外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法。本發(fā)明的制備方法，解決了采用傳統(tǒng)方法制備甲維鹽微球造成的包封率不高及藥物表面結(jié)晶的問題，緩解了聚脲、聚氨酯等傳統(tǒng)較難降解壁材對(duì)環(huán)境造成的壓力，解決了傳統(tǒng)農(nóng)藥微球容易出現(xiàn)的突釋過快的問題。本發(fā)明的外加包膜的生物可降解型甲維鹽聚乳酸微球的防治譜廣、藥效高、穩(wěn)定性強(qiáng)、對(duì)環(huán)境污染小、持效期長(zhǎng)、防治成本較低，符合無公害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)要求。
【專利說明】外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬農(nóng)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】
甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(emamectin benzoate,簡(jiǎn)稱甲維鹽)是抗生素類殺蟲、殺螨劑，對(duì)鱗翅目害蟲具有卓越防效。目前，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽使用的主要?jiǎng)┬腿匀皇侨橛偷葌鹘y(tǒng)老劑型，但乳油加工過程中所使用的苯類有機(jī)溶劑會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染，而且在加工，儲(chǔ)存，運(yùn)輸時(shí)存在很大的安全隱患。此外，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽見光易分解，持效期較短，造成用藥頻率較高，防效不高，對(duì)環(huán)境產(chǎn)生較大影響；而且長(zhǎng)期大量的使用容易誘導(dǎo)靶標(biāo)害蟲產(chǎn)生抗性，進(jìn)而降低甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的使用壽命。將甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽加工為微囊制劑可有效抑制其光解，提高其持效期，減小用藥量，提高藥效，并達(dá)到延緩抗性產(chǎn)生的目的。
[0003]微囊(microcapsules )系利用天然或合成的高分子材料(通稱壁材),將固體或液體藥物(通稱芯材)包裹成直徑1~500 μ m (通常為5~250 μ m)的微小膠囊。這種由囊材包裹囊芯物形成的微小忙庫(reservoir)型結(jié)構(gòu)成為微囊。如果囊心物溶解或均勻分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架(matrix)型的微小球形實(shí)體,則稱為微球(microspheres)。微囊和微球的制備過程統(tǒng)稱微囊化。
[0004]目前甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽緩釋制劑多采用原位聚合法、復(fù)凝聚法等傳統(tǒng)微膠囊加工方法。而采用復(fù)凝聚法制備甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微囊制劑時(shí)，普遍存在包封效率不高的問題；而原位聚合法所用的壁材物質(zhì)多為聚脲類等生物不可降解性物質(zhì)，聚脲類等化合物會(huì)對(duì)環(huán)境造成較為嚴(yán)重的影響。
[0005]乳化-溶劑蒸發(fā)法是醫(yī)藥等領(lǐng)域常用的藥物微球制備方法，主要通過將含有壁材與芯材的混合液以微小液滴狀態(tài)分散到介質(zhì)中，隨后從乳狀液中除去揮發(fā)性溶劑以形成藥物微球，具有反應(yīng)條件溫和，不需特殊反應(yīng)試劑等諸多優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法制備甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球時(shí)，藥物易在微球表面結(jié)晶造成表面粗糙；同時(shí)因甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微溶于水，在微球制備過程中藥物易流失于外水相，造成包封率下降。通過改變有機(jī)溶劑種類及比例以加快微球形成過程，可解決包封率不高及微球表面粗糙的問題。
[0006]應(yīng)用傳統(tǒng)乳化-溶劑蒸發(fā)法制得的農(nóng)藥載藥微球，其表面大多存在一定孔洞，且微球表面往往吸附有原藥分子，造成較為嚴(yán)重的突釋效應(yīng)，微球緩釋能力下降。本發(fā)明采用微球外包膜技術(shù)，在溶劑蒸發(fā)法制備的載藥微球表面重新包裹一層高分子膜，較大程度上減小微球突釋效應(yīng)，增強(qiáng)載藥微球的緩釋能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種包封效率較高的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法，以解決傳統(tǒng)甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微囊制備方法包封效率不高的問題。本發(fā)明通過微球外包膜技術(shù)的應(yīng)用，在形成的微球表面包覆一層高分子膜，達(dá)到減小突釋作用，延長(zhǎng)藥物釋放期的效果。
[0008]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案:
本發(fā)明的一種外加包膜的生物可降解型的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于制備步驟如下:
一種外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，步驟如
下:
(1)含藥油相混懸液的配制:將甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與聚乳酸按質(zhì)量比為1:1~5混合，加入可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑與極性溶劑，于冰水浴中溶解，得到含藥油相混懸液；
(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器，在乳勻分散條件下，將步驟(1)制得的含藥油相混懸液注射到乳化劑水溶液中，制成0/W初乳液；
(3)微球的制備:將步驟(2)的初乳液與水按體積比為1:2飛混合，保持反應(yīng)溫度25~35°C，避光條件下以400~800 rpm攪拌，直至無有機(jī)溶劑味，抽濾，40°C烘干，即得生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
[0009](4)外加包膜微球的制備:取步驟(3)制備得到的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，與包膜物水溶液混合，制得外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
[0010]步驟(1)所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63.8%;所述的含藥油相混懸液中聚乳酸的質(zhì)量濃度為6(T150 mg/ml ;所述的可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種；所述的極性溶劑為丙酮、乙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一種或多種。
[0011]步驟(1)中可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑與極性溶劑的體積比為0.75: 1.25^1.5:
0.5。
[0012]步驟(2)中的乳化劑為明膠、聚乙烯醇中的一種或兩種。
[0013]步驟(2)所述的乳化劑水溶液的0/W相體積比為1: 10~25，質(zhì)量濃度為10~20mg/ml。
[0014]步驟(2)中制備初乳液的乳化條件為:溫度為20~35°C，分散速度為6000~10000 rpm，乳化時(shí)間為 0.5min。
[0015]步驟(4)所述的包膜物為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素中的一種或幾種。
[0016]步驟(4)所述的包膜物水溶液質(zhì)量濃度為0.5~5.0 mg/ml ;包膜物水溶液與微球混合后,緩慢攪拌10 min,離心，棄去上清液，加蒸餾水洗滌3次，過濾，40~45°C烘干，制得外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
[0017]根據(jù)如上所述的制備方法制得的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
[0018]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果:
本發(fā)明在制備外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的過程中，通過改變內(nèi)相組分加快微球形成過程的技術(shù)，極大提高了甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球包封率，解決了采用傳統(tǒng)方法制備該微球包封率不高及藥物表面結(jié)晶的問題，并且解決了傳統(tǒng)制備方法得到的農(nóng)藥微球表面孔洞較多造成突釋嚴(yán)重的問題。實(shí)現(xiàn)了降低甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽光解速率的目的，同時(shí)避免了聚脲、聚氨酯、聚酰胺、脲醛樹脂等傳統(tǒng)較難降解壁材對(duì)環(huán)境造成的壓力。外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球防治譜廣、藥效高、穩(wěn)定性強(qiáng)、對(duì)環(huán)境污染小、持效期長(zhǎng)，符合無公害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)要求。
[0019](I)針對(duì)乳油、粉劑等傳統(tǒng)老劑型所存在的一些不足之處，本發(fā)明將甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽藥物微囊化，制備成微球緩釋制劑；該產(chǎn)品以生物可降解材料聚乳酸為成球材料，不僅可降低農(nóng)藥產(chǎn)品的接觸毒性，而且還大大提高有效成分的光學(xué)穩(wěn)定性，延緩自然光照對(duì)其降解(見圖4);由于藥物經(jīng)微囊化后，釋藥性能得到控制，使產(chǎn)品的有效防治時(shí)間明顯延長(zhǎng)，從而可有效避免多次使用農(nóng)藥，減輕對(duì)環(huán)境的污染；另外，產(chǎn)品的壁材為生物可降解材料聚乳酸，在施用到田間后可自然生物降解為二氧化碳和水，與環(huán)境兼容性好，減小了因聚脲等不可降解性壁材的大量使用對(duì)環(huán)境造成的危害。[0020](2)與采用單一有機(jī)溶劑的傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法相比，本發(fā)明使用丙酮、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇等極性溶劑作為萃取溶劑，與二氯甲烷或三氯甲烷共同構(gòu)成混合有機(jī)溶劑，可加快甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的形成過程，減少甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽向外水相的流失，進(jìn)而較大幅度提高包封效率，且微球表面光滑圓整，無黏連。(3)本發(fā)明的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，在農(nóng)藥微球外表重新包覆一層高分子膜，突釋作用大大降低，其緩釋能力大大提高。(4)本發(fā)明的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽分子與聚乳酸骨架以分子態(tài)或無定向態(tài)結(jié)合，而非簡(jiǎn)單的物理吸附。如圖2與圖3所示，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與空白聚乳酸微球的吸熱峰分別出現(xiàn)在210°C和270°C，而熱失重分析(TG)結(jié)果顯示甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與空白聚乳酸微球分別在18(T220°C與34(T360°C重量損失最為嚴(yán)重，與DSC分析結(jié)果相對(duì)應(yīng)。甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與空白微球的混合物分別在210°C和270°C左右具有吸熱峰，而甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球僅在360°C具有吸熱峰，210°C左右的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽吸熱峰消失，說明甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽已與聚乳酸骨架分子或無定向態(tài)結(jié)合，而非簡(jiǎn)單的表面物理吸附。
[0021](5)本發(fā)明的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥粉末及甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽甲醇溶液相比，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽降解速率大大減緩。如圖5所示，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽甲醇溶液和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥粉末在自然光照下，第10天分別降解了 46.32%±2.11%和22.73%± 1.51%，而存在于微球形態(tài)中的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽在同等條件下，第10天降解率為4.29%±0.74%，說明甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽有效成分得到了有效的保護(hù)，微球化的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽有助于延緩自然光照對(duì)其有效成分的降解。
[0022](6)與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽傳統(tǒng)加工方法原位聚合法、復(fù)凝聚法等方法比較，本發(fā)明的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，微球制備過程穩(wěn)定、可行、重現(xiàn)性好，微球表面光滑，粒度分布均勻，平均粒徑〈20 μ m,包封率可達(dá)90%以上，有效成分降解速度大幅度減緩，釋藥性能符合長(zhǎng)效制劑特征。本發(fā)明符合目前農(nóng)藥劑型加工發(fā)展的方向，應(yīng)用前景廣闊。
[0023]【專利附圖】

【附圖說明】
圖1為外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的電子掃描電鏡2000倍顯微攝像圖；圖2為外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的電子掃描電鏡6000倍顯微攝像圖；
圖3為外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球差示量熱掃描(DSC)曲線圖:a為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥，b為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，c為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與空白聚乳酸微球混合物，d為空白聚乳酸微球，橫坐標(biāo)為溫度(°C)，縱坐標(biāo)為熱流(mW/mg)?？瞻拙廴樗嵛⑶?、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥、空白聚乳酸微球與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的物理混合物、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球各10 mg，升溫速率為5 °C / min，氣氛為空氣；
圖4為外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球熱失重分析(TG)圖:a為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥，b為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，c為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與空白聚乳酸微球混合物，d為空白聚乳酸微球，橫坐標(biāo)為溫度(°C)，縱坐標(biāo)為質(zhì)量比(％)?？瞻拙廴樗嵛⑶颉⒓装被⒕S菌素苯甲酸鹽原藥、空白聚乳酸微球與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的物理混合物、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球各10 mg，升溫速率為5°C / min，氣氛為空氣；
圖5為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽存在形態(tài)對(duì)光降解影響示意圖。橫坐標(biāo)為時(shí)間(天)，縱坐標(biāo)為降解率(％)。
【具體實(shí)施方式】
[0024]為進(jìn)一步公開而不是限制本發(fā)明，以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0025]不同萃取溶劑對(duì)甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的影響見表1。
[0026]表1 不同萃取溶劑對(duì)甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的影響
【權(quán)利要求】
1.一種外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟如下: (1)含藥油相混懸液的配制:將甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與聚乳酸按質(zhì)量比為1:1~5混合，加入可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑與極性溶劑，于冰水浴中溶解，得到含藥油相混懸液； (2)初乳液的制備:使用高速勻漿器，在乳勻分散條件下，將步驟(1)制得的含藥油相混懸液注射到乳化劑水溶液中，制成0/W初乳液； (3)微球的制備:將步驟(2)的初乳液與水按體積比為1:2飛混合，保持反應(yīng)溫度25~35°C，避光條件下以400~800 rpm攪拌，直至無有機(jī)溶劑味，抽濾，40°C烘干，即得生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球； (4)外加包膜微球的制備:取步驟(3)制備得到的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球，與包膜物水溶液混合，制得外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(1)所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63.8% ;所述的含藥油相混懸液中聚乳酸的質(zhì)量濃度為6(Tl50 mg/ml ;所述的可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種；所述的極性溶劑為丙酮、乙醚、正丁醇、乙酸乙酯中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(1)中可回收的揮發(fā)性有機(jī)溶劑與極性溶劑的體積比為0.75:1.25~1.5: 0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(2)中的乳化劑為明膠、聚乙烯醇中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述的乳化劑水溶液的0/W相體積比為1: 10~25，質(zhì)量濃度為10~20 mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(2)中制備初乳液的乳化條件為:溫度為20~35°C，分散速度為6000~10000 rpm，乳化時(shí)間為0.5min。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(4)所述的包膜物為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法，其特征在于:步驟(4)所述的包膜物水溶液質(zhì)量濃度為0.5~5.0 mg/ml ;包膜物水溶液與微球混合后，緩慢攪拌10 min,離心，棄去上清液，加蒸餾水洗滌3次，過濾，40~45°C烘干，制得外加包膜的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法制得的外加包膜的生物可降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。
【文檔編號(hào)】A01N25/10GK103828798SQ201410017300
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月15日
【發(fā)明者】吳剛, 張少飛, 陳鵬浩, 張飛, 吳祖建 申請(qǐng)人:福建農(nóng)林大學(xué)