(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，3-二苯基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34-7.28，7.23-7.17，4.15，4.04，3.88，3.63，3.57-3.45，3.30-3.10，3.09-3.03，2.60-2.52，2.50-2.39，2.29，2.13-1.91，1.80-1.60，1.50-1.15，1.00-0.86，0.96。
實(shí)施例5(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-苯基異噁唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.93(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90-7.82，7.56-7.40，7.24，4.70，4.16，4.09，3.84，3.60-3.44，3.32-3.10，3.25，2.60-2.24，2.22-2.10，2.06-1.88，1.80-1.60，1.50-1.12，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例5(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(反式-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)環(huán)丙基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.97，4.21，4.17，3.97，3.85-3.47，3.33-3.22，3.03，2.89，2.55-2.32，2.19-1.93，1.82-1.62，1.52-1.12，1.00-0.79，0.98.
實(shí)施例5(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.88(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，8.06，7.62，7.55，4.95，4.27，4.17，4.01，3.84-3.70，3.55，3.35-3.14，3.26，2.64-2.32，2.21，2.08-1.90，1.82-1.60，1.58-1.10，1.02-0.80，0.98.
參考例31-(2-丙烯氧基羰基)-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基羰基)-4-(N-(2-丁炔基)-N-((2R，3R)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酰基)氨基)哌啶向1-(2-丙烯氧基羰基)-4-氧代哌啶(1.05g)的甲醇(20mL)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸(1.5g)，2-丁炔基胺鹽酸鹽(606mg)，二異丙基乙基胺(1.0mL)和2-(嗎啉-4-基)乙基胩(0.8mL)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過(guò)夜。在室溫下，濃縮反應(yīng)混合物并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將剩余物溶解于二氯甲烷(10mL)，并在冰浴下向其中加入三氟乙酸(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物。所得剩余物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
TLC Rf0.16(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
參考例4
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-丙烯氧基羰基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷將在參考例3中制備的化合物于1.25M的乙酸/乙酸乙酯(20mL)中的溶液在70C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鈉水溶液中和。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)，得到標(biāo)題化合物(1.69g)。
TLC Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.04-5.91，5.31，5.21，4.61-4.58，4.26，4.19，4.05-4.01，3.90，3.80-3.52，3.39，2.47-2.17，2.02-1.60，1.37-1.14，1.05-0.87。
參考例5(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽向在參考例4中制備的化合物(1.69g)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入乙酸(1.4mL)，四(三苯基膦)鈀(453mg)及三丁基氫化錫(3.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并向其中加入1N的鹽酸。將該混合物用二氯甲烷洗滌。水層用2N氫氧化鈉稀釋并用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(834mg)。
TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.36，4.20，4.00-3.90，3.72，3.42-3.30，2.62-2.40，2.28-1.92，1.76-1.65，1.38-1.15，1.02-0.84。
實(shí)施例6(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向在參考例5中制備的化合物(100mg)和4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸(77mg)的二甲基甲酰胺溶液中，加入三乙胺(0.04mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(91mg)，并將該混合物攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1-5∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(80mg)。
TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.40-4.30，4.38，4.20，4.04-3.86，3.77，3.56-3.42，3.30，2.69，2.48，2.36，2.20，2.04-1.88，1.82-1.60，1.70，1.40-1.12，1.03-0.80。
實(shí)施例6(1)-6(31)按與實(shí)施例6中所述相同的方法，利用相應(yīng)的醛衍生物分別代替4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸，并用相應(yīng)的胺衍生物分別代替在參考例5中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例6(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.17(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，5.70-5.60，4.36，4.21，4.11，4.00，3.74，3.60-3.20，2.91，2.60-1.60，1.50-1.25，1.15，0.95，0.94。
實(shí)施例6(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.76(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，5.71-5.67，4.36，4.12-3.95，3.80-3.45，3.25，2.91，2.76-2.02，1.71，1.50-1.31，0.95。
實(shí)施例6(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-(四氫吡喃-4-亞基)乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.66(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，5.31，4.80，4.36，4.12-3.10，2.91，2.60-2.10，2.00，1.70-1.30，0.95。
實(shí)施例6(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(1，3-二噻烷(dithian)-2-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.65，4.36，4.14，4.09，3.99，3.75，3.56-3.43，3.19，3.03-2.91，2.91，2.68-2.11，2.02-1.95，1.66，1.49-1.30，0.95。
實(shí)施例6(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(2，6-二甲基苯基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15-6.94，5.47，4.34，4.32，4.29，4.00，3.60-3.05，2.91，2.41，2.41，2.20-2.00，1.65，1.45-1.25，0.93。
實(shí)施例6(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.45，7.34，7.22，5.66，4.30，4.04，3.99，3.97，3.86，3.72，3.55-3.38，3.19，2.70，2.58-2.02，1.68，1.50-1.27，0.94。
實(shí)施例6(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.56，7.07，6.93，5.67，4.35，4.00，4.00，3.76，3.55-3.42，3.18，2.71，2.59-2.00，2.28，1.77-1.29，0.95。
實(shí)施例6(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.58，7.16，6.91，6.86，5.67，4.37，4.02，4.00，3.77，3.57-3.44，3.18，2.71，2.59-2.00，2.56，1.77-1.28，0.96。
實(shí)施例6(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.56，7.05，5.66，5.23，4.34，4.00，3.98，3.72，3.53，3.53-3.38，3.17，2.70，2.59-2.03，1.74-1.29，0.94。
實(shí)施例6(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.04，7.58，7.18，7.07，5.67，4.37，4.06，4.01，3.76，3.55-3.46，3.16，2.76-1.28，0.96。
實(shí)施例6(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.59，7.19，7.14，5.67，4.38，4.03，4.01，3.78，3.55-3.47，3.17，2.76-1.28，0.96。
實(shí)施例6(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.71，7.47，7.35，7.05，5.66，4.31，3.99，3.99，3.74，3.68，3.52，3.50-3.40，3.18，2.75-1.28，0.94。
實(shí)施例6(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.70-5.62，5.21，4.37，4.00，3.99，3.76，3.60-3.35，3.53 3.21，2.89，2.72，2.60-1.95，1.67，1.52-1.24，0.94。
實(shí)施例6(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.44，7.33，7.25，5.71-5.61，4.31，3.99，3.99，3.97，3.86-3.35，3.513.17，2.71，2.60-1.80，2.09，1.67，1.52-1.25，0.94。
實(shí)施例6(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.47，7.02-6.95，6.44-6.38，5.66，4.25，4.00，3.91，3.82-3.39，3.18，2.82-2.38，2.30-2.00，1.64，1.50-1.14，1.08-0.78。
實(shí)施例6(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，5.66，4.29，3.99，3.97，3.82，3.70，3.52，3.60-3.40，3.15，2.70，2.60-2.00，1.70，1.50-1.20，0.95。
實(shí)施例6(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53-7.48，7.09，5.65，5.19，4.27，3.99，3.93，3.65，3.53，3.50-3.40，3.26，2.91，2.70，2.60-2.30，2.20-2.00，1.70，1.50-1.30，0.94。
實(shí)施例6(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.68，7.48，7.08，7.02，5.66，4.33，4.08，4.00，3.98，3.75，3.55-3.40，3.20，2.70，2.60-2.40，2.30-2.00，1.70，1.60-1.30，1.24，0.95。
無(wú)定形軟化點(diǎn)約157-161℃
實(shí)施例6(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.43，7.07，6.98，6.90，5.66，4.29，4.003.99，3.73，3.70，3.53，3.60-3.40，3.15，2.75，2.60-2.00，2.13，1.70，1.50-1.30，0.95。
實(shí)施例6(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.56(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，6.96，6.88，6.69，6.53，5.71-5.61，4.28，3.99，3.98，3.81，3.72，3.72，3.53，3.53-3.35，3.18，2.70，2.60-1.98，1.68，1.52-1.26，0.95。
實(shí)施例6(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羥基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，6.88，6.85，6.56，6.38，5.71-5.61，4.28，3.99，3.97，3.72，3.69，3.53，3.53-3.35，3.18，2.70，2.60-1.98，1.68，1.52-1.26，0.95。
實(shí)施例6(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.19(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.63，7.15，7.10，5.67，4.36，4.00，3.99，3.76，3.75，3.57-3.42，3.38，3.27，2.98，2.72，2.60-2.00，1.78-1.30，0.95。
實(shí)施例6(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50，7.06-6.97，5.66，4.32，4.00，3.98，3.74，3.58-3.38，3.20，2.70，2.60-1.92，2.12，1.70，1.52-1.28，0.95。
實(shí)施例6(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50，7.29，7.07，7.03，5.67，4.28，4.00，3.96-3.20，2.96，2.73-1.28，0.96。
實(shí)施例6(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.77，7.60，7.13，7.08，5.71-5.61，4.36，4.00，4.00，3.75，3.60-3.40，3.53，3.22，2.91，2.71，2.60-1.98，1.68，1.52-1.27，0.95。
實(shí)施例6(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.59，7.49，7.45，7.08，6.96，5.70-5.62，4.27，4.00，3.92，3.82，3.68，3.60-3.32，3.54，3.23，2.93，2.70，2.60-1.97，1.68，1.52-1.23，0.95。
實(shí)施例6(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.52，7.87，7.57，7.16，7.08，5.67，4.35，4.01，4.00，3.75，3.55-3.44，3.25-3.12，2.71，2.59-1.97，1.76-1.28，1.10，0.96，0.55-0.49，0.30-0.25.
實(shí)施例6(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.93，7.89-7.83，7.70，5.66，4.34，4.00，3.90，3.70-3.45，3.40-3.10，2.95，2.70，2.60-2.00，1.70，1.50-1.25，0.95。
實(shí)施例6(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.46，7.37，7.31，5.72-5.61，4.32，4.07，3.99，3.99，3.75，3.54-3.48，3.52，3.12，2.89，2.70，2.60-2.00，1.68，1.52-1.24，0.94。
實(shí)施例6(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.46，7.04，7.03，6.92，6.87，6.74-6.61，4.30，3.99，3.98，3.74，3.73，3.60-3.38，3.53，3.20，2.99，2.70，2.60-2.00，1.69，1.52-1.25，0.95。
實(shí)施例6(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.52，6.86，5.66，4.30，4.00，4.00，3.70，3.60-3.40，3.20，2.70，2.60-2.00，2.14，1.70，1.50-1.30，0.95。
實(shí)施例7(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 向在參考例5中制備的化合物和1-溴-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁烷(99mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化鈉(86mg)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸。將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和的亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物濃縮，并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(64mg)。
TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，6.98，4.39，4.20，4.11，4.04-3.88，3.71，3.64-3.50，3.30-3.17，2.89，2.73，2.52-2.32，2.20，2.08-1.84，1.80-1.61，1.75，1.36-1.12，1.04-0.80。
實(shí)施例8(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 向N-甲基-4-(4-(1-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯氧基)苯甲酰胺(131mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸(117mg)，丁胺(0.06mL)和2-(嗎啉-4-基)乙基胩(0.06mL)。將該混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。在室溫下，向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(0.5mL)。將該混合物在50℃下攪拌2小時(shí)，濃縮并用飽和的碳酸氫鈉中和。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將所得剩余物溶解于1.25M的乙酸/甲苯(3mL)中，并在80℃加熱1小時(shí)。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(118mg)。
TLCRf0.70(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.08，4.54，4.13，3.89，3.70-3.50，3.37-3.20，2.91，2.60-2.35，2.16-1.91，1.81，1.75-1.72，1.45-1.14，1.00-0.94。
實(shí)施例8(1)-8(44)按與實(shí)施例8中所述相同的方法，利用相應(yīng)的氧代哌啶衍生物分別代替N-甲基-4-(4-(1-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯氧基)苯甲酰胺，用相應(yīng)的胺衍生物分別代替丁胺，并用相應(yīng)的氨基酸分別代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例8(1)(3R)-1-(2-丙炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.08，4.41，4.37，4.21，4.06-3.95，3.77，3.55-3.46，3.33，2.91，2.72-2.64，2.51-2.19，2.04-1.92，1.80-1.65，1.34-1.17，1.00-0.82。
實(shí)施例8(2)(3R)-1-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.94，8.74，8.33，7.92，7.83，7.64，7.10，7.05，5.13，5.05，4.33，4.30，3.89，3.77，3.45-3.41，3.33，2.91，2.66，2.51-2.48，2.17-2.07，1.93，1.80-1.65，1.30-1.17，1.00-0.88。
實(shí)施例8(3)(3R)-1-(1-氧化吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.59，7.85，7.83，7.63，7.56，7.12，7.05，5.00，4.35，4.30，3.95，3.82，3.50-3.43，3.33，2.90，2.59，2.50-2.24，2.09-1.90，1.80-1.60，1.28-1.17，1.00-0.88。
實(shí)施例8(4)(3R)-1-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.08(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.67，7.12，7.07，4.36，4.23，4.01-3.90，3.72，3.50-3.44，3.33-3.24，3.00，2.96，2.91，2.59-2.43，2.17-1.94，1.80-1.65，1.35-1.15，1.03-0.82。
實(shí)施例8(5)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，4.15，3.99，3.78-3.59，3.48-3.44，3.36，3.28，2.91，2.54-2.36，2.15-1.93，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.86。
實(shí)施例8(6)
(3R)-1-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.20，4.00，3.77，3.56-3.40，3.34，3.20，2.91，2.53-2.48，2.29-2.16，2.03-1.91，1.76-1.60，1.39-1.19，1.05-0.88，0.53-0.36。
實(shí)施例8(7)(3R)-1-(2-苯基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.33-7.17，7.15，7.07，4.35，4.23，4.03，3.75，3.55-3.37，3.23，3.02，2.91，2.74，2.51-2.46，2.28，2.14-1.97，1.80-1.65，1.39-1.15，1.05-0.88。
實(shí)施例8(8)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.17，3.98，3.78，3.49-3.46，3.25，2.95，2.91，2.57-2.35，2.12-1.95，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例8(9)(3R)-1-(3-羥基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.59，7.15，7.08，4.36，4.16，4.02，3.88-3.74，3.60，3.50-3.43，3.38，3.27，2.91，2.59-2.33，2.15-1.93，1.80-1.65，1.35-1.15，1.01-0.87。
實(shí)施例8(10)
(3R)-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.78-8，73，8.05，7.84，7.69，7.12，7.07，4.36，4.22，4.09-3.72，3.63-3.41，3.33-3.10，2.91，2.86，2.62，2.44，2.19-1.97，1.80-1.65，1.39-1.15，1.03-0.87。
實(shí)施例8(11)(3R)-1-(2-(1-氧化吡啶-3-基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.89，8.68，8.31，7.88，7.84，7.66，7.13，7.07，4.36，4.21，4.00，3.85-3.70，3.54-3.42，3.30-3.00，2.91，2.75，2.58-2.43，2.19-1.96，1.80-1.70，1.38-1.15，1.05-0.87。
實(shí)施例8(12)(3R)-1-(2-(2-丙烯氧基羰基氨基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.62，7.14，7.07，5.91，5.28，5.15，4.52，4.36，4.17，3.99，3.82-3.53，3.52-3.17，2.91，2.70-2.25，2.18-1.87，1.85-1.60，1.41-1.10，1.04-0.80。
實(shí)施例8(13)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.49，4.36，4.15，4.00，3.75，3.61，3.46-3.42，3.33-3.25，2.49-2.23，2.16-1.92，1.80-1.63，1.34-1.15，1.00-0.86。
實(shí)施例8(14)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.48，4.36，4.16，3.98，3.78，3.47-3.43，3.25，2.94，2.59-2.35，2.10-1.93，1.80-1.66，1.33-1.14，1.00-0.86。
實(shí)施例8(15)(3R)-1-(2-甲基氨基羰基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.37，4.16，3.99，3.85-3.63，3.58-3.42，3.26，2.91，2.70，2.62，2.55-2.20，2.18-1.90，1.85-1.60，1.40-1.05，1.05-0.80。
實(shí)施例8(16)(3R)-1-(3-甲基氨基羰基丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.15，7.07，4.37，4.16，4.00，3.76，3.58-3.43，3.30-3.20，2.91，2.72，2.63-2.21，2.20-1.85，1.85-1.60，1.40-1.12，1.05-0.80。
實(shí)施例8(17)
(3R)-1-(2-氰乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.20，4.01，3.86-3.70，3.64-3.44，3.27，2.91，2.88-2.72，2.58-2.15，2.08-1.88，1.84-1.62，1.41-1.11，1.05-0.80。
實(shí)施例8(18)(3R)-1-環(huán)丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.56，7.14，7.07，4.30，4.18，3.79，3.64-3.40，2.91，2.80-2.48，2.35-2.15，1.98，1.82-1.60，1.40-1.09，1.09-0.83，0.82-0.66.
實(shí)施例8(19)(3R)-1-己基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.15，3.99，3.75，3.59-3.42，3.33-3.10，2.91，2.55-2.24，2.18-1.87，1.83-1.62，1.50-1.10，1.05-0.80。
實(shí)施例8(20)(3R)-1-庚基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.61，7.14，7.07，4.36，4.16，3.99，3.75，3.59-3.42，3.33-3.05，2.91，2.60-2.26，2.18-1.88，1.82-1.60，1.52-1.08，1.05-0.80。
實(shí)施例8(21)(3R)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.43，4.36，4.30，4.18-3.92，3.74，3.56-3.42，3.35，2.91，2.58，2.43-2.11，2.02，1.89，1.84-1.60，1.40-1.06，1.05-0.80。
實(shí)施例8(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMRδ7.18，6.92，4.16，4.04，3.96，3.70，3.62-3.48，3.30-3.15，2.87，2.60-2.30，2.20-1.60，1.50-1.10，1.00-0.80，0.97。
實(shí)施例8(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-羥基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.39，8.02-7.88，7.82-7.66，4.55，4.15，4.08，3.82，3.64-3.42，3.38-3.18，2.74-2.36，2.20-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例8(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(5-羥基吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷三鹽酸鹽TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.60，8.37，8.08-7.98，7.80-7.64，5.53，4.50，4.16，4.06，3.82，3.64-3.42，3.40-3.18，2.72-2.26，2.20-1.84，1.82-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例8(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62，7.55，4.37，4.15，4.00，3.76，3.58-3.40，3.38-3.14，3.33，2.91，2.58-2.24，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例8(26)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.15，4.00，3.75，3.59-3.41，3.30-3.12，2.91，2.56-2.24，2.18-1.88，1.84-1.60，1.54-1.06，1.04-0.80，0.92。
實(shí)施例8(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.45，7.11，7.06，4.34，4.15，4.00，3.72，3.60-3.38，3.36-3.12，3.30，2.91，2.58-2.24，2.20-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
實(shí)施例8(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-甲基氨基羰基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.01，8.28，7.65，4.61，4.16，4.04，3.84，3.64-3.46，3.30-3.18，2.95，2.64-2.32，2.20-1.84，1.82-1.58，1.56-1.04，1.02-0.80，0.98.
實(shí)施例8(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基羰基哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.56-7.34，4.64，4.16，3.98，3.86-3.44，3.40-2.82，3.10，2.64，2.58-2.38，2.36-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
實(shí)施例8(30)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.39-4.33，4.37，4.20，4.03-3.94，3.80-3.72，3.55-3.45，3.33，2.91，2.69，2.49-2.18，2.04-1.92，1.80-1.64，1.40-1.14，1.05-0.85。
實(shí)施例8(31)(3R)-1-(3-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.17，4.01，3.79-3.65，3.50-3.37，3.27，2.91，2.61-1.60，1.35-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例8(32)(3R)-1-(3-丁烯基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，5.83，5.15-5.03，4.36，4.16，3.99，3.75，3.59-3.46，3.33-3.25，2.91，2.51-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例8(33)(3R)-1-(2-乙基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.14，7.07，4.35，4.19，3.91，3.76，3.54-3.36，3.33-3.07，2.91，2.56-1.65，1.44-0.87。
實(shí)施例8(34)(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.16，4.01，3.76，3.61-3.43，3.32，3.30-3.14，2.91，2.52-1.92，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例8(35)(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.17，3.98，3.76-3.40，3.27，2.91，2.56-2.25，2.14-1.91，1.80-1.65，1.40-1.15，1.15，1.00-0.87。
實(shí)施例8(36)(3R)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.49，4.36，4.31，4.10-4.00，3.72，3.52-3.48，3.35，2.91，2.63，2.44-2.20，2.03-1.60，1.34-1.14，1.01-0.85。
實(shí)施例8(37)(3R)-1-環(huán)丁基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.35，4.15，3.96，3.76，3.61-3.45，3.34-3.23，2.91，2.49-1.72，1.40-1.15，0.98-0.90。
實(shí)施例8(38)
(3R)-1-((2E)-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，5.72，5.48，4.35，4.20，4.18，3.97，3.87，3.73，3.48-3.43，3.28，2.91，2.61-2.30，2.10-1.90，1.80-1.60，1.65，1.40-1.12，1.04-0.83。
實(shí)施例8(39)(3R)-1-(2-反式-甲基環(huán)丙基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.35，4.18，3.98，3.77，3.54-3.44，3.25-3.11，2.91，2.55-2.42，2.38-2.10，2.08-1.88，1.80-1.60，1.35-1.11，1.00，0.96-0.70，0.54，0.27。
實(shí)施例8(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(順式-4-甲基環(huán)己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.62，7.17，7.07，4.37，4.16，4.00，3.75，3.59-3.43，3.25，2.57-2.29，2.12，1.86，1.77-1.26，0.95，0.94。
實(shí)施例8(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.31(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.17，4.02，3.76，3.60-3.40，3.16，2.91，2.75-2.10，1.90-1.65，1.50-1.20，0.96。
實(shí)施例8(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CDCl3)δ7.80-7.78，7.53-7.43，4.11，3.98，3.68，3.55，3.40-3.28，3.25，2.61，2.50-2.34，2.07-1.60，1.92，1.45-1.13，1.00-0.85，0.95。
實(shí)施例8(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.57，7.16，7.09，4.34-4.22，4.13，3.93-3.76，3.68-3.44，3.42-3.10，2.99，2.68-2.16，2.18-1.84，1.82-1.60，1.50-1.08，1.04-0.76，0.97，0.83。
實(shí)施例8(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.18，7.07，4.57，4.14，3.90，3.80-3.40，3.40-3.20，2.60-2.20，2.20-1.85，1.85-1.60，1.81，1.50-1.10，1.10-0.80，0.96。
實(shí)施例9(3R)-1-(2-氨基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
利用常規(guī)方法，制備得自于實(shí)施例8(12)的化合物的游離形式。向該游離形式(534mg)于二氯甲烷(8mL)中的懸浮液中，加入四(三苯基膦)鈀(47mg)和三丁基氫化錫(0.26mL)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。除去反應(yīng)溶劑。向剩余物中加入碳酸鈉水溶液，并將該混合物用氯仿/甲醇萃取。將該混合物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將剩余物溶解于甲醇，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(178mg)。
TLCRf0.33(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.66，7.12，7.07，4.35，4.23，4.04-3.65，3.51-3.40，3.26，3.15-3.06，2.91，2.65-2.44，2.16，2.08-1.91，1.83-1.62，1.40-1.12，1.05-0.80。
實(shí)施例10(3R)-1-(2-甲基羰基氨基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 向制備于實(shí)施例9中的化合物的游離形式(44mg)于氯仿(1mL)中的懸浮液中，加入三乙胺(0.02mL)。在冰浴下，向該混合物中加入乙酰氯(0.01mL)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入甲醇并濃縮該混合物。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(19.3mg)。
TLCRf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，7.15，7.08，4.37，4.17，3.91，3.76，3.60-3.42，3.40-3.20，2.91，2.62-2.41，2.29，2.15，2.08-1.90，1.95，1.85-1.62，1.40-1.08，1.04-0.80。
實(shí)施例11(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-9-氧化-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向在實(shí)施例2(1)中制備的化合物的甲醇溶液中加入等比例的1N氫氧化鈉，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并將所得剩余物溶解于甲醇和二氯甲烷中。向反應(yīng)混合物中加入1.2N的mCPBA，并將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(55mg)。
TLCRf0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMRδ7.98，7.84，7.64，7.04，6.94，5.29，4.61，4.20-2.80，2.80-2.00，2.00-1.40，1.40-1.00，0.90-0.70，0.80。
實(shí)施例12(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基甲基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
向在參考例2中制備的化合物(150mg)于三乙胺(0.07mL)中的溶液中，加入1-芐基-4-氧代哌啶(80mg)和四異丙氧基鈦(0.23mL)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物于乙醇(2mL)中的懸浮液中加入硼氫化鈉(30mg)，并將該混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入2N的氨水，并通過(guò)CELITE(品名)過(guò)濾沉淀的鹽。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。所得剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1-8∶1)，并向其中加入4N的氯化氫/乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物，并用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(41mg)。
TLCRf0.31(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.51，4.36，4.15，4.02，3.80-3.53，3.33-3.25，3.18-3.10，2.64，2.55-2.45，2.20-2.10，2.05-1.92，1.80-1.65，1.41-1.15，1.00-0.88。
實(shí)施例12(1)，12(2)按與實(shí)施例12中所述相同的方法，利用相應(yīng)的酮衍生物分別代替1-芐基-4-氧代哌啶，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例12(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)哌啶-4-基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.64，4.40，4.15，4.04，3.75-3.50，3.33-3.15，2.93，2.63-2.49，2.18-1.90，1.80-1.65，1.45-1.19，1.00-0.90。
實(shí)施例12(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基羰基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.74(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.42，4.16，4.08，3.81，3.60-3.50，3.33-3.16，2.55-1.70，1.45-1.20，1.00-0.94。
實(shí)施例13(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-苯基亞氨基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 向在實(shí)施例4(30)中制備的化合物(37mg)的甲醇(5mL)溶液中加入20％的碳載氫氧化鈀(3mg)，并將該混合物在氫氣氛和室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)之后，通過(guò)CELITE(品名)過(guò)濾催化劑。向?yàn)V液中加入1N鹽酸，并濃縮該混合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(35mg)。
TLCRf0.37(氯仿∶甲醇∶水＝8∶2∶0.2)；NMR(CDCl3)δ9.40，9.00，7.70-7.58，4.35-3.80，3.75-3.15，2.65-2.30，2.25-1.86，1.85-1.60，1.60-0.65，0.95。
實(shí)施例14(1)-實(shí)施例14(9)按與實(shí)施例2中所述相同的方法，利用相應(yīng)的醛衍生物分別代替N-(4-甲?；交?甲磺酰胺，并利用相應(yīng)的胺衍生物分別代替在參考例2中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例14(1)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44-7.40，4.30，4.19，4.00，3.84-3.64，3.62-3.48，3.46-3.20，3.03，2.60-2.44，2.36，2.35，2.30-1.88，1.84-1.60，1.40-1.10，1.06-0.80。
實(shí)施例14(2)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1-(4-甲基磺?；被交?-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.40，4.31，4.15，4.03，3.84-3.50，3.40，3.20，3.04，2.60，2.42，2.39，2.39，2.15，2.00，1.20，1.19，1.00，0.98。
實(shí)施例14(3)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-甲基磺?；被交?-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.40，4.30，4.16，4.03，3.84-3.51，3.50-3.30，3.03，2.70-2.28，2.15，2.08-1.86，1.82-1.60，1.44-1.06，1.20，1.04-0.80。
實(shí)施例14(4)
(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.05-7.01，6.89-6.85，4.29，4.15，3.95，3.74，3.70，3.60-3.20，2.99，2.60-2.30，2.20-1.80，1.80-1.60，1.40-1.10，1.17，1.00-0.80。
實(shí)施例14(5)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.04-7.00，6.92-6.85，4.29，4.11，4.00-3.80，3.74，3.80-3.50，3.50-3.20，2.99，2.60-2.30，2.20-1.80，1.40-1.20，1.18。
實(shí)施例14(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.18，7.07，4.37，3.91-3.80，3.50-3.20，2.41-1.12，0.96。
實(shí)施例14(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.29，7.07，7.03，4.33，3.90-3.80，3.86，3.48-3.30，2.96，2.39-1.12，0.96。
實(shí)施例14(8)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.04-7.02，6.91，6.87，4.30，4.14，4.10，4.00-3.90，3.74，3.70，3.60-3.30，3.31，3.20，2.99，2.60-2.20，2.20-1.80，1.40-1.20。
實(shí)施例14(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.67，7.51，7.09，6.99，4.33，3.90-3.75，3.82，3.60-3.30，2.50-2.30，2.20-2.00，1.90，1.80-1.10，0.95。
實(shí)施例15(1)，15(2)按與實(shí)施例6中所述相同的方法，利用相應(yīng)的醛衍生物分別代替4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸，并利用相應(yīng)的胺衍生物分別代替在參考例5中制備的化合物，得到本發(fā)明的下列化合物。
實(shí)施例15(1)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(1-(4-甲基磺?；被交?-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.50-7.39，4.46-4.30，4.31，4.19，4.14-3.88，3.79，3.68-3.50，3.39，3.03，2.70，2.51，2.36，2.25，2.06-1.80，1.74，1.40-1.18。
實(shí)施例15(2)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.04-7.00，6.93，6.87，4.31，4.16，4.00-3.90，3.74，3.70，3.50-3.20，2.99，2.60-2.40，2.40-2.20，2.00-1.80，1.73，1.30-1.20。
參考例61-芐基-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]十一烷-8-基)哌啶-4-腈向1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]十一烷(10g)于1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，加入1-芐基-4-氧代哌啶(12.9mL)和四異丙氧基鈦(28.8mL)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，并將其懸浮于二氯乙烷(100mL)中。向其中加入三甲基甲硅烷基氰化物(11.2mL)和氯化鋁(465mg)，并將該混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并向其中加水(15mL)。攪拌該混合物，并用CELITE(品名)過(guò)濾沉淀的鹽。濃縮濾液，并向所得剩余物中加入叔丁基甲基醚。過(guò)濾、洗滌并干燥該混合物，得到標(biāo)題化合物(13.4mg)。
TLC0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMRδ8.20-8.00，4.67，4.32-4.26，3.66-3.54，3.45-3.34，2.98-2.94，2.46-2.42。
參考例78-(1-芐基-4-甲基哌啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]十一烷在室溫下，向在參考例6中制備的化合物(8g)的四氫呋喃(115mL)溶液中加入甲基溴化鎂(100mL)，并將該混合物攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中以終止反應(yīng)。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和的碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.69mg)。
NMR(CD3OD)δ7.35-7.22，3.91，3.52，2.69-2.58，2.35-2.27，1.84-1.76，1.68-1.64，1.58-1.51，0.94。
參考例81′-芐基-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶-4-酮向在參考例7中制備的化合物(7.69g)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入濃鹽酸(45mL)，并攪拌該混合物。反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物用2N的氫氧化鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(6.16g)。該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
TLC0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。
實(shí)施例16(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-苯基甲基-4-甲基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽按與參考例1→實(shí)施例1→參考例2中所述相同的方法，利用在參考例8中制備的化合物代替芐基哌啶酮，得到本發(fā)明的下列化合物。該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例17(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(2，4-二甲基-1-氧化吡啶-3-基羰基)-4-甲基哌啶-4-基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向在實(shí)施例16中制備的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入二異丙基乙基胺(0.07mL)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二酰亞胺鹽酸鹽(55mg)，1-羥基苯并三唑(39mg)和2，4-二甲基煙酸-1-氧化物(39mg)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N的鹽酸和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-10∶1)和制備薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)進(jìn)行純化，并通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(21mg)。
TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.54，7.58，4.16，4.05，3.79，3.63-3.06，2.65-2.38，2.21-1.92，1.76-1.65，1.52，1.44-1.14，1.03-0.87。
制劑實(shí)施例1將下列組分按常規(guī)方法混合和沖壓，得到10000個(gè)藥片，每個(gè)藥片包含50mg的活性成分。
*(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 500g*羧甲基纖維素鈣(崩解劑)20g*硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g*微晶纖維素470g制劑實(shí)施例2將下列組分按常規(guī)方法混合。將該溶液按常規(guī)方法滅菌，按每個(gè)5ml裝填在安瓿中，并通過(guò)常規(guī)方法冷凍干燥，得到10000個(gè)安瓿，每個(gè)安瓿包含20mg的活性成分。
*(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 200g*甘露醇2000*蒸餾水50L
序列表<110>小野藥物工業(yè)株式會(huì)社(ONO PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)<120>三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物及以它為活性成分的藥物<130>ONF-4710PCT<150>JP 2002-270849<151>2002-09-18<160>2<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>37<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述正向引物hCCR5Xbal<400>1agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37<210>2<211>37<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述反向引物hCCR5Xbal<400>2agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 3權(quán)利要求
1.下面式(I)所示的化合物 式中R1代表(1)環(huán)1，或者(2)C1-8烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列(a)～(i)中的取代基所取代(a)-OR5，(b)-COR6，(c)-NR7R8，(d)-CONR9R10，(e)-NR11COR12，(f)-NR13SO2R14，(g)環(huán)1，(h)＝NR15，(i)＝NOR16，R5-R13、R15及R16各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)1，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自環(huán)1和-O-環(huán)1的取代基所取代，R14代表C1-4烷基或環(huán)1，環(huán)1代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)1可以被1～5個(gè)選自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)氰基，(6)環(huán)2，(7)-OR17，(8)-SR18，(9)-NR19R20，(10)-COR21，(11)-COOR22，(12)-CONR23R24，(13)-NR25COR26，(14)-SO2NR27R28，(15)-NR29SO2R30，(16)-N(SO2R31)2，(17)氧代基，及(18)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(e)中的取代基所取代(a)鹵素，(b)環(huán)2，(c)-OR32，(d)-NR33COR34，(e)＝NOR35，R17-R29及R32-R35各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)2，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列(a)～(f)中的取代基所取代(a)環(huán)2，(b)-OR36，(c)-COOR37，(d)-NR38R39，(e)鹵素，(f)＝NR40，R30和R31各自代表C1-4烷基，R36-R40各自代表氫或任選被羥基取代的C1-4烷基，環(huán)2代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)2可以被1～5個(gè)選自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)-OCF3，(4)氰基，(5)環(huán)3，(6)-OR41，(7)-NR42R43，(8)-COR44，(9)-COOR45，(10)-CONR46R47，(11)-NR48COR49，(12)-SO2NR50R51，(13)-NR52SO2R53，及(14)-C(NH2)＝NR54，R41-R52及R54各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)3，(6)-OR55，或者(7)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～3個(gè)選自下列(a)～(d)中的取代基所取代(a)環(huán)3，(b)-OR56，(c)-COOR57，(d)-NR58R59，R53代表C1-8烷基，R55-R59各自代表氫或C1-4烷基，環(huán)3代表(1)C3-8一碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3-8員單環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，且可以是部分或完全飽和的，環(huán)3可以被1～3個(gè)＝O或＝S所取代，R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)4，或者(6)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(i)的取代基所取代(a)氫，(b)-OR60，(c)-NR61R62，(d)-CONR63R64，(e)-NR65COR66，(f)-NR67SO2R68，(g)NR69COOR70，(h)環(huán)4，(i)氰基，R60-R67及R69各自代表氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基或C2-8炔基，R68和R70各自代表C1-4烷基，C2-4鏈烯基或C2-4炔基，環(huán)4代表苯基，吡啶基或C3-8環(huán)烷基，環(huán)4可以被1～5個(gè)C1-4烷基所取代，R3和R4與其相連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基，或者R3和R4各自代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，其任選被1～5個(gè)選自下列(a)～(c)的取代基所取代(a)環(huán)5，(b)羥基，(c) 環(huán)5代表(1)C3-15的一、二或三碳環(huán)芳基，其可以是部分或完全飽和的，或者(2)3～15員的一、二或三環(huán)雜芳基，其包含1～4個(gè)氮原子、1～2個(gè)氧原子和/或1～2個(gè)硫原子，而且可以是部分或完全飽和的，環(huán)5可以被1～5個(gè)-OR71、C1-4烷基或氧代基所取代，R71代表氫或C1-4烷基，其季銨鹽，其N-氧化物，或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被?2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，及(15)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-環(huán)丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-異丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(環(huán)戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，及(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-8烷基，C2-4鏈烯基，或C2-4炔基，它們?nèi)芜x被-COR6、＝NR15或＝NOR16所取代，其中R6、R15和R16的定義同權(quán)利要求1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1中的環(huán)1的至少一個(gè)取代基為-COR12、氧代基或＝NOR35，其中R12和R35的定義同權(quán)利要求1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1中的環(huán)2的至少一個(gè)取代基為-COR44或-C(NH2)＝NOR54，其中R44和R54的定義同權(quán)利要求1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1中的環(huán)3的至少一個(gè)取代基為＝O或＝S。
8.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
9.一種趨化因子/趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的趨化因子/趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，其為CCR5拮抗劑。
11.一種藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性疾病，免疫疾病，人類免疫缺陷性病毒，過(guò)敏性疾病，局部缺血-再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，伴有細(xì)菌感染的休克，糖尿病，或者癌轉(zhuǎn)移，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽，作為活性成分。
12.一種拮抗哺乳動(dòng)物中的CCR5的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽給藥于哺乳動(dòng)物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其鹽在制備CCR5拮抗劑中的用途。
全文摘要
通式(I)所示的化合物，及其季銨鹽、其N－氧化物或其鹽，式中所有符號(hào)的定義與說(shuō)明書(shū)中的相同。通式(I)所示的化合物用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、牛皮癬、多發(fā)性硬化等)，人類免疫缺陷性病毒感染(獲得性免疫缺陷綜合癥等)、過(guò)敏性疾病(特異性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性支氣管肺曲霉病、過(guò)敏性嗜酸性胃腸炎等)，局部缺血－再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，伴有細(xì)菌感染的休克，糖尿病，或者癌轉(zhuǎn)移等。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1688577SQ0382438
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月18日
發(fā)明者高岡義和, 西澤玲奈, 柴山史朗, 佐川健二, 松尾政芳 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社