(s,s)-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷和(r,r)-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷的制備
【專利說明】(s, S)-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷和(R, R)-開環(huán)異落葉松 樹脂酚二葡糖苷的制備 政府權益
[00011本發(fā)明部分地是在政府扶持下在由國家衛(wèi)生研究院授予的許可號ROl CA133470 與RC1AI081251下完成。政府在本發(fā)明中享有某些權利。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及制備(S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷和(R，R)_開環(huán)異落葉松樹 脂酚二葡糖苷的方法，以及包含其的組合物。
【背景技術】
[0003] 電離輻射對活的生物體產(chǎn)生許多有害作用。人在診斷性和治療性放射照相程序期 間當使用電子設備時會曝露于輻射、曝露于來自核事故背景輔射的輻射，并且在航空航天 飛行期間會曝露于輻射。當前全球的發(fā)展已經(jīng)另外建立了恐怖主義，作為可能使許多人可 能曝露于致死量輻射的危險手段。因此，極其重要的是鑒別可在曝露于輻射之前施用并且 作為放射性曝露之后的治療施用的放射防護劑。
[0004] 日益將天然產(chǎn)物和其類似物視作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)放射防護劑的有希望的線索。已經(jīng)在 植物中檢測到開環(huán)異落葉松樹脂酚的（2R，3R)_對映異構體與(2S，3S)]_對映異構體以及內 消旋開環(huán)異落葉松樹脂酚，但是僅(2R，3R)_[(_)開環(huán)異落葉松樹脂酚]異構體的存在量豐 富。雖然這種化合物可從亞麻子中提取得，但是必需的后續(xù)純化是不尋常且冗長的工藝。因 此，需要開發(fā)一種較短且對映選擇性的合成以從容易得到的商業(yè)材料制備對映體純的開環(huán) 異落葉松樹脂酚。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明提供一種制備式（（S，S)-SDG-1)((S，S)_開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷-1) 的化合物的方法 所述方法包括：
(a)使式(6)化合物 與式(7)化合物反應 以制備式（（S，S)-S3)化合i
(b) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物
(c) 對式（（S，S) -8)化合物脫除保護以制備式（（S，S) -SDG-I)化合物。
[0006]本發(fā)明提供一種制備式（（S，S) -SDG-I)化合物的方法
所述方法包括： (a)使式(5)化合物
與還原劑反應以制備式(SI)化合物
(b) 使式(S1)化合物與芐化劑反應以制備式(S2)化合物
(c) 使式(S2)化合物與還原劑反應以制備式(6)化合物； (d) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（（S，S) -S3)化合物； (e) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物； 以及 (f) 對式（（S，S) -8)化合物脫除保護以制備式（（S，S) -SDG-I)化合物。
[0007] 本發(fā)明進一步提供一種制備式（（S，S)-SDG-1)化合物的方法，所述方法包括： (a) 使式(S2)化合物與還原劑反應以制備式(6)化合物； (b) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（（S，S) -S3)化合物； (c) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物； 以及 (d) 對式（（S，S) -8)化合物脫除保護以制備式（（S，S) -SDG-I)化合物。
[0008] 本發(fā)明提供一種制備式（（R，R)-SDG-2)((R，R)-開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡糖苷-2) 的化合物的方法
所述方法包括： (a) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（(R，R) -S4)化合物；
(b) 裂解式（(R，R)_S4)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（(R，R)-9)化合物
(c) 對式（(R，R) -9)化合物脫除保護以制備式（(R，R) -SDG-2)化合物。
[0009] 本發(fā)明進一步提供一種制備式（(R，R)-SDG_2)化合物的方法，所述方法包括： (a) 使式(5)化合物與還原劑反應以制備式(SI)化合物； (b) 使式(S1)化合物與芐化劑反應以制備式(S2)化合物； (c) 使式(S2)化合物與還原劑反應以制備式(6)化合物； (d) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（(R，R) -S4)化合物； (e) 裂解式（（R，R)_S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（R，R)-9)化合物； 以及 (f) 對式（(R，R) -9)化合物脫除保護以制備式（(R，R) -SDG-2)化合物。
[0010] 本發(fā)明進一步提供一種制備式（(R，R)-SDG_2)化合物的方法，所述方法包括： (a) 使式(S2)化合物與還原劑反應以制備式(6)化合物； (b) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（(R，R) -S4)化合物； (c) 裂解式（（R，R)_S4)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（R，R)-9)化合物； 以及 (d) 對式（(R，R) -9)化合物脫除保護以制備式（(R，R) -SDG-2)化合物。
[0011] 本發(fā)明進一步提供一種制備式(6)化合物的方法，所述方法包括使式(S2)化合物 與還原劑反應以制備式(6)化合物。
[0012] 本發(fā)明進一步提供一種制備式（（S，S)_S3)化合物的方法，所述方法包括使式(6) 化合物與式(7)化合物反應以制備式（（S，S) -S3)化合物。
[0013] 本發(fā)明進一步提供一種制備式（（S，S)_8)化合物的方法，所述方法包括： (a) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（（S，S) -S3)化合物； (b) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物。
[0014] 本發(fā)明提供一種制備式（（R，R)-S4)化合物的方法，所述方法包括使式(6)化合物 與式(7)化合物反應以制備式（(R，R)_S4)化合物。
[0015]本發(fā)明提供一種制備式（(R，R) -9)化合物的方法，所述方法包括： (a) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應以制備式（(R，R) -S4)化合物； (b) 裂解式（(R，R)_S4)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（(R，R)-9)化合物。
[0016] 本發(fā)明進一步提供一種組合物，如藥物組合物，其包含式（（S，S)-SDG-1)的化合 物。
[0017] 本發(fā)明進一步提供一種組合物，如藥物組合物，其包含式（（R，R)-SDG-2)的化合 物。
[0018] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將根據(jù)以下詳細描述、實施例和圖變得而顯而易見。然 而應了解，所述詳細描述和特定實施例盡管指示了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案但是僅以說明方 式給出，因為在本發(fā)明的精神和范圍內的各種變化和修改將根據(jù)本詳細描述變得對本領域 技術人員顯而易見。 附圖簡述
[0019] 圖1描繪了二羥基化合物6的ORTEP圖。
[0020] 圖2說明了合成的（S，S)-SDG-1和(R，R)-SDG-2的還原能力。在700nm下吸光度的增 大表明還原能力增大。將結果呈現(xiàn)為平均值土標準偏差(n = 3)jp〈0.05,明顯低于天然的 (3,3)-306-1、合成的（1?，1〇-306-2和合成的（3,3)-306-1 ;*葉〈0.05，明顯高于合成的（1?， R) -SDG-2、合成的（S，S) -SDG-I、抗壞血酸和α-生育酚。
[0021] 圖3說明了合成的（S，S) -SDG-1和(R，R) -SDG-2的還原能力。反應速率在1 -1 ΟΟμΜ的 濃度范圍內呈線性。使用線性回歸方程以確定EC5q。將結果呈現(xiàn)為平均值±標準偏差(η = 3)。天然的（S，S)-SDG-1、合成的(R，R)-SDG-2和合成的（S，S)-SDG-1沒有彼此顯著不同。*ρ〈 0.05，顯著高于天然的（S，S)-SDG-1、合成的(R，R)-SDG-2和合成的（S，S)-SDG-1。
[0022]圖4描繪了天然的（S，S)-SDG-1、合成的（S，S)-SDG-1和(R，R)-SDG-2、抗壞血酸和 α-生育酚的DPPH自由基清除活性。在517nm下DPPH吸光度的減小即測量為自由基清除活性。 將結果呈現(xiàn)為平均值土標準偏差(11 = 3)。噸〈0.05，顯著低于所有其它化合物，*郵〈0.05，顯 著低于天然的(S，S)-SDG-1。
[0023]圖5描繪了天然的（S，S)-SDG-1、合成的（S，S)-SDG-1和(R，R)-SDG-2、抗壞血酸和 α_生育酚的DPPH自由基清除活性。使用線性回歸方程以確定EC5Q。反應速率在1-100μΜ的濃 度范圍內呈線性。將結果呈現(xiàn)為平均值土標準偏差(ri = 3)。天然的（S，S)-SDG-1、合成的(R， R) -SDG-2、合成的（S，S)-SDG-1，以及α-生育酚沒有顯著不同。*p〈0.05,顯著高于天然的（S， S) -SDG-1、合成的(R，R)-SDG-2、合成的（S，S)-SDG-1 以及 α-生育酚。
[0024] 圖6示出了化合物4的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0025] 圖7示出了化合物5的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0026] 圖8示出了化合物Sl的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0027] 圖9示出了化合物S2的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0028] 圖 10示出了化合物6的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0029] 圖11示出了化合物1:1(5,5)-53/(1?，1〇-54的1!1匪1?(60冊泡，〇0(：13)和13(：匪1? (150MHz ,CDCl3)譜。
[0030] 圖 12示出了化合物(S，S)-8的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0031] 圖 13示出了化合物(R，R)-9的1H NMR(600MHz，CDC13)和 13C NMR(150MHz，CDC13)譜。
[0032] 圖 14示出了化合物（S，S)-SDG-1 的1H M1R(600MHz，CD30D)和 13C 匪R(150MHz, CD3OD)譜。
[0033] 圖 15示出了化合物（R,R)-SDG-2的1H M1R(600MHz，CD30D)和 13C 匪R(150MHz, CD3OD)譜。
【具體實施方式】
[0034] 本發(fā)明提供一種制備式（（S，S) -SDG-I)化合物的方法
所述方法包括： (a)使式(6)化合物 與式(7)化合物反應 以制備式（（S，S)-S3)化合物
(b) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物
(c) 對式（（S，S) -8)化合物脫除保護以制備式（（S，S) -SDG-I)化合物。
[0035]在一些實施方案中，所述反應在路易斯酸存在下進行。在某些實施方案中，所述路 易斯酸為TMSOTf。在一些實施方案中，在活性分子篩存在下進行所述反應。
[0036] 在一些實施方案中，在MeOH中在H2和Pd/C存在下進行所述裂解。
[0037]在一些實施方案中，使用制備型薄層色譜來進行所述分離程序。
[0038] 在一些實施方案中，在NaOMe和MeOH溶液中進行所述脫除保護。
[0039] 在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(6)化合物:使式(S2)化合物
與還原劑反應以制備式（6)化合物。在一些實施方案中，所述還原劑為含氫化鋰鋁 (LAH)的THF。
[0040] 在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(S2)化合物:使式(S1)化合 物
與芐化劑反應以制備式（S2)化甘物。仕一些頭施萬菜甲，所述芐化劑為BnBr和NaH。 [0041 ]在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(SI)化合物:使式(5)化合物
與還原劑反應以制備式(SI)化合物。在一些實施方案中，所述還原劑為H4PPd/C。
[0042] 在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(5)化合物:使式(4)化合物
與香蘭素通過斯陶柏縮合反應來進行反應，接著進行酯化反應以制備式(5)化合物。在 一些實施方案中，所述斯陶柏縮合反應在MeOH中并且在鋰(例如鋰線）存在下進行。在一些 實施方案中，用MeOHiH2SO 4存在下進行所述酯化反應。
[0043] 在一些實施方案中，通過包括使香蘭素與丁二酸甲酯通過斯陶柏縮合反應進行反 應，接著進行酯化反應的方法來制備所述式(4)化合物。在一些實施方案中，在MeOH中并且 在鋰線存在下進行所述斯陶柏縮合反應。在一些實施方案中，用MeOt^a 2SO4存在下進行所 述酯化反應。
[0044] 本發(fā)明提供一種制備式（（S，S) -SDG-I)化合物的方法
所述方法包括： (a)使式(S2)化合物 與還原劑反應以制備式(6)化合物
(b) 使式(6)化合物與式(7)化合物反應 以制備式（（S，S)-S3)化合
(c) 裂解式（（S，S)-S3)化合物的芐醚，接著進行分離程序以制備式（（S，S)-8)化合物
(d) 對式（（S，S) -8)化合物脫除保護以制備式（（S，S) -SDG-I)化合物。
[0045] 在一些實施方案中，在TMSOTf存在下進行步驟(a)的所述反應。在一些實施方案 中，在活性分子篩存在下進行步驟(a)的所述反應。
[0046] 在一些實施方案中，在H2和Pd/C存在下在MeOH中進行所述裂解。
[0047]在一些實施方案中，使用制備型薄層色譜來進行所述分離程序。
[0048] 在一些實施方案中，在NaOMe和MeOH溶液中進行所述脫除保護。
[0049]在一些實施方案中，所述還原劑為含氫化鋰鋁(LAH)的THF。
[0050]在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(S2)化合物:使式(S1)化合 物
與芐化劑反應以生成式(S2)化合物。在一些實施方案中，所述芐化劑為BnBr和NaH。 [0051 ]在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(Sl)化合物:使式(5)化合物
與還原劑反應以制備式(SI)化合物。在一些實施方案中，所述還原劑為H4PPd/C。
[0052]在一些實施方案中，通過包括以下的方法制備所述式(5)化合物:使式(4)化合物
與香蘭素通過斯陶柏縮合反應來進行反應，接著進行酯化反應以制備式(5)化合物。 [0053]在一些實施方案中，在MeOH中并且在鋰線存在下進行所述斯陶柏縮合反應。
[0054] 在一些實施方案中，用此0!1在!125〇4存在下進行所述酯化反應。
[0055]在一些實施方案中，通過包括使香蘭素與丁二酸甲酯通過斯陶柏縮合反應進行反 應，接著進行酯化反應的方法來制備所述式(4)化合物