過濾裝置的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的過濾裝置(8)，所述過濾裝置(8)包含：具有入口和出口的殼體；位于所述殼體內(nèi)的與至少第一配體偶聯(lián)的第一吸附劑材料；以及位于所述殼體內(nèi)的與至少第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料；其中所述第一配體用于從由入口至出口通過過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除游離血紅蛋白(fHb)，并且所述第二配體用于從其中移除微泡(MV)；其中所述第一配體和第二配體彼此不同；并且其中所述第一吸附劑材料和第二吸附劑材料彼此相同或不同。
【專利說明】
過濾裝置
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的過濾裝置(8)，所述過濾裝置(8) 包含:具有入口和出口的殼體化ousing);位于所述殼體內(nèi)的與至少第一配體偶聯(lián)的第一吸 附劑材料；W及位于所述殼體內(nèi)的與至少第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料;其中所述第一 配體用于從由所述入口至所述出口通過所述過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除游離血 紅蛋白（free hemoglobin，fHb)，并且所述第二配體用于從其中移除微泡(microvesicle， MV);其中所述第一配體和所述第二配體彼此不同；并且其中所述第一吸附劑材料和所述第 二吸附劑材料彼此相同或不同。
【背景技術(shù)】
[0002] 盡管紅細(xì)胞輸注可W救命，但其并非沒有風(fēng)險(xiǎn)。在危重癥患者中，紅細(xì)胞輸注與提 高的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，其可能隨著輸注前紅細(xì)胞儲(chǔ)存的延長而提高。
[0003] 最近的研究逐漸認(rèn)識(shí)到，溶血代表著與接受紅細(xì)胞輸注后與死亡率和發(fā)病率提高 相關(guān)的一種基本機(jī)理。
[0004] 運(yùn)種概念由W下演變而來:臨床試驗(yàn)觀察表明接受基于血紅蛋白的氧載體的創(chuàng)傷 患者發(fā)展成高血壓和由血紅蛋白-NO清除反應(yīng)引起的多器官損傷，W及在患有血紅蛋白病 和溶血性貧血的患者中臨床觀察到血管病并發(fā)癥。
[0005] 溶血代表紅細(xì)胞輸注特別是在使用前延長儲(chǔ)存時(shí)遇到的問題。溶血導(dǎo)致游離血紅 蛋白（??6)的釋放。是血紅素的來源，運(yùn)進(jìn)而可W導(dǎo)致由活性氧類別引起的損害增加。
[0006] 需氧生物體天生具有良好的酶促氧化劑防御系統(tǒng)，其提供針對(duì)活性氧類別的保 護(hù)。然而，由活性氧引起的損害可W被氧化還原活性鐵高度放大。潛在毒性的氧化還原活性 鐵的一個(gè)豐富來源是血紅素，并且外源血紅素和內(nèi)源血紅素二者可W協(xié)同提高氧化劑介導(dǎo) 的細(xì)胞損害。
[0007] 血紅素非常疏水，容易進(jìn)入細(xì)胞膜，并且大幅提高細(xì)胞對(duì)氧化劑介導(dǎo)之殺傷的易 感性。血紅素還充當(dāng)?shù)兔芏戎鞍祝↙DL)氧化的催化劑，從而產(chǎn)生對(duì)內(nèi)皮有毒的產(chǎn)物。
[000引血紅素的毒性作用可能在許多病理狀況中是重要的。運(yùn)些病理狀況不僅包括急性 病癥如血管內(nèi)溶血(其可W導(dǎo)致腎衰竭），而且包括更隱襲的（insidious)過程如動(dòng)脈粥樣 化發(fā)生，在其中已觀察到鐵的病灶內(nèi)沉積物(或許源自紅血球，已知其突入動(dòng)脈粥樣硬化病 灶中）。
[0009] 血漿中的游離血紅蛋白在氧化時(shí)可W向內(nèi)皮提供血紅素，運(yùn)大幅增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化 劑介導(dǎo)的細(xì)胞損傷的易感性。
[0010] 關(guān)于紅細(xì)胞輸注所觀察到的導(dǎo)致不利作用的第二個(gè)因素為所謂的微泡(MV)"MV也 被描述為外體(ectosome)，是由紅血球、血小板、白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞釋放到血液中的Ιμπι或 更小的憐脂小泡群體。MV的產(chǎn)生是由包括細(xì)胞刺激和調(diào)亡在內(nèi)的多種刺激觸發(fā)的高度受控 過程。即使MV首先被描述為細(xì)胞塵埃(cell dust)，現(xiàn)在公認(rèn)其與廣譜生物學(xué)活性有關(guān)，例 如血栓形成和止血、炎癥、血管和免疫功能、調(diào)亡或者甚至通過表面蛋白轉(zhuǎn)移的細(xì)胞間通 訊。
[0011] 雖然在健康個(gè)體中也可w檢測到MV，但是在伴隨升高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、血管受累 (vascular involvement)或轉(zhuǎn)移的多種疾病中已觀察到其增加。
[0012] 通常，血液制品例如血液或血液組分（如，紅細(xì)胞、血小板、血漿)在將其施用至有 此需要的對(duì)象之前經(jīng)歷進(jìn)一步處理和儲(chǔ)存。已知血液或血液組分的品質(zhì)可隨儲(chǔ)存時(shí)間增加 而降低。具體地，血液制品中和MV的濃度隨儲(chǔ)存時(shí)間增加而提高。
[0013] 特別地，在血庫條件下，紅細(xì)胞經(jīng)歷漸進(jìn)性的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)變化，通常稱為"儲(chǔ) 存損傷"。紅細(xì)胞(也稱作紅血球）顯示出從雙凹盤到剛性球形棘紅細(xì)胞的漸進(jìn)性細(xì)胞形狀 轉(zhuǎn)變，伴隨著MV從骨針尖端的釋放及其在血液制品中的累積。此外，存在ΑΤΡ的消耗、抑酸化 和溶血，溶血導(dǎo)致円lb的累積。
[0014] 儲(chǔ)存期間的紅細(xì)胞膜改變由ATP消耗和氧化觸發(fā)并且W帶3的變化為中屯、，從而導(dǎo) 致了可能影響紅細(xì)胞變形性、滲透阻力和輸注后存活率的膜脫附和解體 (disorganization)。
[0015] 紅細(xì)胞MV形成代表膜重塑的連續(xù)過程，其發(fā)生于血液儲(chǔ)存的早期，并且防止紅細(xì) 胞上的憐脂酷絲氨酸暴露。紅細(xì)胞濃縮物中存在的MV通常源自紅細(xì)胞并且其數(shù)量隨儲(chǔ)存時(shí) 間逐漸增加。
[0016] 然而，對(duì)血液制品的需求在不斷增加，但是供體的血液供給是波動(dòng)的，從而導(dǎo)致了 血液制品的定期短缺。因此，提高儲(chǔ)存的血液制品的品質(zhì)和安全性對(duì)解決該不斷增加的需 求是重要的。
[0017] 因此，非常期望的是，在將血液制品施用至有此需要的對(duì)象之前，降低血液制品如 全血或血液組分中??6和MV的含量，特別是包含紅細(xì)胞的那些血液制品中??6和MV的含量。 運(yùn)將提高血液制品的安全性和品質(zhì)，延長儲(chǔ)存時(shí)間后也如此。
[0018] 已經(jīng)嘗試在儲(chǔ)存后和施用前"洗涂"血液或血液組分，特別是包含紅細(xì)胞的那些， W從儲(chǔ)存的血液制品中移除細(xì)胞碎片和不期望的物質(zhì)。為此，已經(jīng)嘗試將紅細(xì)胞重懸于鹽 水中，接著離屯、并從上清液中分離。然而，運(yùn)種方法非常耗時(shí)且昂貴，原因是其必須在無菌 條件下進(jìn)行W避免接受者的感染風(fēng)險(xiǎn)。
[0019] 另一方面，目的在于減緩儲(chǔ)存損傷之發(fā)展的方法(例如，通過在無氧條件下儲(chǔ)存包 含紅細(xì)胞的血液制品）需要在血液采集之后并因此在儲(chǔ)存血液制品之前處理所有血液制 品。因此，運(yùn)種方法不允許僅選擇性地處理那些因延長儲(chǔ)存而需要所述處理的那些血液制 品。相反地，處理所有血液制品而不考慮儲(chǔ)存時(shí)間。運(yùn)又導(dǎo)致成本增加并且還可導(dǎo)致處理時(shí) 間延長。
[0020] 因此，需要用于在將血液制品施用至有此需要的對(duì)象之前提高儲(chǔ)存的血液制品特 別是包含紅細(xì)胞之制品的品質(zhì)和安全性的方法和裝置。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的過濾裝 置(8 )，所述過濾裝置(8)包含:具有入口和出口的殼體;位于所述殼體內(nèi)的與至少第一配體 偶聯(lián)的第一吸附劑材料；W及位于所述殼體內(nèi)的與至少第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料； 其中所述第一配體用于從由所述入口至所述出口通過所述過濾裝置(8)的血液或血液組分 中移除游離血紅蛋白（甜b)，并且所述第二配體用于從其中移除微泡(MV);其中所述第一配 體和所述第二配體彼此不同；并且其中所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料彼此相 同或不同。
[0022] 任選地，第一吸附劑材料不與第二配體偶聯(lián)，并且第二吸附劑材料不與第一配體 偶聯(lián)。
[0023] 第一和/或第二吸附劑材料可W包含聚合物，其中所述聚合物包含聚甲基丙締酸 醋、聚丙締酷胺、聚苯乙締-二乙締基苯、或者其組合或共聚物。優(yōu)選的聚合物是包含聚甲基 丙締酸醋的聚合物。
[0024] 用于移除??6的第一配體可W包含聚丙締酸、聚丙締酸醋、或者其組合或共聚物。 [00劇用于移除MV的第二配體可W包含至少一個(gè)R-N此基團(tuán)，其中R為(-C出-)η，其中η為！ 至5,優(yōu)選1至3,更優(yōu)選1至2。第一吸附劑材料可W通過結(jié)合反應(yīng)與至少第一配體偶聯(lián)，和/ 或第二吸附劑材料可W通過結(jié)合反應(yīng)與至少第二配體偶聯(lián)。
[0026] 第一和/或第二吸附劑材料可W選自珠和纖維。
[0027] 珠的粒徑可W為約1 ΟΟμηι至約400μηι，例如約1 ΟΟμηι至約200皿。
[0028] 珠可W包含孔，所述孔的孔徑為約50nm至約lOOnm。
[0029] 因此，珠的粒徑可W為約lOOwn至約200μπι，和/或包含孔，所述孔的孔徑為約50nm 至約lOOnm。此外，珠的粒徑可W為約100μπι至約40化m，和/或包含孔，所述孔的孔徑為約 50nm 至約 lOOnm。
[0030] 過濾裝置(8)可W包含第一吸附劑材料，所述第一吸附劑材料是珠，所述珠的粒徑 為約100μπι至約200皿并且包含孔徑為約50nm至約lOOnm的孔。作為替代地或另外地，過濾裝 置(8)可W包含第二吸附劑材料，所述第二吸附劑材料是珠，所述珠的粒徑為約100WI1至約 400μηι并且包含孔徑為約50nm至約lOOnm的孔。
[0031] 第一吸附劑材料和第二吸附劑材料可約1至約2的比（體積:體積)在殼體內(nèi)提 供。
[0032] 第一吸附劑材料可W在殼體內(nèi)形成至少一個(gè)層，并且第二吸附劑材料可W在殼體 內(nèi)形成至少一個(gè)層。由第一和第二吸附劑材料形成的層可W是堆疊的（stacked)。
[0033] 第一吸附劑材料和第二吸附劑材料可W基本上平均地分散在殼體內(nèi)。
[0034] 過濾裝置(8)可W適于整合到輸血系統(tǒng)中，和/或過濾裝置(8)可W連接至包含血 液或血液組分的容器。
[0035] 過濾裝置(8)的殼體可W具有長度和直徑，其中長度:直徑的比為約2至約4,優(yōu)選 約2至約3,更優(yōu)選約3,任選地其中所述殼體為柱體(column)或筒體(cartridge)。
[0036] 過濾裝置(8)還可W包含位于殼體內(nèi)的網(wǎng)（net),所述網(wǎng)容納第一和/或第二吸附 劑材料，所述網(wǎng)適用于從殼體中截留（entrap)和/或移除所述第一和第二吸附劑材料。
[0037] 待過濾的血液組分可W包含紅細(xì)胞，優(yōu)選地其中所述血液組分為紅細(xì)胞濃縮物 (red cell concentrate，RCC)。
[0038] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)的輸血系 統(tǒng)。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)用于從血液和/或 血液組分中移除物質(zhì)（如円lb和MV)的用途。
[0040] 此外，根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了用于從血液或血液組分中離體移除物質(zhì)的方 法，所述方法包括W下步驟：（a)提供根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)或者根據(jù)本發(fā)明的輸血系 統(tǒng)；W及(b)使所述血液或血液組分由入口至出口通過所述過濾裝置(8)。
[0041] 經(jīng)受根據(jù)本發(fā)明之方法的血液組分可W包含紅細(xì)胞，優(yōu)選地其中所述血液組分為 紅細(xì)胞濃縮物(RCC)。
[0042] 經(jīng)受根據(jù)本發(fā)明之方法的血液或血液組分可W是儲(chǔ)存的血液或儲(chǔ)存的血液組分。 因此，所述血液或血液組分在過濾前可W是儲(chǔ)存的。
[0043] 根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，提供了套件(kit),所述套件包含：用于從血液或血液組分 中移除物質(zhì)的第一過濾裝置(8)，所述第一過濾裝置(8)包含具有入口和出口的殼體和位于 所述殼體內(nèi)的至少第一吸附劑材料，其中所述第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用于 從由所述入口至所述出口通過所述第一過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除甜b;W及用 于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的第二過濾裝置(8)，所述第二過濾裝置(8)包含具有入口 和出口的殼體和位于所述殼體內(nèi)的至少第二吸附劑材料，其中所述第二吸附劑材料與至少 第二配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至所述出口通過所述第二過濾裝置(8)的血液或血液組 分中移除MV，其中所述第一配體和第二配體彼此不同，并且其中所述第一吸附劑材料和第 二吸附劑材料彼此相同或不同。任選地，所述第一吸附劑材料不與所述第二配體偶聯(lián)，并且 所述第二吸附劑材料不與所述第一配體偶聯(lián)。
[0044] 第一和/或第二過濾裝置(8)可W適于整合到輸血系統(tǒng)中。第一和/或第二過濾裝 置(8)可W連接至包含血液或血液組分的容器。
[0045] 第一過濾裝置(8)和第二過濾裝置(8)可W整合到輸血系統(tǒng)中，并且可W連接至包 含血液或血液組分的容器。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)可W是運(yùn)樣的過濾裝置(8)，其中第一吸附劑材料和/ 或第二吸附劑材料包含珠或者由珠組成，此外，其中所述珠是固定的?？蒞通過燒結(jié) (sinterization)或者通過團(tuán)聚(agglomeration)來實(shí)現(xiàn)固定。固定的珠可W放置在過濾裝 置(8)的殼體中。
[0047] 附圖簡述
[0048] 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。
[0049] 定義
[0050] 本文所引用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)成了本領(lǐng)域技術(shù)人員可W獲得的知識(shí)。本文所引 用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)通過引用并入本文，其程度如同各自具體地且單獨(dú)地被指明通過引用 并入。
[0051 ]本申請通篇所使用的章節(jié)和標(biāo)題不應(yīng)理解為限制。
[0052] 本文中未用數(shù)量詞限定的表述是指一個(gè)/種或多于一個(gè)/種（即，至少一個(gè)/種)語 法對(duì)象。例如，除非另外說明，否則"吸附劑材料"意指一種吸附劑材料或多于一種的吸附劑 材料。
[0053] 除非另外說明，否則本文中所使用的術(shù)語"和/或"意指"和"或者"或"。
[0054] 如本文中與所列舉的數(shù)值一起使用的術(shù)語"約"意指所列舉的數(shù)值并且包括所列 舉數(shù)值的±10%的范圍。
[0055] 本說明書通篇在適當(dāng)時(shí)提供了其他定義和解釋。
[0化6] 發(fā)明詳述
[0057]本發(fā)明設(shè)及用于從血液和/或血液組分中移除物質(zhì)的過濾材料、過濾裝置(8)、套 件和方法。此外，本發(fā)明設(shè)及包含至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)的輸血裝置。
[0化引血液可W是全血。示例性血液組分為紅細(xì)胞、血小板和血漿。紅細(xì)胞可W W紅細(xì)胞 濃縮物(RCC)的形式或者作為濃集紅細(xì)胞(packed red cell，PRC)提供。優(yōu)選的血液組分為 紅細(xì)胞，最優(yōu)選地其中所述紅細(xì)胞為RCC。
[0059] 不希望被任何理論束縛，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的材料、裝置(8)、 方法、套件和輸血系統(tǒng)允許非常有效地從血液和血液組分中移除可W導(dǎo)致接受輸注之對(duì)象 的發(fā)病率和死亡率提高的NO-清除劑??6和MV。根據(jù)一些實(shí)施方案，可W從血液或血液組分 中移除一種或更多種另外的物質(zhì)。所述一種或更多種另外的物質(zhì)可W選自可溶性物質(zhì)、細(xì) 胞因子、生物活性脂質(zhì)或細(xì)胞碎片。
[0060] 發(fā)現(xiàn)在移除甜b和MV之前已經(jīng)儲(chǔ)存的血液或血液組分中的移除特別有效。因此，本 發(fā)明的過濾裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)特別適用于從儲(chǔ)存的血液或血液組分中移除 fHb和MV。
[0061] 本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的過濾材料、裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)允 許從已經(jīng)儲(chǔ)存W下時(shí)間段的血液或血液組分中有效地移除甜b和MV:至少5天、至少10天、至 少15天、至少20天、至少30天、至少35天、至少40天、41天或長達(dá)42天。優(yōu)選地，所述儲(chǔ)存在血 庫條件下進(jìn)行。在某些情況下，血液或血液組分已經(jīng)儲(chǔ)存約1天至約42天，例如約5天至約35 天、約10天至約30天、約30天至約40天、或者約16天至約25天。優(yōu)選地，血液或血液組分已經(jīng) 儲(chǔ)存在血庫條件下。
[0062] 因此，根據(jù)本發(fā)明的材料、裝置(8)、方法和其他材料可W有利地用于提高儲(chǔ)存的 血液和血液組分的品質(zhì)，W及降低由通常在儲(chǔ)存的血液制品中觀察到的巧b和MV含量提高 引起的輸注接受者中的不良作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0063] 因此，本發(fā)明的過濾材料、裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)在其中血液或血液組分 的品質(zhì)(特別是fm和MV的含量)為關(guān)鍵參數(shù)的所有程序中都是非常有用的。示例性程序?yàn)?向有此需要的對(duì)象提供血液或血液組分的輸血，特別是屯、臟和兒科手術(shù)中的輸血，W及不 洗涂的自體血液(即，從接受輸血的同一個(gè)體回收的血液)的術(shù)后輸注。
[0064] 此外，根據(jù)本發(fā)明的過濾材料、裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)可W容易且安全地 應(yīng)用于儲(chǔ)存的血液或血液組分。與現(xiàn)有技術(shù)的"洗涂"法相比，樣品處理時(shí)間、操作和處理顯 著減少。
[0065] 作為附加的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的過濾材料、裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)允 許過濾"所需的"儲(chǔ)存血液或儲(chǔ)存血液組分。因此，與目的在于通過在儲(chǔ)存前處理血液或血 液組分來避免例如巧b形成的現(xiàn)有技術(shù)方法相比，本發(fā)明的裝置和方法可W根據(jù)需要（例 如，按照基于血液或血液組分的儲(chǔ)存時(shí)間和接受血液或血液組分的對(duì)象的狀況的需要)選 擇性地應(yīng)用于儲(chǔ)存后的血液或血液組分。
[0066] W下更詳細(xì)地描述本發(fā)明的材料、裝置(8)、方法、套件和輸血系統(tǒng)。
[0067] W下章節(jié)的標(biāo)題不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。
[00側(cè)過濾裝置
[0069]本發(fā)明提供了過濾裝置(8)，其允許從通過所述過濾裝置(8)的血液和血液組分中 有效地移除円lb和MV。
[0070]如W下關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)的詳細(xì)描述中進(jìn)一步詳述的，根據(jù)一些實(shí) 施方案，本發(fā)明還提供了包含吸附劑材料或者由吸附劑材料組成的過濾材料，所述吸附劑 材料與至少第一配體和/或第二配體偶聯(lián)。
[0071 ] 殼體
[0072] 通常，根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)包含具有入口和出口的殼體。所述殼體可W適于 允許血液和血液組分由所述入口至所述出口通過其中。
[0073] 殼體可W由本領(lǐng)域中已知的任何合適的材料制成。因此，殼體可W例如由軟材料 (例如，聚氯乙締）、剛性材料(例如，聚碳酸醋或聚丙締酸醋）、或者其任意組合制成。
[0074] 此外，殼體可W具有長度和直徑。殼體的長度和直徑可W在過濾期間影響液體流 量(liquid flow),并且還可W影響從通過過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除物質(zhì)的效 率。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，殼體長度:殼體直徑為約2至約4的比有利地影響液體流量(ml/分鐘）。因 此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，殼體長度:殼體直徑的比為約2至約4。優(yōu)選地，所述比為約2 至約3;更優(yōu)選地，所述比為約3。發(fā)現(xiàn)在比為約2至約3時(shí)，可W達(dá)到血液組分特別是RCC的最 佳流量。
[0075] 為了計(jì)算所述比，用殼體的長度除W殼體的直徑。長度和直徑通過應(yīng)用一般幾何 規(guī)則來測定。例如，可W通過測定殼體上端與殼體下端之間的距離來測定殼體的長度。殼體 的上端可W是入口所處的端部，而殼體的下端可W是出口所處的端部。具有圓形截面之殼 體的直徑可W通過測定通過圓屯、且其終點(diǎn)位于圓上的任意直線段的長度來測定。對(duì)于凸截 面形狀，可W通過測定與其邊界相切的兩條相向平行線之間可W形成的最大距離來測定其 直徑。
[0076] 過濾裝置（8)可W允許血液或血液組分W如下流量從入口至出口通過過濾裝置 (8)過濾:約5ml/分鐘至約12ml/分鐘，優(yōu)選約8ml/分鐘至約11ml/分鐘，最優(yōu)選約10ml/分鐘 至約11ml/分鐘。
[0077] 殼體可W是筒體或柱體。
[0078] 吸附劑材料
[0079] 至少一種吸附劑材料位于殼體內(nèi)。例如，至少兩種、至少Ξ種或至少四種吸附劑材 料可W位于殼體內(nèi)，例如一種、兩種、Ξ種或四種吸附劑材料。然而，優(yōu)選的是，兩種吸附劑 材料位于殼體內(nèi)。有時(shí)，第一吸附劑材料位于殼體內(nèi)。作為替代地或者另外地，第二吸附劑 材料可W位于殼體內(nèi)。通常，除第一吸附劑材料外，第二吸附劑材料也位于殼體中。然而有 時(shí)，例如，當(dāng)至少兩個(gè)過濾裝置(8) W套件的形式提供時(shí)，第一吸附劑材料可在第一過濾裝 置(8)的第一殼體中提供，并且第二吸附劑材料可在第二過濾裝置(8)的第二殼體中提供。
[0080] 如本文中所使用的"吸附劑材料"可W是允許物質(zhì)吸著（即，吸附和/或吸收，吸附 是優(yōu)選的）至所述材料的任何材料;適于與用于從血液或血液組分中移除和/或MV的配 體偶聯(lián)的任何材料;或者兩者。
[0081] "物質(zhì)"可W是待從血液或血液組分中移除的物質(zhì)，例如fm、MV、其他NO清除劑、可 溶性物質(zhì)、細(xì)胞因子、生物活性脂質(zhì)、細(xì)胞碎片、或其組合。優(yōu)選的是，所述物質(zhì)為巧b、MV或 兩者。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)中使用的吸附劑材料可W適于在血液過濾應(yīng)用中使 用。
[0083] 例如，本發(fā)明的過濾裝置(8)中使用的吸附劑材料(例如，第一吸附劑材料和/或第 二吸附劑材料)可W包含聚合物或者基本上由聚合物組成，所述聚合物例如聚甲基丙締酸 醋、聚丙締酷胺、聚苯乙締-二乙締基苯、或者其組合或共聚物。優(yōu)選的吸附劑材料包含聚甲 基丙締酸醋或者基本上由聚甲基丙締酸醋組成。包含聚甲基丙締酸醋或者基本上由聚甲基 丙締酸醋組成的吸附劑材料有時(shí)在本文中被稱為"基于聚甲基丙締酸醋的"。本發(fā)明的過濾 裝置(8)中使用的吸附劑材料可W包含甲基丙締酸醋或其共聚物或者基本上由甲基丙締酸 醋或其共聚物組成。
[0084] 根據(jù)一些實(shí)施方案，吸附劑材料可W用特定化學(xué)基團(tuán)通過一種或更多種偶聯(lián)反應(yīng) 官能化（例如但不限于，如 Prog. Polym.Sci. 25(2000)711-779 或者化 em.Commun. ,1998， 2275-2286中所述的，二者均通過引用整體并入本文）。
[0085] 例如而非限制，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，吸附劑材料可W是甲基丙締酸醋的交 聯(lián)共聚物，例如含環(huán)氧乙烷基團(tuán)的甲基丙締酸醋的交聯(lián)共聚物(例如Sepabeads?EC-EP 或Reli幻me? EP403;兩者均可通過Resindion SI?L，Binasco(MI)，Italy商購獲得）。同樣 地，例如而非限制，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，吸附劑材料可W是甲基丙締酷胺、N，N/-亞甲 基-雙（丙締酷胺）與帶環(huán)氧乙烷基團(tuán)之單體的共聚物，其與環(huán)氧化物-聚合物結(jié)合（例如 叔〇1口'6罐11：液；可通過5;[卵曰-41化;[油01611110 61]1地，516；[]1116；[111，601'1]1日]17商購獲得）。
[0086] 位于殼體內(nèi)的吸附劑材料可W是珠或纖維，珠是優(yōu)選的。至少一種吸附劑材料(例 如，第一或第二吸附劑材料)可W是珠，而至少一種吸附劑材料(例如，第一或第二吸附劑材 料)可W是纖維。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，多于一種的吸附劑材料都包含珠或者由珠組 成。
[0087] 珠可W是固定的珠?？蒞通過燒結(jié)或者通過團(tuán)聚來實(shí)現(xiàn)所述固定。固定的珠可W 放置在過濾裝置(8)的殼體中。
[008引珠的粒徑可W為約100皿至約400皿，例如約150皿至約350皿或者約200皿至約300 μηι。約100μηι至約200皿的粒徑同樣是優(yōu)選的。根據(jù)一些實(shí)施方案，通過可商購的Malvern儀 器(Mastersizer2000，Malve;rn，裝有Hy化0 2000MU采樣單元和Mastersizer2000軟件）測定 粒徑。表述"粒徑"和"珠尺寸"在本文中可互換使用。
[0089] 此外，珠可W包含孔。可W根據(jù)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序測定孔徑。根據(jù)一些實(shí)施 方案，使用水銀孔度計(jì)（Porosimeter demo autoPore IV 9500V1.09 系列 413， Micromeritics Instrument Corporation；Penetrometer10-07185 Bulb，1.ISlStem, Powder；B.E.T.Gemini V-Windows-Micromeritics Instrument Corporation)測定孔徑。 孔的孔徑可W為約50皿至約100皿，例如孔徑為約55皿至約100皿、約60皿至約90皿、或者約 70nm至約80nm?？椎目讖娇蒞為約60nm至約80nm，更優(yōu)選約65nm至約75nm，最優(yōu)選約70nm。
[0090] 因此，在一些實(shí)施方案中，珠的粒徑可W為約100μπι至約200μπι，和/或包含孔，所述 孔的孔徑為約50nm至約1 OOnm。
[0091] 此外，在一些實(shí)施方案中，珠的粒徑可W為約100μπι至約400μπι，和/或包含孔，所述 孔的孔徑為約50nm至約1 OOnm。
[0092] 在殼體內(nèi)提供至少第一吸附劑材料和第二吸附劑材料的實(shí)施方案中，第一吸附劑 材料可W是珠，而第二吸附劑材料可W是纖維。此外，第一吸附劑材料可W是纖維，而第二 吸附劑材料可w是珠。
[0093] 然而，優(yōu)選的是，第一吸附劑材料和第二吸附劑材料兩者均為珠。第一吸附劑材料 和第二吸附劑材料的珠彼此可W相同或者可W不同。
[0094] 例如而非限制，第一和第二吸附劑材料的珠的珠尺寸可W彼此不同。根據(jù)一個(gè)優(yōu) 選的實(shí)施方案，第一吸附劑材料的珠的珠尺寸可W為約100WI1至約200μπι，第二吸附劑材料 的珠的珠尺寸可W為約100μπι至約400WI1。
[00Μ]根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，第一吸附劑材料的珠的孔徑可W為約50nm至約lOOnm， 第二吸附劑材料的珠的孔徑可W為約50nm至約lOOnm。
[0096] 在殼體內(nèi)提供至少第一吸附劑材料和第二吸附劑材料的實(shí)施方案中，所述第一和 第二吸附劑材料可約0.5至約2的比，例如約0.75至約1.25的比存在于所述殼體內(nèi)。約1 的比是優(yōu)選的。通過包含在殼體中的第一種類型的吸附劑材料的總體積除W包含在殼體中 的第二種類型的吸附劑材料的總體積來計(jì)算所述比。該計(jì)算可W基于第一和第二吸附劑材 料的濕體積。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，處于上述比時(shí)，可W從待過濾的血液或血液組分中非常有效地 移除NO清除劑甜b和MV，從而允許顯著地提高儲(chǔ)存的血液和血液組分的品質(zhì)。發(fā)現(xiàn)該效果在 比為約1時(shí)特別明顯。
[0097] 不同的吸附劑材料(例如，第一和第二吸附劑材料)可W在過濾裝置(8)的殼體外 側(cè)組合或混合，并且隨后可W將該組合或混合物填充到過濾裝置(8)的殼體中。
[0098] 作為替代，可W將多于一種的吸附劑材料(例如，至少第一吸附劑材料和第二吸附 劑材料)單獨(dú)地填充到殼體中，并且隨后可W在已經(jīng)位于殼體內(nèi)時(shí)混合。
[0099] 此外，可W將多于一種的吸附劑材料(例如，至少第一吸附劑材料和第二吸附劑材 料)單獨(dú)地填充到殼體中W在殼體內(nèi)獲得吸附劑材料的不同層。例如，如果第一吸附劑材料 和第二吸附劑材料包含在殼體內(nèi)，則第一吸附劑材料可W在殼體內(nèi)形成至少一個(gè)層，并且 第二吸附劑材料可W在殼體內(nèi)形成至少一個(gè)層。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，第一和第二吸 附劑材料彼此不同。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用 于從血液或血液組分中移除甜b;第二材料與至少第二配體偶聯(lián)，用于從血液或血液組分中 移除甜6。任選地，第一吸附劑材料不與第二配體偶聯(lián)，和/或第二吸附劑材料不與第一配體 偶聯(lián)。由第一和第二吸附劑材料形成的層可W在殼體內(nèi)從入口至出口W交替的方式堆疊。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，由第一和第二吸附劑材料形成的每個(gè)層的厚度可W為約0.4cm至約 1畑1，例如約0.5畑1、約0.6畑1、約0.7畑1、約0.8畑1或約0.9畑1。堆疊在殼體內(nèi)的層的總數(shù)可^為 至少2個(gè)，例如約2至約15個(gè)，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)。
[0100] 配體
[0101] 位于根據(jù)本發(fā)明之過濾裝置(8)殼體內(nèi)的第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)。 因此，第一吸附劑材料可W與一種或更多種配體偶聯(lián)，例如與一種、至少兩種、至少Ξ種、至 少四種或至少五種配體偶聯(lián)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一吸附劑材料與一種或兩種配 體偶聯(lián)。
[0102] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一吸附劑材料和與其偶聯(lián)的至少一種配體形成樹 脂。
[0103] 位于根據(jù)本發(fā)明之過濾裝置(8)殼體內(nèi)的第二吸附劑材料與至少第二配體偶聯(lián)。 因此第二吸附劑材料可W與一種或更多種配體偶聯(lián)，例如與一種、至少兩種、至少Ξ種、至 少四種或至少五種配體偶聯(lián)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二吸附劑材料與一種或兩種配 體偶聯(lián)。
[0104] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二吸附劑材料和與其偶聯(lián)的至少一種配體形成樹 脂。
[0105] 如本文中所使用的"配體為可W是適用于和/或適于從血液和/或血液組分中移除 物質(zhì)的任何化合物(例如，分子）?？蒞從血液和/或血液組分中移除的示例性物質(zhì)為:??6、 MV、其他NO清除劑、可溶性物質(zhì)、細(xì)胞因子、生物活性脂質(zhì)、細(xì)胞碎片、或其組合。優(yōu)選的物質(zhì) 為甜b。同樣地，MV代表一種優(yōu)選的物質(zhì)。因此，優(yōu)選的配體為用于從血液或血液組分中移除 甜b的配體。表述"第一配體"和"用于移除游離血紅蛋白的配體"可W互換使用。同樣優(yōu)選的 是用于從血液或血液組分中移除MV的配體。配體也可W適用于和/或適于從血液或血液組 分中移除fHb和MV。此外，表述"第二配體"和"用于移除微泡的配體"可W互換使用。
[0106] 為了本發(fā)明的目的，表述"游離血紅蛋白"（巧b)定義為沒有包含在紅血球內(nèi)的血 紅蛋白。換言之，該表述包括例如由于裂解或者紅細(xì)胞發(fā)生的其他損害而已經(jīng)從紅血球中 釋放的血紅蛋白。
[0107] 此外，為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"微泡"（MV)定義為運(yùn)樣的憐脂小泡，其尺寸《1.化 m，例如約50皿至1000皿(例如，約100皿至約900皿、約200皿至約800皿、約300皿至約700皿、 約400皿至約600皿、或約500皿），并且其由血液的細(xì)胞組分和/或血管的內(nèi)皮內(nèi)襯(lining) 產(chǎn)生。MV包含細(xì)胞來源的質(zhì)膜的片段，可W暴露其膜的外小葉上的陰離子憐脂(PL)憐脂酷 絲氨酸(PS)，并且具有反映其細(xì)胞來源的表面膜抗原。MV可W是來源于紅血球的MV。
[010引如本文中所使用的"與......偶聯(lián)"可W意指"與......連接"、"與......組合'、 "與......相連"、"與......結(jié)合"、和/或"用......進(jìn)行表面修飾"。因此，位于根據(jù)本發(fā)明 之過濾裝置(8)殼體內(nèi)的吸附劑材料可W通過技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法與至少一種配體偶 聯(lián)、連接、組合、相連、結(jié)合、和/或用其進(jìn)行表面修飾。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，配體與吸 附劑材料共價(jià)結(jié)合。用配體對(duì)吸附劑材料進(jìn)行表面修飾也是優(yōu)選的。
[0109] 例如而非限制，吸附劑材料可W包含含有環(huán)氧乙烷基團(tuán)的聚甲基丙締酸醋聚合物 或者基本上由含有環(huán)氧乙烷基團(tuán)的聚甲基丙締酸醋聚合物組成，并且配體可W包含聚丙締 酸或者基本上由聚丙締酸組成。包含在聚甲基丙締酸醋中的環(huán)氧乙烷基團(tuán)可W與氨基化合 物反應(yīng)，從而產(chǎn)生允許與聚丙締酸配體偶聯(lián)的中間體。配體可W與吸附劑材料共價(jià)結(jié)合。吸 附劑材料可W是第一吸附劑材料。
[0110] 同樣地，例如而非限制，吸附劑材料可W包含甲基丙締酸醋或其共聚物，或者基本 上由甲基丙締酸醋或其共聚物組成，并且配體可W具有R-N出結(jié)構(gòu)，其中R為(-C出-)n，而且 其中η為1至5的整數(shù)。配體可W與吸附劑材料共價(jià)結(jié)合。優(yōu)選地，配體為與甲基丙締酸醋或 其共聚物共價(jià)結(jié)合的乙氨基或甲氨基。此外，非常優(yōu)選的是，用乙氨基或甲氨基對(duì)甲基丙締 酸醋進(jìn)行表面修飾。吸附劑材料可W是第二吸附劑材料。
[0111] 在殼體內(nèi)包含不只第一和第二吸附劑材料時(shí)，另外的吸附劑材料可W與第一和/ 或第二吸附劑材料偶聯(lián)相同的配體或者不同的配體。
[0112] 在根據(jù)吸附劑材料(例如，第一和/或第二吸附劑材料)與多于一種配體偶聯(lián)的一 些實(shí)施方案中，所述偶聯(lián)是獨(dú)立的。因此，根據(jù)一些實(shí)施方案，吸附劑材料與配體彼此偶聯(lián) 的方式不影響所述吸附劑材料與另一種配體彼此偶聯(lián)的方式;此外，吸附劑材料與配體彼 此偶聯(lián)的方式不影響另一種吸附劑材料與所述配體彼此偶聯(lián)的方式。
[0113] 第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，或者與至少第一配體和第二配體偶聯(lián)。第 一配體與第二配體彼此可W相同或彼此可W不同。通常，第一配體與第二配體彼此不同。例 如，第一配體與第二配體彼此在結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)性質(zhì)上可W不同。
[0114] 第二吸附劑材料與至少第二配體偶聯(lián)，或者與至少第二配體和第一配體偶聯(lián)。第 一配體與第二配體彼此可W相同或彼此可W不同。通常，第一配體與第二配體彼此不同。例 如，第一配體與第二配體彼此在結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)性質(zhì)上可W不同。
[0115] 第一吸附劑材料可W通過結(jié)合反應(yīng)與至少第一配體偶聯(lián)。第二吸附劑材料可W通 過結(jié)合反應(yīng)與至少第二配體偶聯(lián)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述結(jié)合反應(yīng)導(dǎo)致共價(jià)結(jié)合。
[0116] 如本文中所使用的"第一配體"為適用于和/或適于從樣品特別是血液或血液組分 中移除游離血紅蛋白（??6)的配體。
[0117] 根據(jù)一些實(shí)施方案，第一配體適用于和/或適于從樣品特別是血液或血液組分中 移除円lb。
[0118] 第一配體可W包含W下或者可W基本上由W下組成：聚丙締酸、聚丙締酸醋、或者 其組合或共聚物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，第一配體包含聚丙締酸或者基本上由聚丙締 酸組成。
[0119] 就成本和化學(xué)穩(wěn)定性而言，使用聚丙締酸、聚丙締酸醋、或者其組合或共聚物作為 用于移除甜b的配體提供了超過往往用于結(jié)合血紅蛋白的其他配體(例如，腺巧衍生物(如， ATP)或2,3-二憐酸甘油醋(DPG))的顯著優(yōu)點(diǎn)。
[0120] 如本文中所使用的"第二配體"為適用于和/或適于從樣品特別是血液或血液組分 中移除微泡(MV)的配體。
[0121] 根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二配體適用于和/或適于從樣品特別是血液或血液組 分中移除MV。
[0122] 第二配體可W包含R-N出基團(tuán)或者可W基本上由R-N出基團(tuán)組成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果使 用短R-N此基團(tuán)，則MV的移除最為有效。因此，第二配體可W包含R-N出基團(tuán)或者可W基本上 由R-N此基團(tuán)組成，其中R為(-C此-)n，其中η為1至5的整數(shù)。因此，第二配體可W包含W下或 者可W基本上由W下組成：-C此-Ν此基團(tuán)、-C出-C此-Ν此基團(tuán)、-C此-C此-C此-Ν此基團(tuán)、-C出- CH2-CH2-CH2-N 出基團(tuán)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N 出基團(tuán)。
[0123] 優(yōu)選地，第二配體包含R-N出基團(tuán)或者基本上由R-N出基團(tuán)組成，其中R為(-C此-)η， 而且其中η為1至3。最優(yōu)選的是η為1至2。因此，非常優(yōu)選的第二配體包含-C此-Ν此基團(tuán)或- CH2-CH2-N出基團(tuán)，或者由-CH2-N出基團(tuán)或-CH2-CH2-N出基團(tuán)組成。
[0124] 本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用包含上述R-N出基團(tuán)或者基本上由上述R-N此基 團(tuán)組成的第二配體時(shí)，從血液或血液組分中移除MV非常有效。當(dāng)使用包含-C出-Ν此基團(tuán)或- C出-C出-Ν出基團(tuán)或者基本上由-C出-Ν出基團(tuán)或-C出-C出-Ν出基團(tuán)組成的第二配體時(shí)，該效果 特別明顯。
[0125] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，吸附劑材料(如第二吸附劑材料)與W下配體偶 聯(lián):包含-C此-Ν此基團(tuán)或者基本上由-C此-Ν此基團(tuán)組成的配體;包含-C此-C此-Ν此基團(tuán)或者 基本上由-CH2-C出-Ν出基團(tuán)組成的配體;包含-C出-CH2-C出-Ν出基團(tuán)或者基本上由-CH2-C出- CH2-N此基團(tuán)組成的配體;包含-CH2-CH2-CH2-CH2-N出基團(tuán)或者基本上由-CH2-CH2-CH2-CH2- N此基團(tuán)組成的配體；包含-C此-C此-C此-C此-C此-N出基團(tuán)或者基本上由-C此-C此-C此-C此- C出-N出基團(tuán)組成的配體;或者其組合。
[0126] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，吸附劑材料（如第二吸附劑材料）與包含- C此-N此基團(tuán)或者基本上由-C此-N此基團(tuán)組成的配體偶聯(lián)，并且還與包含-C此-C此-N此基團(tuán) 或者基本上由-C出-C出-N出基團(tuán)組成的配體偶聯(lián)。
[0127] 例如而非限制，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，吸附劑材料(如第二吸附劑材料)可W 為甲基丙締酸醋或其交聯(lián)共聚物，并且配體可W為-C出-N出或-C此-C此-N此。所述吸附劑材 料可W用所述配體進(jìn)行表面修飾。所述配體可W與所述吸附劑材料共價(jià)結(jié)合。
[0128] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，與配體偶聯(lián)的吸附劑材料包含至少0.3毫當(dāng)量(meq)配體/ml、 至少0.4meq配體/ml或者至少0.5meq配體/ml。吸附劑材料優(yōu)選地可W包含0.3meq至0.4meq 配體/ml。
[0129] 另一些特征
[0130] 技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)可W包含另外的結(jié)構(gòu)元件。
[0131] 例如，根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)還可W包含位于殼體內(nèi)的網(wǎng)。所述網(wǎng)容納第一 和/或第二種吸附劑材料，并且允許從殼體中截留和/或移除所述第一和/或第二種吸附劑 材料。所述網(wǎng)的篩目尺寸(mesh S i Ze)可W為約15皿至約40皿，例如約20皿至約35μηι或約25 μηι 至約 30μηι。
[0132] 此外，根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)可W包含預(yù)濾器(pre-filter),所述預(yù)濾器用于 從血液或血液組分中移除脂肪和/或微團(tuán)聚體(例如細(xì)胞的微團(tuán)聚體，特別是包含血小板的 微團(tuán)聚體）。合適的預(yù)濾器在本領(lǐng)域中是已知的，并且目前用于標(biāo)準(zhǔn)輸血程序。將預(yù)濾器用 于過濾未洗涂的自體血液是特別優(yōu)選的。
[0133] 本發(fā)明的過濾裝置(8)可W適于連接至包含血液或血液組分的容器(例如，袋）。例 如，本發(fā)明的過濾裝置(8)可W包含用于連接至容器的連接裝置，例如釘狀物(spike)。
[0134] 此外，本發(fā)明的過濾裝置(8)可W適于整合到輸血系統(tǒng)中或者與輸血系統(tǒng)連接。因 此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，過濾裝置(8)包含例如W下的部件:一個(gè)或更多個(gè)管(7,9)、用于無 菌連接至輸血系統(tǒng)的一個(gè)或更多個(gè)連接裝置(2,3)，或者其組合。
[0135] 過濾裝置(8)可W是一次性的。
[0136] 示例性的優(yōu)選實(shí)施方案
[0137] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的過 濾裝置(8)，所述過濾裝置(8)包含:具有入口和出口的殼體;位于所述殼體內(nèi)的第一吸附劑 材料，其中所述第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用于移除及位于所述殼體內(nèi) 的第二吸附劑材料，其中所述第二吸附劑材料與至少第二配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至 所述出口通過所述過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除微泡(MV)。
[0138] 還優(yōu)選的是，第一吸附劑材料和第二吸附劑材料是珠，第一吸附劑材料的珠的粒 徑為約lOOwn至約200μπι，并且包含孔，所述孔的孔徑為約50nm至約lOOnm;第二吸附劑材料 的珠的粒徑為約100皿至約400μηι，并且包含孔，所述孔的孔徑為約50nm至約1 OOnm。
[0139] 甚至更優(yōu)選的是，與用于移除??6的第一配體偶聯(lián)的第一吸附劑材料為基于聚甲 基丙締酸醋的珠(例如，珠尺寸為約100皿至約200皿，并且孔徑為約50皿至約90皿），并且與 其偶聯(lián)的用于移除的第一配體包含聚丙締酸或基本上由聚丙締酸組成。
[0140] 另外，甚至更優(yōu)選的是，與用于移除MV的第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料為基于 聚甲基丙締酸醋的珠(例如，珠尺寸為約100μL?至約400μηι，并且孔徑為約55nm至約10化m)， 并且第二配體包含R-N此基團(tuán)或基本上由R-N此基團(tuán)組成，其中R為(-C此-)n，而且其中η為1 至5,優(yōu)選1至3,更優(yōu)選1至2。
[0141] 甚至更優(yōu)選地，基于聚甲基丙締酸醋的珠和與其偶聯(lián)的包含聚丙締酸或基本上由 聚丙締酸組成的第一配體形成樹脂;并且基于聚甲基丙締酸醋的珠和與其偶聯(lián)的包含R- Ν出基團(tuán)或基本上由R-N出基團(tuán)組成的第二配體形成樹脂。最優(yōu)選地，珠用所述配體進(jìn)行表面 修飾。
[0142] 還優(yōu)選的是，珠表面積為70mVg至lOOm^g，和/或與配體偶聯(lián)的第一和/或第二吸 附劑材料包含至少0.3毫當(dāng)量(meq)配體/ml,例如0.3毫當(dāng)量(meq)至0.4毫當(dāng)量(meq)配體/ ml。
[0143] 最優(yōu)選的是，第一吸附劑材料和第二吸附劑材料W約1的比(體積:體積)存在于殼 體內(nèi)?？蒞根據(jù)所述第一吸附劑材料和第二吸附劑材料的濕體積計(jì)算所述比。
[0144] 輸血系統(tǒng)
[0145] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)的輸血系統(tǒng)。
[0146] 所述輸血系統(tǒng)可W包含用于連接至包含血液或血液組分的容器的部件（2,3)(例 如，釘狀物）。所述輸血系統(tǒng)可W包含滴注室(化ipping chamber) (5)。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案，滴注室(5)包含用于移除脂肪和/或微團(tuán)聚體的預(yù)濾器(例如，孔徑為約150WI1至約200 皿的預(yù)濾器）。
[0147] 此外，輸血系統(tǒng)可W包含導(dǎo)管部件(4,7,9)。輸血系統(tǒng)可W是一次性的。
[0148] 圖1中示出了根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)的一個(gè)非限制性實(shí)例。
[0149] 示例性輸血系統(tǒng)包含:蓋(1);允許連接輸血系統(tǒng)與包含血液或血液組分的容器的 部件(2)和(3);連接部件(2)和(3)與滴注室巧）（滴注室(5)任選地包含用于移除脂肪和/或 微團(tuán)聚體的預(yù)濾器)的第一導(dǎo)管部件(4); W及第二導(dǎo)管部件(7)。輸血系統(tǒng)還包含根據(jù)本發(fā) 明的過濾裝置(8)，所述過濾裝置(8)包含具有入口和出口的殼體。過濾裝置(8)通過第二導(dǎo) 管部件(7)與滴注室巧)連接，并且經(jīng)由第Ξ導(dǎo)管部件(9)與允許連接連接器(adapter)(12) 的部件（11)連接。包含在根據(jù)圖1的示例性輸血系統(tǒng)中的其他任選組件為滾輪（10)和位于 第二導(dǎo)管部件(6)上的夾具(6)。
[0150] 技術(shù)人員應(yīng)理解，根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)可W包含圖1中示出且如上所述的組件， 或者基本上由圖1中示出且如上所述的組件組成。然而，本發(fā)明人同樣考慮了包含另外的元 件或特征的輸血系統(tǒng)。
[0151] 特別優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)（例如，如圖1中所示的系統(tǒng)），其中至少一 個(gè)過濾裝置(8)包含位于殼體內(nèi)的網(wǎng)，所述網(wǎng)容納第一和/或第二吸附劑材料，所述網(wǎng)適于 從所述殼體中截留和/或移除所述第一和/或第二吸附劑材料。
[0152] 遞
[0153] 本發(fā)明還提供了用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的方法。所述方法可W使用根 據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)或輸血系統(tǒng)進(jìn)行。所述方法可W離體進(jìn)行。
[0154] 因此，提供了用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的方法，所述方法包括W下步驟： (a)提供根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)或者根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)；W及(b)使血液或血液組 分由入口至出口通過所述過濾裝置(8)。
[0K5]優(yōu)選的是，待過濾的血液組分包含紅細(xì)胞。甚至更優(yōu)選地，所述血液組分為RCC。
[0156] 本文中所提供的方法對(duì)于從血液或血液組分中移除甜b和MV特別有用。因此，在一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于從血液或血液分中移除甜b和MV的方法，所述方法 包括W下步驟：（a)提供根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)或者根據(jù)本發(fā)明的輸血系統(tǒng)；W及(b)使 血液或血液組分由入口至出口通過所述過濾裝置(8)。
[0157] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的方法被應(yīng)用于已經(jīng)儲(chǔ)存的血液或血液組分。
[0158] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法允許從已經(jīng)儲(chǔ)存W下時(shí)間段的血液或血液組分 中有效地移除甜b和MV:至少5天、至少10天、至少15天、至少20天、至少30天、或至少35天、至 少40天、41天或長達(dá)42天。優(yōu)選地，所述儲(chǔ)存發(fā)生在血庫條件下。例如，所述方法可W應(yīng)用于 已經(jīng)儲(chǔ)存W下時(shí)間段的血液或血液組分:約1天至約42天，例如約5天至約35天、約10天至約 30天、約30天至約40天、或約16天至約25天，尤其是如果血液或血液組分已經(jīng)儲(chǔ)存在血庫條 件下的話。
[0159] 如本文中所使用的"儲(chǔ)存在血庫條件下"意指發(fā)生在通常用于血庫的條件下的儲(chǔ) 存，例如在4°C的溫度下的儲(chǔ)存。
[0160] 本發(fā)明之用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的方法可W導(dǎo)致經(jīng)歷所述方法的血 液或血液組分的品質(zhì)提高。特別地，可W顯著提高已經(jīng)儲(chǔ)存超過15天的血液或血液組分的 品質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)儲(chǔ)存超過15天(例如，至少16天、至少20天、至少30天、至少35天、約 40天、或者約30天至約40天）的樣品中，血液或血液組分(例如，RCC)中殘留的甜b和MV可W 顯著減少。
[0161] 例如，殘留的巧b和MV可W減少至已經(jīng)在同等條件下儲(chǔ)存15天的血液或血液組分 中可檢測的值。
[0162] 甜6(包括殘留巧b)的濃度可W根據(jù)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)程序測定。例如，如前所 述（Cardigan R.,Smith Κ.Evaluation of the HemoCue plasma Haemoglobin analyser for assessing haemolysis in red cellconcentrates during storage.Vox Sanguinis (2002) ;82,76)，可W在樣品于3000RPM下離屯、5分鐘后，使用化emoCue血漿低血紅蛋白光度 計(jì)（化emoQie Plasma Low 化emoglobin 地otomete;r;HemoQie AB)測定甜b的濃度。
[0163] 同樣地，用于測定MV(包括殘留MV)的濃度的方法已經(jīng)被描述并且建立完善。例如， 基于用血型糖蛋白A和膜聯(lián)蛋白V雙重標(biāo)記的流式細(xì)胞術(shù)法已經(jīng)在文獻(xiàn)(Rubin 0，Crettaz D，Canellini G等，Microparticles in stored red blood cells：an approach using flow cytometry and proteomic tools.Vox Sanguinis .2008;95:288-297;Xiong Z， Oriss TB，Cavaretta JP，等，Red cell microparticle enumeration：validation of a flow cytometric approach.Vox Sanguinis.2012;103,42-48)中廣泛報(bào)道。
[0164] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法允許移除過濾前的血液或血液組分中包含的巧b的約 50 %至約80 % (例如，約55 %至約75 %、或者約60 %至約70 %，最優(yōu)選地，約70%至約80 % )。 因此，給定單位的經(jīng)歷所述方法的血液或血液組分中甜b的起始濃度可W顯著降低，并且所 產(chǎn)生的純化的血液或血液組分中巧b的濃度可W為起始濃度的約50 %至約20 %。如前所述 (Cardigan R.,Smith Κ.Evaluation of the HemoCue plasma Haemoglobin analyser for assessing haemolysis in red cell concentratesduring storage.Vox Sanguinis (2002); 82，76)，在樣品于3000RPM下離屯、5分鐘后，可W使用化emoCue血漿低血紅蛋白光度 計(jì)化emo化e AB)來測定過濾之前和之后的??6濃度。
[0165] 此外，優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法允許移除過濾前的血液或血液組分中包含的MV 的約50%至約70% (例如，約55%至約65%、或者約60%，最優(yōu)選約60%至約70%)。因此，給 定單位的經(jīng)歷所述方法的血液或血液組分中的MV的起始濃度可W顯著降低，并且所產(chǎn)生的 純化的血液或血液組分中MV的濃度可W為起始濃度的約50%至約30%。可W按照用于FACS 分析的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)程序使用FACSAria III流式細(xì)胞儀(Becton-Dickinson)，使用用陽標(biāo)記的 抗人血型糖蛋白A抗體(BD Bioscience)和膜聯(lián)蛋白V-APC(BD Bioscience)雙重標(biāo)記來測 定過濾之前和之后的MV濃度。
[0166]
[0167] 本發(fā)明還提供了用于從血液或血液組分(如RCC)中移除物質(zhì)（如甜b和MV)的套件。
[0168] 根據(jù)本發(fā)明的套件包含至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)和/或至少一個(gè)根據(jù) 本發(fā)明的輸血系統(tǒng)。
[0169] 因此，提供了運(yùn)樣的套件，其包含至少一個(gè)、至少兩個(gè)、至少Ξ個(gè)、至少四個(gè)、至少 五個(gè)或至少十個(gè)根據(jù)發(fā)明的過濾裝置(8)。所述過濾裝置(8)彼此可W相同或者可W不同。
[0170] 優(yōu)選地，套件包含至少兩個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)，其中所述過濾裝置(8)彼 此相同或不同。更優(yōu)選的是，套件包含至少兩個(gè)根據(jù)本發(fā)明的過濾裝置(8)，其中所述過濾 裝置(8)彼此不同。
[0171] 套件可W包含至少兩個(gè)過濾裝置(8)，其中第一過濾裝置(8)適于從血液或血液組 分中移除??6,并且第二過濾裝置(8)適于從血液或血液組分中移除MV。
[0172] 包含在根據(jù)本發(fā)明之套件中的過濾裝置(8)可W適于整合到輸血系統(tǒng)中，可W連 接至包含血液或血液組分的容器，或者兩者兼具。
[0173] 此外，包含在根據(jù)本發(fā)明之套件中的過濾裝置(8)可W整合到輸血系統(tǒng)中，并且可 W連接至包含血液或血液組分的容器。
[0174] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了套件，所述套件包含用于從血液或血液組分中移除物 質(zhì)的第一過濾裝置(8)，所述第一過濾裝置(8)包含具有入口和出口的殼體W及位于所述殼 體內(nèi)的至少第一吸附劑材料，其中所述第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用于從由所 述入口至所述出口通過所述第一過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除??6。
[0175] 根據(jù)該實(shí)施方案的套件還可W優(yōu)選地包含根據(jù)本發(fā)明之用于從血液或血液組分 中移除物質(zhì)的第二過濾裝置(8)，所述第二過濾裝置(8)包含具有入口和出口的殼體W及位 于所述殼體內(nèi)的至少第二吸附劑材料，其中所述第二吸附劑材料與至少第二配體偶聯(lián)，用 于從由所述入口至所述出口通過所述第二過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除MV。
[0176] 根據(jù)該實(shí)施方案，所述第一吸附劑材料和第二吸附劑材料彼此可W相同或者可W 不同。
[0177] 此外，第一配體和第二配體彼此可W相同或者可W不同。優(yōu)選的是，第一配體和第 二配體彼此不同。更優(yōu)選地，第一吸附劑材料和第二吸附劑材料彼此不同，并且第一配體和 第二配體彼此不同。
[0178] 任選地，第一吸附劑材料不與第二配體偶聯(lián)，并且第二吸附劑材料不與第一配體 偶聯(lián)。
[0179] 此外，位于第一過濾裝置(8)的殼體中的第一吸附劑材料與位于第二過濾裝置(8) 的殼體中的第二吸附劑材料可約1至約2的比（體積:體積)包含在套件中?？蒞根據(jù)第 一和第二吸附劑材料的濕體積計(jì)算所述比。
[0180] 根據(jù)一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案，所述套件包含第一過濾裝置(8)，所述第一過濾裝 置(8)包含:具有入口和出口的殼體;位于所述殼體內(nèi)的第一吸附劑材料，其中所述第一吸 附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至所述出口通過所述過濾裝置(8)的血 液或血液組分中移除巧b。所述套件還包含第二過濾裝置(8)，所述第二過濾裝置(8)包含： 具有入口和出口的殼體;位于所述殼體內(nèi)的第二吸附劑材料，其中所述第二吸附劑材料與 至少第二配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至所述出口通過所述過濾裝置(8)的血液或血液組 分中移除微泡(MV)。
[0181] 還優(yōu)選的是，第一和第二吸附劑材料是珠，第一吸附劑材料的珠的粒徑為約100μπι 至約200皿，并且包含孔，所述孔的孔徑為約50皿至約100皿;第二吸附劑材料的珠的粒徑為 約1 ΟΟμηι至約400μηι，并且包含孔，所述孔的孔徑為約50nm至約1 OOnm。
[0182] 甚至更優(yōu)選的是，與用于移除??6的第一配體偶聯(lián)的第一吸附劑材料是基于聚甲 基丙締酸醋的珠(例如，珠尺寸為約100皿至約200皿，并且孔徑為約50皿至約90皿），并且與 其偶聯(lián)的用于移除的第一配體包含聚丙締酸或基本上由聚丙締酸組成。
[0183] 另外，甚至更優(yōu)選的是，與用于移除MV的第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料是基于 聚甲基丙締酸醋的珠(例如，珠尺寸為約100μπι至約400μηι，并且孔徑為約55nm至約10化m)， 并且第二配體包含R-N此基團(tuán)或基本上由R-N此基團(tuán)組成，其中R為(-C此-)n，而且其中η為1 至5,優(yōu)選1至3,更優(yōu)選1至2。
[0184] 甚至更優(yōu)選地，基于聚甲基丙締酸醋的珠和與其偶聯(lián)的包含聚丙締酸或基本上由 聚丙締酸組成的第一配體形成樹脂;并且基于聚甲基丙締酸醋的珠和與其偶聯(lián)的包含R- Ν出基團(tuán)或基本上由R-N出基團(tuán)組成的第二配體形成樹脂。最優(yōu)選地，珠用所述配體進(jìn)行表面 修飾。
[0185] 還優(yōu)選的是，珠表面積為70mVg至lOOm^g，和/或與配體偶聯(lián)的第一和/或第二吸 附劑材料包含至少0.3毫當(dāng)量(meq)配體/ml,例如0.3毫當(dāng)量(meq)至0.4毫當(dāng)量(meq)配體/ ml。
[0186] 最優(yōu)選的是，第一和第二吸附劑材料W約1的比（體積:體積)存在于套件內(nèi)。可W 根據(jù)所述第一和第二吸附劑材料的濕體積計(jì)算所述比。 實(shí)施例
[0187] 通過W下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，其不應(yīng)理解為限制。僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法，本 領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或者能夠確定本文中描述的具體物質(zhì)和程序的許多等同物。運(yùn)些 等同物旨在包括在W下實(shí)施例之后的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
[01則 實(shí)施例1
[0189] 在受控條件下用已知起始濃度的游離血紅蛋白（甜b)和微泡(MV)測試根據(jù)本發(fā)明 的過濾裝置(8)和輸血系統(tǒng)從儲(chǔ)存的紅細(xì)胞濃縮物(RCC)中移除礎(chǔ)3和MV的能力。
[0190] 所使用的過濾裝置(8)包含具有W下尺寸的殼體:長度8cm并且直徑2.6cm(長度： 直徑比為約3)。與聚丙締酸偶聯(lián)的基于聚甲基丙締酸醋的珠(珠尺寸1(Κ)μπι至200皿，孔徑 50nm至Wnm)位于殼體內(nèi)，用于從儲(chǔ)存的RCC中移除礎(chǔ)3。此外，具有與通式R-N出(其中R為(- C此-)n，且n=l至2)的短鏈氨基偶聯(lián)的基于甲基丙締酸醋之表面的珠(珠尺寸100皿至40化 m;孔徑55nm至lOOnm;表面積:70m2/g至lOOmVg; 0.3meq/ml至0.4meq/ml)位于殼體內(nèi)并且用 于從儲(chǔ)存的RCC中移除MV。
[0191] 在實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備中，將溶解在生理鹽水溶液中的22ml與聚丙締酸偶聯(lián)之基于聚甲基 丙締酸醋的珠與22ml具有與短鏈氨基偶聯(lián)的基于甲基丙締酸醋之表面的珠混合在一起，然 后填充到過濾裝置(8)的殼體中。
[0192] 然后將過濾裝置（8)連接至輸血裝置。適當(dāng)時(shí)，輸血裝置還包含用于連接至包含 RCC之容器的釘狀物;包含用于微團(tuán)聚體的150WI1至200WI1預(yù)濾器的滴注室（5);W及導(dǎo)管部 件(4,7,9)。參見圖1。
[0193] 用250ml生理鹽水溶液進(jìn)行裝填(prime )W移除空氣。
[0194]使在標(biāo)準(zhǔn)血庫條件下（在4 °C下）儲(chǔ)存30天至40天的RCC白細(xì)胞耗盡 (leukodepleted)，并且測定樣品中ffib和MV的初始濃度。在樣品于3000RPM巧分鐘下離屯、 后，通過化emoCue血漿低血紅蛋白光度計(jì)化emo化e AB)測量游離血紅蛋白；通過基于用血 型糖蛋白A、膜聯(lián)蛋白V雙重標(biāo)記的流式細(xì)胞術(shù)法測量MV。用人甜b標(biāo)定樣品W獲得具有已知 精確甜b起始濃度的樣品：450mg/dl、460mg/dl或1020mg/dl。過濾前測定的樣品中MV的起始 濃度為 60.0 OOMV/μΙ 至 80.0 OOMV/μΙ。
[0195] 每次測試所使用的RCC體積為240ml至260ml，并且血細(xì)胞比容為55%至60%。
[0196] 對(duì)于每次測試，將具有儲(chǔ)存的RCC的容器連接至系統(tǒng)并開始過濾。在整個(gè)過濾期間 倒置過濾裝置(8)，并且使用滾輪控制流量W達(dá)到10ml/分鐘的流量值。首先，將用于裝填該 系統(tǒng)的生理鹽水溶液洗脫并排出。然后，收集并分析純化的RCC。
[0197] 在過濾后測定??6和MV的濃度。
[019引結(jié)果在表1中示出。
[0199]
[0200] 表1中描述的結(jié)果明確示出，本發(fā)明的過濾裝置(8)和輸血系統(tǒng)在從儲(chǔ)存的血液組 分中移除??6和MV方面非常有效，同時(shí)允許適于典型臨床輸血時(shí)間的優(yōu)異流量。
[0201] 實(shí)施例2
[0202] 如W上關(guān)于實(shí)施例1所描述地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但是開始沒有用生理鹽水溶液裝填系統(tǒng)。 替代地，用RCC填充位于過濾裝置(8)上游（即，在過濾裝置(8)與用于連接至具有RCC的容器 的釘狀物之間）的導(dǎo)管部件(4,7)W移除空氣，然后將所述導(dǎo)管部件(4,7)連接至過濾裝置 (8)。如實(shí)施例1那樣進(jìn)行過濾。結(jié)果在表2中示出。
[0203]
[0204] 因此，即使沒有使用生理鹽水溶液來裝填系統(tǒng)，fHb和MV也被有效地移除。
[02化]實(shí)施例3
[0206] 評(píng)估了與連接物（linker)偶聯(lián)的不同吸附劑材料對(duì)從儲(chǔ)存的血液組分(RCC)中移 除MV的作用。
[0207] 所測試的與連接物偶聯(lián)的吸附劑材料為基于甲基丙締酸醋的珠的交聯(lián)共聚物，其 通過與具有不同鏈長度的氨基偶聯(lián)來進(jìn)行表面修飾。
[0208] 與吸附劑材料偶聯(lián)的氨基具有通式R-N也，并且R=(-C也-)n。對(duì)于通式R-N也的氨 基，當(dāng)R= (-C也-)n且n = 1或2時(shí)，R稱為"短'；而對(duì)于通式R-N也的氨基，當(dāng)R= (-C也-)n且n = 3至即寸，R稱為"中"。對(duì)于通式R-N也的氨基，當(dāng)R=(-C也-)n且n>5時(shí)，R稱為。長"。
[0209] 珠尺寸為100μL?至400皿。離子交換容量（Ion Exchange Capacity, IEC)為0.3meq/ g至0.9meq/g。
[0210] 進(jìn)行按比例縮小的實(shí)驗(yàn)W使用具有已知量的起始MV的一個(gè)RCC單元(對(duì)應(yīng)于250ml 至320ml的體積，取決于捐獻(xiàn)體積和程序）。
[0211] 所測試的與連接物偶聯(lián)的吸附劑材料為基于甲基丙締酸醋的珠的交聯(lián)共聚物，其 通過與短(測試5)、中（測試6)或長(測試7)氨基偶聯(lián)進(jìn)行表面修飾。
[0212] 將在標(biāo)準(zhǔn)血庫條件下（在4°C下)儲(chǔ)存41天的白細(xì)胞減少的RCC單元等分成Ξ個(gè)樣 品。每份的RCC體積為80ml并且血細(xì)胞比容為58%。
[0213] 使用基于流式細(xì)胞儀的方法測量微泡。使用不同的特定標(biāo)志物如PE抗人血型糖蛋 白A抗體(BD Bioscience)和膜聯(lián)蛋白V-APC(BDBioscience)進(jìn)行MV檢測和鑒定。使用包含 標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)量巧光珠的化U Count管(BD Bioscience)進(jìn)行絕對(duì)計(jì)數(shù)。
[0214] 計(jì)算填充到各過濾裝置(8)中的與連接物偶聯(lián)的吸附劑材料的體積，W向測試5至 7提供可比較的離子交換容量。用于過濾裝置(8)的體積為6ml至9ml。
[0215] 對(duì)于每次測試，將過濾裝置（8)(長度:直徑比為約3)連接至系統(tǒng)并且用150ml的 0.9 % NaCl (生理鹽水溶液)裝填。
[0216] 然后從系統(tǒng)中移除鹽水，移除鹽水袋并替換為RCC袋。用RCC填充上游管W移除空 氣，然后將管連接至過濾裝置(8)。然后，開始過濾。使該筒體在整個(gè)過濾期間保持倒置，并 且只通過珠的尺寸來控制流量。
[0217] 在過濾之前和之后測量MV。表3示出與不同鏈長度的氨基酸基團(tuán)偶聯(lián)的上述珠所 實(shí)現(xiàn)的MV移除（％)。
[021 引
[0219] 表3中描述的結(jié)果明確示出，氨基的鏈長度影響MV從血液或血液組分(例如RCC)中 的移除。對(duì)于短鏈長度，移除是優(yōu)異的。對(duì)于中鏈長度，移除減少。對(duì)于長鏈長度，未觀察到 MV從測試樣品中的移除。
[0220] 測試5中使用的與連接物偶聯(lián)的吸附劑材料表現(xiàn)出移除MV的優(yōu)異能力，并且已經(jīng) 與用于移除的樹脂一起用于按比例擴(kuò)大的實(shí)驗(yàn)(也參見實(shí)施例1)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的過濾裝置(8)，所述過濾裝置(8)包含： 具有入口和出口的殼體； 位于所述殼體內(nèi)的與至少第一配體偶聯(lián)的第一吸附劑材料；以及 位于所述殼體內(nèi)的與至少第二配體偶聯(lián)的第二吸附劑材料； 其中所述第一配體用于從由所述入口至所述出口通過所述過濾裝置(8)的血液或血液 組分中移除游離血紅蛋白（fHb)，并且所述第二配體用于從其中移除微泡(MV); 其中所述第一配體和所述第二配體彼此不同；并且 其中所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料彼此相同或不同。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的過濾裝置(8)，其中所述第一吸附劑材料不與所述第二配體偶 聯(lián)，并且所述第二吸附劑材料不與所述第一配體偶聯(lián)。3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述第一吸附劑材料和/或所述第二吸附劑材料包含聚合物，所述聚合物包含聚 甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯-二乙烯基苯、或者其組合或共聚物，優(yōu)選地其中所述 聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中用于移除fHb的所述第一配體包含聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、或者其組合或共聚物。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中用于移除MV的所述第二配體包含至少一個(gè)R-NH2基團(tuán)， 其中R為(_CH2_)n，其中η為1至5,優(yōu)選1至3,更優(yōu)選1至2。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述第一吸附劑材料通過結(jié)合反應(yīng)與所述至少第一配體偶聯(lián)，和/或其中所述第 二吸附劑材料通過結(jié)合反應(yīng)與所述至少第二配體偶聯(lián)。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述第一吸附劑材料和/或所述第二吸附劑材料選自珠和纖維。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的過濾裝置(8): 其中所述珠的粒徑為約1 〇〇Μ?至約400μηι;和/或 其中所述珠包含孔，所述孔的孔徑為約50nm至約lOOnm，或者孔徑為約50nm至約lOOnm。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 所述過濾裝置(8)包含第一吸附劑材料，所述第一吸附劑材料是珠，所述珠的粒徑為約 100μπι至約200μπι并且包含孔徑為約50nm至約lOOnm的孔，和/或 所述過濾裝置(8)包含第二吸附劑材料，所述第二吸附劑材料是珠，所述珠的粒徑為約 100μπι至約400μηι并且包含孔徑為約50nm至約lOOnm的孔。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料以約0.5至約2,優(yōu)選約1的比（體積： 體積)在所述殼體內(nèi)提供。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述第一吸附劑材料在所述殼體內(nèi)形成至少一個(gè)層，所述第二吸附劑材料在所述 殼體內(nèi)形成至少一個(gè)層，并且其中由所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料形成的所 述層是堆疊的;或者 其中所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料基本上平均地分散在所述殼體內(nèi)。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述過濾裝置(8)適于整合到輸血系統(tǒng)中，和/或 其中所述過濾裝置(8)可連接至包含血液或血液組分的容器。13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)，其中所述殼體具有長度和直徑， 其中所述長度:直徑的比為約2至約4,優(yōu)選約2至約3,更優(yōu)選約3,任選地其中所述殼體為柱 體或筒體。14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)，其還包含位于所述殼體內(nèi)的網(wǎng)， 所述網(wǎng)容納所述第一吸附劑材料和/或所述第二吸附劑材料，所述網(wǎng)適于從所述殼體中截 留和/或移除所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料。15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)， 其中所述血液組分包含紅細(xì)胞，優(yōu)選地其中所述血液組分為紅細(xì)胞濃縮物(RCC)。16. 輸血系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)。17. 用于從血液或血液分中離體移除物質(zhì)的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 提供根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)或者根據(jù)權(quán)利要求16所述的 輸血系統(tǒng)；以及 (b) 使所述血液或血液組分由入口至出口通過所述過濾裝置(8)。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述血液組分包含紅細(xì)胞，優(yōu)選地其中所述血液 組分為紅細(xì)胞濃縮物(RCC)。19. 根據(jù)權(quán)利要求17至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述血液或血液組分在過濾前已 經(jīng)儲(chǔ)存。20. 套件，其包含： 用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的第一過濾裝置(8)，所述第一過濾裝置(8)包含具 有入口和出口的殼體以及位于所述殼體內(nèi)的至少第一吸附劑材料， 其中所述第一吸附劑材料與至少第一配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至所述出口通過所 述第一過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除fHb;以及 用于從血液或血液組分中移除物質(zhì)的第二過濾裝置(8)，所述第二過濾裝置(8)包含具 有入口和出口的殼體以及位于所述殼體內(nèi)的至少第二吸附劑材料， 其中所述第二吸附劑材料與至少第二配體偶聯(lián)，用于從由所述入口至所述出口通過所 述第二過濾裝置(8)的血液或血液組分中移除MV， 其中所述第一配體和所述第二配體彼此不同，并且 其中所述第一吸附劑材料和所述第二吸附劑材料彼此相同或不同， 任選地，其中所述第一吸附劑材料不與所述第二配體偶聯(lián)，并且所述第二吸附劑材料 不與所述第一配體偶聯(lián)。21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的套件， 其中所述第一過濾裝置(8)和/或所述第二過濾裝置(8)適于整合到輸血系統(tǒng)中，和/或 其中所述第一過濾裝置(8)和/或所述第二過濾裝置(8)可連接至包含血液或血液組分 的容器。22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的套件，其中所述第一過濾裝置(8)和所述第二過濾裝置(8) 被整合到輸血系統(tǒng)中并且可連接至包含血液或血液組分的容器。23.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的過濾裝置(8)，其中所述第一吸附劑材料和/或 所述第二吸附劑材料是珠，其中還通過燒結(jié)或者通過團(tuán)聚固定所述珠。
【文檔編號(hào)】A61M1/36GK105939782SQ201480074581
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2014年12月17日
【發(fā)明人】喬治·馬里, 塞雷娜·博爾吉, 埃萊娜·菲內(nèi)蒂
【申請人】意大利費(fèi)森尤斯血液技術(shù)有限公司