埃索美拉唑鈉凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的測(cè)定方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種測(cè)定埃索美拉唑凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的高效液相色譜法，其中使用多糖衍生物類手性色譜柱進(jìn)行檢測(cè)；所用流動(dòng)相為由C3?C8直鏈烷烴、異丙醇、無水乙醇組成的三元混合物體系；流速為0.2?2.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm；柱溫為20?40℃。該方法具有靈敏度高、適用樣品濃度較大、重復(fù)性好、成本較低的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
埃索美拉唑鈉凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的測(cè)定方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種檢測(cè)埃索美拉唑異構(gòu)體含量的方法，具體涉及一種用于測(cè)定埃索 美拉唑鈉凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的液相色譜法。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑鈉是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體的鈉鹽，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子栗抑制 劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子栗減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究證 實(shí):其維持胃內(nèi)ρΗΜ的時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個(gè)體差異小。作為新 一代ΡΡΙ，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多酸相關(guān)疾病。
[0003] 埃索美拉唑鈉英文名稱：Esomeprazolesodium。分子式：Ci7Hi8N3Na〇3S，分子量為 367.41，CAS號(hào)：161796-78-7，為白色粉末?；瘜W(xué)式為5-甲氧基-2-( (S)-( (4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基）甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉。埃索美拉唑鈉異構(gòu)體為白色粉末，化學(xué)式 為5-甲氧基-2-( (R)-( (4-甲氧基-3，5_二甲基-2-吡啶基）甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉。 埃索美拉唑異構(gòu)體的分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 由于在合成埃索美拉唑鈉過程中能夠產(chǎn)生異構(gòu)體，因此為了提高埃索美拉唑鈉原 料及凍干粉針劑的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)，亟需在目前檢測(cè)方法的基礎(chǔ)上開發(fā)一種靈 敏度更高的檢測(cè)埃索美拉唑異構(gòu)體的液相色譜法，以快速、簡(jiǎn)便、高效的檢測(cè)埃索美拉唑鈉 原料及凍干粉針劑中異構(gòu)體的含量。
[0006] 目前在美國藥典(USP35)中有檢測(cè)埃索美拉唑鎂異構(gòu)體的高效液相色譜法，用α? 酸糖蛋白為固定相的色譜柱(1 〇〇mmX4.0mm)，流動(dòng)相為磷酸緩沖鹽-乙腈(V:V=15:85)，檢 測(cè)波長(zhǎng)為302nm;流速0.6ml/min，供試品溶液濃度為0.03mg/ml。經(jīng)試驗(yàn)，此法分離度較好， 但α?酸糖蛋白色譜柱的適用樣品濃度較低(不大于O.lmg/ml)，使得供試品濃度較低，導(dǎo)致 此法的檢測(cè)范圍受到限制。同時(shí)，美國藥典規(guī)定的方法本身的靈敏度非常有限，達(dá)不到更高 的產(chǎn)品質(zhì)量控制要求。另外，所用色譜柱使用α?酸糖蛋白為固定相，蛋白填料壽命較短，成 本較高。
[0007] 因此亟需建立一種靈敏度高、適用樣品濃度較大、穩(wěn)定性好、成本較低的檢測(cè)方 法，為埃索美拉唑鈉原料及凍干粉針劑質(zhì)量提高提供依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種測(cè)定埃索美拉唑鈉原料及凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的液相色 譜法。該方法在分離度和理論塔板數(shù)均符合《中國藥典》2015年版的要求的前提下，具有下 述優(yōu)點(diǎn):靈敏度高、適用樣品濃度較大、重復(fù)性好、成本較低。
[0009] 本發(fā)明中使用液相色譜法測(cè)定埃索美拉唑鈉原料及凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的 方法包括：
[0010] 使用多糖衍生物類手性色譜柱進(jìn)行檢測(cè)；其中所用流動(dòng)相為由c3-c8直鏈烷烴、異 丙醇、無水乙醇組成的三元混合物體系；流速為0.2-2. Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm;柱溫為 20-40。。。
[0011] 其中：
[0012]所述三元混合物體系的流動(dòng)相中，基于流動(dòng)相的總體積100%計(jì)，異丙醇的體積百 分比在50%至85%范圍內(nèi)，優(yōu)選60%至70%，最優(yōu)選65%。如果異丙醇的體積百分比大于 85%，則流動(dòng)相會(huì)因?yàn)楫惐嫉恼扯却蠖鵀檎吵頎?，流?dòng)性小，不利于進(jìn)行液相色譜分離。 如果異丙醇的體積百分比小于50%，則主峰埃索美拉唑的理論塔板數(shù)達(dá)不到《中國藥典》 (2015年版）中規(guī)定的要求。
[0013] 流動(dòng)相中C3-C8直鏈燒烴、異丙醇、無水乙醇的體積比優(yōu)選25-35:60-70:4-6，最優(yōu) 選30:65:5。
[0014] C3-C8直鏈烷烴應(yīng)理解為意指含有3至8個(gè)碳原子的正烷烴，例如正丙烷、正丁烷、正 戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷。所述C3_C8直鏈烷烴可選自上述提到的任意一種，優(yōu)選正己 烷。
[0015] 所述多糖衍生物類手性色譜柱應(yīng)理解為意指采用在硅膠表面上有纖維素衍生物 類、直鏈淀粉類的硅膠作為手性固定相的手性色譜柱;所述纖維素衍生物類的實(shí)例為，例如 纖維素-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯）、纖維素-三(4-甲基苯甲酸酯）、纖維素-三(4-甲苯 基氨基甲酸酯）；所述直鏈淀粉類的實(shí)例為，例如直鏈淀粉-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯）。 在本發(fā)明方法中，手性色譜柱優(yōu)選采用在硅膠表面上有直鏈淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲 酸酯）的硅膠作為手性固定相的手性色譜柱，例如市售的DAICEL CHIRALCEL AD-H。
[0016] 所述流速優(yōu)選 0.5-1.5ml/min，更優(yōu)選 0.6-1.2ml/min，最優(yōu)選 0.8ml/min。
[0017] 所述手性色譜柱的柱溫優(yōu)選為25_38°C，最優(yōu)選35°C。
[0018] 在本發(fā)明方法中，所檢測(cè)的供試品溶液可為每1毫升含埃索美拉唑鈉 lmg的溶液， 大于美國藥典(USP35)中所采用的CHIRAL-AGP色譜柱的適用樣品濃度0. lmg/ml;此外，對(duì)于 測(cè)定埃索美拉唑異構(gòu)體的含量而言，本發(fā)明方法的定量限濃度(〇.〇16ug/ml)為美國藥典 (USP35)的檢測(cè)方法中的定量限濃度(0.05ug/ml)的1/3倍。由此表明本發(fā)明方法與美國藥 典(USP35)的檢測(cè)方法相比，本發(fā)明測(cè)定方法能夠檢測(cè)更低的定量限濃度且可適用于更大 的樣品濃度，可以測(cè)定更低的異構(gòu)體含量，靈敏性更好。
【附圖說明】
[0019] 圖1為實(shí)施例1中的系統(tǒng)適用性溶液的液相色譜圖。
[0020] 圖2為實(shí)施例2中的檢測(cè)靈敏度的溶液的液相色譜圖。
[0021 ]圖3為實(shí)施例3中的供試品溶液的液相色譜圖。
[0022]圖4為圖3的放大圖。
[0023]圖5為對(duì)比實(shí)施例1中美國藥典(USP35)中檢測(cè)方法的系統(tǒng)適用性溶液的液相色譜 圖。
[0024]圖6為對(duì)比實(shí)施例2中的供試品溶液的液相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025]本發(fā)明所述的測(cè)定方法按照以下步驟進(jìn)行：
[0026] 1)精密稱取埃索美拉唑鈉凍干粉適量，加適量無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1 毫升含埃索美拉唑鈉〇. 2-2. Omg的溶液，優(yōu)選每1毫升含埃索美拉唑鈉1. Omg的溶液，作為供 試品溶液；
[0027] 2)精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，加適量無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1毫升 含奧美拉唑0.0005-0.05mg的溶液，優(yōu)選每1毫升含奧美拉唑O.Olmg的溶液作為系統(tǒng)適用性 溶液；
[0028] 3)取系統(tǒng)適用性溶液10-30μ1(優(yōu)選20μ1)直接注入液相色譜儀，記錄色譜圖；
[0029] 4)在系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中埃索美拉唑峰和埃索美拉唑異構(gòu)體峰的分離度和 理論塔板數(shù)均符合要求的情況下，取供試品溶液10_30μ1 (優(yōu)選20μ1)直接注入液相色譜儀， 記錄色譜圖；
[0030] 其中色譜條件為：
[0031] 色譜柱：多糖衍生物類手性色譜柱，優(yōu)選采用在硅膠表面上有直鏈淀粉-三（3，5-二甲苯基氨基甲酸酯）的硅膠作為手性固定相的手性色譜柱，例如市售的DAICEL CHIRALCEL AD-H。
[0032] 流動(dòng)相：正己烷:異丙醇:無水乙醇的體積比優(yōu)選25-35:60-70:4-6，最優(yōu)選30:65: 5；
[0033]檢測(cè)波長(zhǎng)：302nm;
[0034] 流速:優(yōu)選 0.5-1.5ml/min，更優(yōu)選 0.6-1.2ml/min，最優(yōu)選 0.8ml/min;
[0035] 柱溫：優(yōu)選為25-38 Γ，最優(yōu)選35 Γ。
[0036]在計(jì)算時(shí)，奧美拉唑?qū)φ掌氛鬯銥?0 %的埃索美拉唑和50 %的埃索美拉唑異構(gòu) 體。埃索美拉唑異構(gòu)體的含量按照面積歸一法計(jì)算得到，基于埃索美拉唑和埃索美拉唑異 構(gòu)體的峰面積之和為100%計(jì)。分離度和理論塔板數(shù)通過高效液相色譜儀給出。
[0037]以下將參照附圖結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，旨在用于說明本發(fā)明而非限 定本發(fā)明。
[0038]原料與儀器
[0039] 埃索美拉唑鈉凍干粉針:甘肅成紀(jì)生物藥業(yè)有限公司。
[0040] 奧美拉唑?qū)φ掌罚褐袊称匪幤窓z定研究院。
[0041 ] 高效液相色譜儀:型號(hào)Waters e2695。
[0042]實(shí)施例1:系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
[0043] 色譜條件如下：
[0044] 手性色譜柱：DAICEL CHIRALCEL AD-H(250mmX4.6mm，5um);
[0045] 流動(dòng)相:正己烷:異丙醇:無水乙醇(體積比為30:65:5);
[0046]檢測(cè)波長(zhǎng)：302nm;
[0047] 流速:0.8ml/min;
[0048] 柱溫：35 Γ。
[0049] 精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，加適量無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1毫升含 奧美拉唑O.Olmg的溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液。取系統(tǒng)適用性溶液20μ1，直接注入液相色譜 儀，記錄色譜圖（圖1 )，結(jié)果示于表1中。
[0050]表1:
[0052]上述分離度和理論塔板數(shù)均符合《中國藥典》2015年版要求(分離度多1.5;理論塔 板數(shù)彡2000)。
[0053]實(shí)施例2:靈敏度試驗(yàn) [0054]采用實(shí)施例1的色譜條件。
[0055] 精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，加適量無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1毫升含 奧美拉唑0.5ug的溶液，作為檢測(cè)靈敏度的溶液。取該溶液20μ1，直接注入液相色譜儀，記錄 色譜圖，如圖2所示。
[0056] 結(jié)果：
[0057] 埃索美拉唑峰和埃索美拉唑異構(gòu)體峰的信噪比（S/N)分別為152和156。（見圖2)。 計(jì)算時(shí)，奧美拉唑?qū)φ掌氛鬯銥?0 %的埃索美拉唑和50 %的埃索美拉唑異構(gòu)體，即埃索美 拉唑和埃索美拉唑異構(gòu)體的濃度均為0.25ug/ml。
[0058] 推算埃索美拉唑異構(gòu)體的檢測(cè)限(S/N=3)濃度和定量限(S/N=10)濃度：
[0059] 檢測(cè)限濃度：0 · 25ug/ml +156 X 3 = 0 · 005ug/ml
[0060] 定量限濃度：0.25ug/ml + 156X 10 = 0.016ug/ml
[0061] 實(shí)施例3:樣品檢測(cè) [0062]采用實(shí)例1的色譜條件。
[0063]分別稱取埃索美拉唑鈉凍干粉27.161^、27.2511^，精密稱定，分別置251111量瓶中， 加無水乙醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1毫升含埃索美拉唑鈉 lmg的溶液，作為 供試品溶液。
[0064] 在系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中埃索美拉唑峰和埃索美拉唑異構(gòu)體峰分離度和埃索 美拉唑峰的理論塔板數(shù)符合要求的情況下，取供試品溶液20μ1，直接注入液相色譜儀，記錄 色譜圖，如圖3和圖4所示。
[0065] 結(jié)果：
[0066] 按面積歸一法計(jì)算埃索美拉唑異構(gòu)體的含量，基于埃索美拉唑和埃索美拉唑異構(gòu) 體的峰面積之和為100%計(jì)。結(jié)果顯示，兩份供試品溶液中埃索美拉唑異構(gòu)體含量分別為 0.008 %和0.007 %，埃索美拉唑鈉凍干粉針中埃索美拉唑異構(gòu)體含量的平均值為 0.0075%。
[0067] 對(duì)比實(shí)施例1:
[0068]美國藥典(USP35)中埃索美拉唑異構(gòu)體檢測(cè)方法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。
[0069] 色譜條件：
[0070] 色譜柱：CHIRAL-AGP( 100mmX 4· 0mm)(色譜柱分類：L41);
[0071] 流動(dòng)相：乙腈-磷酸鹽緩沖液(V:V = 75:425)
[0072] 檢測(cè)波長(zhǎng)：302nm;
[0073] 流速:0.6ml/min
[0074] 進(jìn)樣量:20ul
[0075] 磷酸鹽緩沖液:量取lmol/L磷酸二氫鈉70ml和0.5mol/L磷酸氫二鈉20ml，加水稀 釋至1000ml，搖勻，量取250ml，加水稀釋至1000ml，搖勻，即得。
[0076] 稀釋劑：量取0.25mol/L磷酸鈉11ml和0.5mol/L磷酸氫二鈉22ml，加水稀釋至 1000ml，搖勻，即得。
[0077]取奧美拉唑?qū)φ掌?mg，置10ml量瓶中，加稀釋劑使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精 密量取1ml，置50ml量瓶中，加稀釋劑使溶解并稀釋至刻度，搖勻，即制成每1毫升含奧美拉 唑0.004mg的溶液。取20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖（圖5)，結(jié)果示于表2中。
[0078]表2:
[0080]靈敏度:埃索美拉唑峰和埃索美拉唑異構(gòu)體的信噪比（S/N)分別為205和402。計(jì)算 時(shí)，奧美拉唑?qū)φ掌氛鬯銥?0%的埃索美拉唑和50%的埃索美拉唑異構(gòu)體，即埃索美拉唑 和埃索美拉唑異構(gòu)體的濃度均為〇. 〇〇2mg/ml。
[0081 ]推算埃索美拉唑異構(gòu)體的檢測(cè)限濃度和定量限濃度：
[0082] 檢測(cè)限濃度：0 · 002mg/ml + 402 X 3 = 0 · 015ug/ml
[0083] 定量限濃度：0.002mg/ml + 402X 10 = 0.05ug/ml
[0084] 由此可見，該方法的定量限濃度（0.05ug/ml)約為本發(fā)明方法的定量限濃度 (0.016ug/ml)的3倍，表明本發(fā)明方法的靈敏性更高。
[0085] 對(duì)比實(shí)施例2:
[0086]美國藥典(USP35)中埃索美拉唑異構(gòu)體檢測(cè)方法檢測(cè)凍干粉針。
[0087]采用對(duì)比實(shí)施例1的色譜條件。
[0088]分別稱取埃索美拉唑鈉凍干粉40.04mg、40.17mg，精密稱定，分別置25ml量瓶中， 加甲醇5ml使溶解，再加稀釋劑(對(duì)比實(shí)施例1)稀釋至刻度，搖勻;再精密量取lml，置50ml量 瓶中，加稀釋劑(對(duì)比實(shí)施例1)稀釋至刻度，搖勻，制成每1毫升含埃索美拉唑鈉〇.〇3mg的溶 液，作為供試品溶液。由圖6所示，兩份供試品溶液中均未檢出埃索美拉唑異構(gòu)體。
[0089]由此可見，就美國藥典(USP35)檢測(cè)方法中的色譜體系而言，埃索美拉唑異構(gòu)體的 定量限濃度為〇 . 〇5ug/ml，其相當(dāng)于對(duì)比實(shí)施例2中的供試品溶液濃度（0.03mg/ml)的 0.17%，即在該供試品濃度下，所能檢測(cè)到的埃索美拉唑異構(gòu)體的含量的最小限度為 0.17 % (該數(shù)值僅剛好接近美國藥典(USP35)中規(guī)定的埃索美拉唑異構(gòu)體限度0.2 %的要 求）。與之相比，就本發(fā)明的檢測(cè)方法中的色譜體系而言，埃索美拉唑異構(gòu)體的定量限濃度 (Ο . 016ug/ml)相當(dāng)于實(shí)施例3中的供試品溶液濃度（1. Omg/ml)的0.0016 %，即在該供試品 濃度下，所能檢測(cè)到的埃索美拉唑異構(gòu)體的含量的最小限度為0.0016%;并且由實(shí)施例3可 見，已測(cè)得埃索美拉唑鈉凍干粉中埃索美拉唑異構(gòu)體含量的平均值為0.0075%，表明本發(fā) 明方法可以用于測(cè)定異構(gòu)體含量更低的樣品。
[0090] 實(shí)施例4:回收率和重復(fù)性試驗(yàn)
[0091] 采用實(shí)施例1的色譜條件。
[0092] 分別稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0.18mg、20.24mg，精密稱定，分別置20ml量瓶中，加無 水乙醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取lml，分別置100ml量瓶中，加無水乙醇 稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；
[0093]分別取埃索美拉唑鈉凍干粉26.7511^、27.0411^、26.8711^、26.9211^、27.1111^、 27.20mg，分別置25ml量瓶中；再精密量取0.5ml的上述的任意一種奧美拉唑?qū)φ掌啡芤? 份，分別加入上述25ml量瓶中，加無水乙醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶 液。
[0094]在系統(tǒng)適用性試驗(yàn)符合要求的情況下，取對(duì)照品溶液、供試品溶液20μ1，直接注入 液相色譜儀進(jìn)行分析。
[0095] 任取上述一份供試品溶液重復(fù)進(jìn)樣6次，所測(cè)得的6個(gè)結(jié)果(埃索美拉唑異構(gòu)體含 量)的RSD為0.52%。對(duì)上述6份供試品溶液進(jìn)行檢測(cè)，通過計(jì)算得埃索美拉唑異構(gòu)體的回收 率分別為99.2%、98.9%、99.8%、99.9%、98.7%、99.5%，1?0為0.49%。均符合《中國藥 典》2015年版要求(1?0<2%)。（計(jì)算時(shí)，奧美拉唑?qū)φ掌氛鬯銥?0%的埃索美拉唑和50% 的埃索美拉唑異構(gòu)體。）
[0096] 由此表明，本發(fā)明的高效液相色譜法具有準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)。
[0097] 應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明 進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也同樣落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種測(cè)定埃索美拉唑鈉凍干粉針劑中異構(gòu)體含量的高效液相色譜法，其中： 使用多糖衍生物類手性色譜柱進(jìn)行檢測(cè);所用流動(dòng)相為由C3-C8直鏈烷烴、異丙醇、無水 乙醇組成的三元混合物體系;流速為0.2-2. Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm;柱溫為20-40°C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的測(cè)定方法，其中流動(dòng)相中異丙醇的體積百分比在50%至85% 范圍內(nèi)，優(yōu)選60%至70%，最優(yōu)選65%，基于流動(dòng)相的總體積為100%計(jì)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的測(cè)定方法，其中流動(dòng)相中C3-C8直鏈烷烴、異丙醇、無水乙醇的 體積比為 25-35:60-70:4-6，優(yōu)選30:65:5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的測(cè)定方法，其中所述C3-C8直鏈烷烴選自下述的任 意一種:正丙烷、正丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷;優(yōu)選正己烷。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的測(cè)定方法，其中多糖衍生物類手性色譜柱為采用在硅膠表面 上有纖維素衍生物類、直鏈淀粉類的硅膠作為手性固定相的手性色譜柱;所述纖維素衍生 物類選自纖維素-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯）、纖維素-三(4-甲基苯甲酸酯）、纖維素-三 (4-甲苯基氨基甲酸酯）中的任意一種;所述直鏈淀粉類為直鏈淀粉-三(3,5_二甲苯基氨基 甲酉支醋）。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的測(cè)定方法，其中多糖衍生物類手性色譜柱為采用在硅膠表面 上有直鏈淀粉-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯）的硅膠作為手性固定相的手性色譜柱。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的測(cè)定方法，其中流速為〇 . 5-1.5ml/min，更優(yōu)選0.6-1.2ml/ min，最優(yōu)選 0.8ml/min〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的測(cè)定方法，其中手性色譜柱的柱溫為35°C。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK106093233SQ201610392514
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月6日 公開號(hào)201610392514.5, CN 106093233 A, CN 106093233A, CN 201610392514, CN-A-106093233, CN106093233 A, CN106093233A, CN201610392514, CN201610392514.5
【發(fā)明人】李勇, 付國琴, 陳學(xué)明, 尹博, 潘俊鋒, 劉建, 袁建成
【申請(qǐng)人】甘肅成紀(jì)生物藥業(yè)有限公司