一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法
【專利摘要】一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法，屬于化合物制備領(lǐng)域，所述方法包括以下步驟：替諾福韋無水物或替諾福韋水合物與氯甲基異丙基碳酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到反應(yīng)液，將所述縮合反應(yīng)得到的反應(yīng)液倒入過飽和鹽水中，攪拌，過濾，洗滌，干燥，得到替諾福韋二吡呋酯粗品；將替諾福韋二吡呋酯粗品加入一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑中，升溫至回流溫度進(jìn)行打漿回流，之后進(jìn)行梯度降溫攪拌，過濾，用一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得到粉末狀替諾福韋二吡呋酯；在異丙醇的存在下，粉末狀替諾福韋二吡呋酯與富馬酸反應(yīng)得到替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽。該方法具有后處理簡單，收率高，所得產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量低等特點。
【專利說明】
一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，具體說的是一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋二P比咲酯（簡稱替諾福韋酯，英文名Tenofovir disoproxil)是美國吉利 德公司開發(fā)的一種核苷酸類抗病毒藥，2001年經(jīng)美國Π )Α批準(zhǔn)用于治療人體免疫缺陷病毒 的感染，其上市產(chǎn)品形式為替諾福韋二吡呋酯的富馬酸鹽（即替諾福韋二吡呋酯富馬酸 鹽）。由于治療效果確切，適用性好，劑量合適，替諾福韋酯已經(jīng)成為多個治療指南推薦使用 的一線HIV藥物，替諾福韋酯及其復(fù)方制劑是目前銷售額最大的抗艾滋病藥物，并且是世界 衛(wèi)生組織WHO艾滋病治療指南推薦的艾滋病抗病毒一線藥物，在國內(nèi)被列為國家免費(fèi)艾滋 病抗病毒治療二線藥物。
[0003] 公開號為CN101870713A的中國發(fā)明專利《一種替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝》披 露了一種方法，該方法將替諾福韋酯先在乙酸乙酯中重結(jié)晶提純，然后在異丙醇中成鹽，該 方法與現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝相比，增加了一個后處理步驟，雖然該步驟能夠提高產(chǎn)品的純度，但 是由于乙酸乙酯對替諾福韋酯有較大的溶解度，因而導(dǎo)致產(chǎn)品收率有大幅度降低，因此該 工藝沒有市場競爭優(yōu)勢。另外公開號為CN104725423A、W02013072745、CN104447868A及 TO2014141092、CN101870713A的發(fā)明專利也分別對替諾福韋酯富馬酸鹽的合成工藝提出了 自己的觀點，但是基本上都是將酯化反應(yīng)液倒入水中，采用有機(jī)溶劑提取替諾福韋酯，之后 用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，再經(jīng)減壓蒸餾蒸除溶劑的方式得到替諾福韋酯油狀物。將 所得油狀物不提純直接成鹽的方式生產(chǎn)，這樣的生產(chǎn)工藝往往會導(dǎo)致最終產(chǎn)品的單酯物含 量超標(biāo)，且替諾福韋酯油狀物中含有未完全蒸凈的高沸點溶劑及氯甲基碳酸異丙酯，從而 導(dǎo)致成鹽反應(yīng)收率低，殘留溶劑易超標(biāo)。其中公開號為W02014141092和公開號為 CN101870713A的專利將油狀的替諾福韋酯用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，該方法雖能得到固體，但 是由于乙酸乙酯對替諾福韋酯的溶解度較大，導(dǎo)致收率有大幅度降低且成本高。因此，研制 開發(fā)一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法是目前亟待解決的新課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法，該方法 具有可得到替諾福韋二吡呋酯固體，后處理簡單，收率高，所得產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量低等 特點。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法， 所述方法包括以下步驟：
[0006] 在高極性有機(jī)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑的存在下，替諾福韋無水物或替 諾福韋水合物與氯甲基異丙基碳酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到反應(yīng)液，將所述縮合反應(yīng)得到的反 應(yīng)液倒入過飽和鹽水中，攪拌，過濾，洗滌，干燥，得到替諾福韋二吡呋酯粗品；
[0007] 將所述替諾福韋二吡呋酯粗品加入一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑中，升溫至回流 溫度進(jìn)行打漿回流，之后進(jìn)行梯度降溫攪拌，過濾，用一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑洗滌， 干燥，得到粉末狀替諾福韋二啦咲酯；
[0008] 所述的高極性有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種;所述替諾福韋水合物選自替諾福韋一水合物;所述的相 轉(zhuǎn)移催化劑選自四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、冠醚、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種;所 述的縛酸劑選自乙二胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一種或幾種;所述的低沸點非極性有機(jī)溶 劑選自乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚中的一種或幾種;所述的打漿回流時間為1-2小 時，所述的梯度降溫攪拌是指緩慢降至10-30°C后進(jìn)行攪拌，繼續(xù)降溫至0-5 °C后再進(jìn)行攪 拌，所述降至10-30 °C后進(jìn)行攪拌的攪拌時間為1-2小時，所述降溫至0-5°C后再進(jìn)行攪拌的 攪拌時間為2-4小時;所述過飽和鹽水中的鹽選自氯化堿金屬鹽或溴化堿金屬鹽中的一種 或幾種，所述的氯化堿金屬鹽選自氯化鉀、氯化鈉中的一種或幾種，所述的溴化堿金屬鹽選 自溴化鉀、溴化鈉中的一種或幾種;所述反應(yīng)液在過飽和鹽水中的析晶溫度為-15~-5°C， 優(yōu)選析晶溫度為-10~_5°C，所述將反應(yīng)液倒入過飽和鹽水中后進(jìn)行攪拌的時間為10-28小 時，優(yōu)選的攪拌的時間為20-24小時;所述縮合反應(yīng)為依次將替諾福韋無水物或替諾福韋水 合物、一定量相轉(zhuǎn)移催化劑、高極性有機(jī)溶劑和縛酸劑加入到反應(yīng)容器中，升溫至40_55°C， 優(yōu)選升溫至50°C，攪拌0.1-1小時，優(yōu)選攪拌0.5小時，向反應(yīng)液中緩慢滴加一定量氯甲基異 丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至50-70°C，優(yōu)選升溫至60°C，攪拌3-5小時，優(yōu)選攪拌4小時； 所述的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物的重量與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1:0.8-1.2， 所述的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物的重量與高極性有機(jī)溶劑的體積比為1:2-5,所 述的替諾福韋酯粗品的重量與打漿用低沸點非極性有機(jī)溶劑的體積比為1:5-10,所述的替 諾福韋酯粗品的重量與洗滌用低沸點非極性有機(jī)溶劑的體積比為1:2-5,所述重量的單位 為克，所述體積的單位為毫升;所述的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物與縛酸劑的摩爾 比為1:2.5-3,所述的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物與氯甲基異丙基碳酸酯的摩爾比 為1:4-5;
[0009] -種替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0010] 在異丙醇的存在下，粉末狀替諾福韋二吡呋酯與富馬酸反應(yīng)得到替諾福韋二吡呋 酯富馬酸鹽；
[0011] 所述制備方法的具體步驟為：向粉末狀替諾福韋二吡呋酯中加入一定量異丙醇， 完全澄清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入一定量富馬酸，升溫至50-55 °C攪拌1-2小時，反應(yīng) 完成后，緩慢降溫至0-5 °C攪拌2-4小時，過濾得到替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽濕品，干燥， 得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽;所述的粉末狀替諾福韋二吡呋酯的重量與異丙醇的體積比 為1:10-15,所述重量的單位為克，所述體積的單位為毫升;所述的粉末狀替諾福韋二吡呋 酯與富馬酸的摩爾比為1:1-1.3。
[0012] 本發(fā)明的要點在于一種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法。其原理是， (1)將縮合反應(yīng)的反應(yīng)液直接倒入過飽和鹽水中，低溫冷卻下攪拌一定時間，可以使替諾福 韋酯以固體形式從溶液中析出，而高沸點極性溶劑則溶于水中，從而達(dá)到去除高沸點溶劑 的目的。（2)將所得的替諾福韋酯粗品采用低沸點非極性溶劑打漿處理，能夠有效去除殘留 的氯甲基異丙基碳酸酯和單酯物，從而保證成品殘留溶劑符合規(guī)定。（3)采用有機(jī)微孔濾膜 將替諾福韋二吡呋酯的異丙醇溶液進(jìn)行過濾，之后再與富馬酸成鹽。該方法能夠有效除去 工藝過程中使用的無機(jī)鹽，保證成品無機(jī)鹽含量控制在合格范圍內(nèi)。
[0013] -種替諾福韋二吡呋酯及其富馬酸鹽的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有可得到替 諾福韋二吡呋酯固體，較油狀物更易保存，后處理簡單，收率高，所得產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量 低等特點，本發(fā)明方法可有效避免傳統(tǒng)方法中采用的減壓蒸餾的方式導(dǎo)致的替諾福韋酯發(fā) 生分解的弊端，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，將廣泛的應(yīng)用于化學(xué)制藥領(lǐng)域中。
【附圖說明】
[0014] 下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0015] 圖1是富馬酸替諾福韋二吡呋酯結(jié)構(gòu)式圖。
[0016]圖2是本發(fā)明制備方法流程圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例有助于更好地理解本發(fā)明，但 本發(fā)明并不僅僅局限于下述實施例。
[0018] 實施例一
[0019] 采用不同相轉(zhuǎn)移催化劑對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0020] 向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、相轉(zhuǎn)移催化劑0.025mol (所述相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇情況見表1)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺， 升溫至50°C，在此溫度下攪拌0.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳 酸酯，滴加完畢后，升溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽 和氯化鈉水溶液中，在_l〇°C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在 25°C下干燥，粗品得量及收率情況見表1，將粗品加入異丙醚中（粗品質(zhì)量:異丙醚體積=1: 5,其中質(zhì)量的單位為g，體積的單位為ml)，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至10°C，攪 拌化，繼續(xù)降溫至〇-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉末狀替諾 福韋二P比咲酯精品，精品得量及收率情況見表1:
[0021 ]表1:相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與收率 [0022]
[0024] 實施例二
[0025] 采用不同高極性有機(jī)溶劑對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0026] 向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248111〇1)、201111高極性有機(jī)溶劑（所述高極性有機(jī)溶劑的選擇情況見表2)和8.868 (0.0876111 〇1)三乙胺，升溫至50°(：，在此溫度下攪拌0.511。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.48 (0.14mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢 后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中，在-10°C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗 滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情況見表1，將粗品加入(粗品 質(zhì)量:異丙醚體積=1 :5,其中質(zhì)量的單位為g，體積的單位為ml)異丙醚中，升溫至回流溫 度，回流lh，之后緩慢降至10°C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的 異丙醚洗滌，干燥，得到粉末狀替諾福韋二吡呋酯精品，精品得量及收率情況見表2:
[0027] 表2:高極性有機(jī)溶劑的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與收率
[0028]
[0029] 實施例三
[0030]采用不同縛酸劑對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0031]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和0.088mol縛酸劑(所述縛酸劑的選擇情況見表3)，升 溫至50°C，在此溫度下攪拌0.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳酸 酯，滴加完畢后，升溫至60 °C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和 氯化鈉水溶液中，在-10°C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在25 °C下干燥，粗品得量及收率情況見表1，將粗品加入(粗品質(zhì)量:異丙醚體積=1:5，，其中質(zhì) 量的單位為g，體積的單位為ml)異丙醚中，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至10°C，攪 拌化，繼續(xù)降溫至〇-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉末狀替諾 福韋二P比咲酯精品，精品得量及收率情況見表3:
[0032]表3:縛酸劑的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與收率
[0033]
[0034] 實施例四
[0035] 采用不同低沸點非極性有機(jī)溶劑打漿對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0036]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫度下 攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至 60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中，在-10 °C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在25°C下干燥，得15. lg替諾 福韋酯粗品，粗品收率88.8%。將粗品加入低沸點非極性有機(jī)溶劑中（粗品質(zhì)量:溶劑體積 =1:5，其中質(zhì)量的單位為g，體積的單位為ml )，所述低沸點非極性有機(jī)溶劑的選擇情況見 表4,升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至10°C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽 濾，用28ml 0-5°C的低沸點非極性有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得到粉末狀替諾福韋二吡呋酯精 品，精品得量及精制收率見表4:
[0037] 表4:低沸點非極性有機(jī)溶劑的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與精制收率
[0038]
[0039] 實施例五
[0040]采用不同無機(jī)鹽過飽和水溶液結(jié)晶對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0041 ]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫度下 攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至 60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和無機(jī)鹽水溶液中（所述 無機(jī)鹽的選擇情況見表5)，在-10°C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干 燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情況見表5,將粗品加入異丙醚中（粗品質(zhì)量:溶劑體積 = 1:5，，其中質(zhì)量的單位為g，體積的單位為ml)，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至10 °C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉末 狀替諾福韋二吡呋酯精品，精品得量及收率情況見表5:
[0042]表5:不同無機(jī)鹽過飽和水溶液的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與收率
[0043]
[0044] 實施例六
[0045] 采用不同析晶攪拌時間對替諾福韋二吡呋酯反應(yīng)收率的影響：
[0046]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫度下 攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至 60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中，在-10 °(：下攪拌一段時間，所述攪拌時間的選擇情況見表6。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng) 干燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情況見表6,將粗品加入異丙醚中（粗品質(zhì)量:溶劑體 積= 1:5，，其中質(zhì)量的單位為g，體積的單位為ml)，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至 l〇°C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉 末狀替諾福韋二吡呋酯精品，精品得量及收率情況見表6:
[0047] 表6:不同析晶攪拌時間的選擇情況及替諾福韋二吡呋酯的得量與收率
[0048]
[0049] 實施例七
[0050] (1)替諾福韋二吡呋酯的制備
[0051 ]向反應(yīng)瓶中依次加入無水替諾福韋1(^(0.0348111〇1)、四丁基溴化銨8.58 (0.0263mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和9.4g(0.093mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫度 下攪拌0.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加22.7g(0.149mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升 溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中， 在-10 °C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在25 °C下干燥，得 15.7g替諾福韋酯粗品。將粗品加入75ml異丙醚中，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至 l〇°C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉 末狀替諾福韋二吡呋酯14.9g，收率87.6%，純度99.1 %。
[0052] (2)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備：
[0053]向粉末狀的替諾福韋二吡呋酯14.9g(0.0287mol)中加入149ml異丙醇，攪拌完全 澄清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入3.31g(0.0285mol)富馬酸，升溫至50-55°C并在此溫度 下攪拌lh。反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0_5°C，并在此溫度下繼續(xù)2h。過濾得到替諾福韋二吡呋 酯富馬酸鹽濕品，將該濕品30°C下真空干燥得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽成品16.8g，收率 92.2%，純度99.91%。
[0054]實施例八
[0055] (1)替諾福韋二吡呋酯的制備
[0056]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫 度下攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升 溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中， 在-10 °C下攪拌24小時。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在25 °C下干燥，得 15. lg替諾福韋酯粗品。將粗品加入75ml異丙醚中，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至 l〇°C，攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌2h。抽濾，用28ml 0-5°C的異丙醚洗滌，干燥，得到粉 末狀替諾福韋二吡呋酯14.3g，收率84.3%，純度98.6%。
[0057] (2)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備：
[0058]向粉末狀的替諾福韋二吡呋酯14.3g(0.0275mol)中加入143ml異丙醇，攪拌完全 澄清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入3.18g(0.0274mol)富馬酸，升溫至50-55°C并在此溫度 下攪拌lh。反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0_5°C，并在此溫度下繼續(xù)2h。過濾得到替諾福韋二吡呋 酯富馬酸鹽濕品，將該濕品30°C下真空干燥得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽成品15.75g，收 率90%，純度99.88%。
[0059] 實施例九
[0060] (1)替諾福韋二吡呋酯的制備
[0061] 向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨10g (0.031mol)、50mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和10.6g(0.105mol)三乙胺，升溫至50°C，在此溫度 下攪拌0.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加23.9g(0.157mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升 溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中， 在-5 °C下攪拌14h。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在30 °C下干燥，得14.6g替 諾福韋酯粗品。將粗品加入146ml甲基叔丁基醚中，升溫至回流溫度，回流2h，之后緩慢降至 25°C，攪拌2h，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌3h。抽濾，用73ml 0-5°C的甲基叔丁基醚洗滌，干燥， 得到粉末狀替諾福韋二吡呋酯12.7g，收率74.7%，純度98.8%。
[0062] (2)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備：
[0063]向粉末狀的替諾福韋二吡呋酯12.7g(0.025mol)中加入152ml異丙醇，攪拌完全澄 清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入3.15g(0.027mol)富馬酸，升溫至50-55°C并在此溫度下攪 拌2h。反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0-5°C，并在此溫度下繼續(xù)3h。過濾得到替諾福韋二吡呋酯富 馬酸鹽濕品，將該濕品35°C下真空干燥得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽成品13.5g，收率 87%，純度99.86%。
[0064] 實施例十
[0065] (1)替諾福韋二吡呋酯的制備
[0066]向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化銨12g (0.0372111〇1)、3011^-甲基吡咯烷酮(匪？)和9.98(0.0978111〇1)三乙胺，升溫至50°(：，在此溫 度下攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加26.6g(0.174mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后， 升溫至60 °C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液 中，在-5°C下攪拌16h。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在35°C下干燥，得15.2g 替諾福韋酯粗品。將粗品加入76ml石油醚中，升溫至回流溫度，回流lh，之后緩慢降至30°C， 攪拌lh，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌4h。抽濾，用30ml 0-5°C的石油醚洗滌，得到粉末狀替諾福 韋二吡呋酯12.2g，收率71.8%，純度99.1 %。
[0067] (2)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備：
[0068]向粉末狀的替諾福韋二吡呋酯12.2g(0.0235mol)中加入183ml異丙醇，攪拌完全 澄清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入3.23g(0.0278mol)富馬酸，升溫至50-55°C并在此溫度 下攪拌lh。反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0_5°C，并在此溫度下繼續(xù)4h。過濾得到替諾福韋二吡呋 酯富馬酸鹽濕品，將該濕品33°C下真空干燥得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽成品12.7g，收率 85%，純度99.84%。
[0069] 實施例^^一
[0070] (1)替諾福韋二吡呋酯的制備
[0071] 向反應(yīng)瓶中依次加入替諾福韋一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化銨12g (0.0372111〇1)、4011^-甲基吡咯烷酮(匪？)和10.68(0.105111〇1)三乙胺，升溫至50°(：，在此溫 度下攪拌〇.5h。向反應(yīng)液中緩慢滴加25g(0.164mol)氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升 溫至60°C，在此溫度下攪拌4h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冷卻的過飽和氯化鈉水溶液中， 在-15 °C下攪拌13h。抽濾，用冷水洗滌，所得固體采用鼓風(fēng)干燥箱在30 °C下干燥，得14.8g替 諾福韋酯粗品。將粗品加入148ml乙醚中，升溫至回流溫度，回流2h，之后緩慢降至20°C，攪 拌2h，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌3h。抽濾，用74ml 0-5°C的乙醚洗滌，得到粉末狀替諾福韋二 吡呋酯13.4g，收率78.8 %，純度99.3 %。
[0072] (2)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備：
[0073]向粉末狀的替諾福韋二吡呋酯13.4g(0.0258mol)中加入174ml異丙醇，攪拌完全 澄清后，過有機(jī)濾膜，向濾液中加入3.95g(0.034mol)富馬酸，升溫至50-55Γ并在此溫度下 攪拌2h。反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0-5°C，并在此溫度下繼續(xù)3h。過濾得到替諾福韋二吡呋酯 富馬酸鹽濕品，將該濕品35°C下真空干燥得替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽成品14.3g，收率 87%，純度99.88%。
【主權(quán)項】
1. 一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 在高極性有機(jī)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑的存在下，替諾福韋無水物或替諾福 韋水合物與氯甲基異丙基碳酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到反應(yīng)液，將所述縮合反應(yīng)得到的反應(yīng)液 倒入過飽和鹽水中，攪拌，過濾，洗滌，干燥，得到替諾福韋二吡呋酯粗品； 將所述替諾福韋二吡呋酯粗品加入一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑中，升溫至回流溫度 進(jìn)行打漿回流，之后進(jìn)行梯度降溫攪拌，過濾，用一定量低沸點非極性有機(jī)溶劑洗滌，干燥， 得到粉末狀替諾福韋二吡呋酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述的高極 性有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的 一種或幾種;所述替諾福韋水合物選自替諾福韋一水合物;所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自四乙 基溴化銨、四丁基溴化銨、冠醚、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種;所述的縛酸劑選自乙二 胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一種或幾種;所述的低沸點非極性有機(jī)溶劑選自乙醚、甲基叔 丁基醚、異丙醚、石油醚中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述的打漿 回流時間為1-2小時，所述的梯度降溫攪拌是指緩慢降至10-30°C后進(jìn)行攪拌，繼續(xù)降溫至 0-5 °C后再進(jìn)行攪拌，所述降至10_30°C后進(jìn)行攪拌的攪拌時間為1-2小時，所述降溫至0-5 °C后再進(jìn)行攪拌的攪拌時間為2-4小時。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述過飽和 鹽水中的鹽選自氯化堿金屬鹽或溴化堿金屬鹽中的一種或幾種，所述的氯化堿金屬鹽選自 氯化鉀、氯化鈉中的一種或幾種，所述的溴化堿金屬鹽選自溴化鉀、溴化鈉中的一種或幾 種;所述反應(yīng)液在過飽和鹽水中的析晶溫度為-15~-5°C，優(yōu)選析晶溫度為-10~-5°C，所述 將反應(yīng)液倒入過飽和鹽水中后進(jìn)行攪拌的時間為10-28小時，優(yōu)選的攪拌的時間為20-24小 時。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述縮合反 應(yīng)為依次將替諾福韋無水物或替諾福韋水合物、一定量相轉(zhuǎn)移催化劑、高極性有機(jī)溶劑和 縛酸劑加入到反應(yīng)容器中，升溫至40_55°C，優(yōu)選升溫至50°C，攪拌0.1-1小時，優(yōu)選攪拌0.5 小時，向反應(yīng)液中緩慢滴加一定量氯甲基異丙基碳酸酯，滴加完畢后，升溫至50-70°C，優(yōu)選 升溫至60°C，攪拌3-5小時，優(yōu)選攪拌4小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述的替諾福韋 無水物或替諾福韋水合物的重量與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1:0.8-1.2,所述的替諾福韋 無水物或替諾福韋水合物的重量與高極性有機(jī)溶劑的體積比為1:2-5,所述的替諾福韋酯 粗品的重量與打漿用低沸點非極性有機(jī)溶劑的體積比為1:5-10,所述的替諾福韋酯粗品的 重量與洗滌用低沸點非極性有機(jī)溶劑的體積比為1:2-5,所述重量的單位為克，所述體積的 單位為毫升;所述的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物與縛酸劑的摩爾比為1:2.5-3,所述 的替諾福韋無水物或替諾福韋水合物與氯甲基異丙基碳酸酯的摩爾比為1:4-5。7. -種替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 在異丙醇的存在下，如權(quán)利要求1所述的粉末狀替諾福韋二吡呋酯與富馬酸反應(yīng)得到 替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備方法，其特征在于，所 述制備方法的具體步驟為： 向如權(quán)利要求1所述的粉末狀替諾福韋二吡呋酯中加入一定量異丙醇，完全澄清后，過 有機(jī)濾膜，向濾液中加入一定量富馬酸，升溫至50-55 °C攪拌1-2小時，反應(yīng)完成后，緩慢降 溫至0-5°C攪拌2-4小時，過濾得到替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽濕品，干燥，得替諾福韋二吡 呋酯富馬酸鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的制備方法，其特征在于，所 述的粉末狀替諾福韋二吡呋酯的重量與異丙醇的體積比為1:10-15,所述重量的單位為克， 所述體積的單位為毫升;所述的粉末狀替諾福韋二吡呋酯與富馬酸的摩爾比為1:1-1.3。
【文檔編號】C07C57/15GK106008603SQ201610388914
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月3日
【發(fā)明人】劉丹, 祝春艷, 白躍飛, 韓曉丹, 皮昌橋, 劉九知, 楊漸飛, 胡鐵軍
【申請人】東北制藥集團(tuán)股份有限公司