(20S，24R/S)-環(huán)氧-12β，25-羥基-達(dá)瑪烷-3β-胺衍生物的制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的達(dá)瑪烷衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)和(II)。本發(fā)明還公開了(20S，24R/S)-環(huán)氧-12β，25-羥基-達(dá)瑪烷-3β-胺衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其在制備逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】
(20S，24R/S)-環(huán)氧Η 2 β，25-羥基-達(dá)瑪焼β -胺衍生 物的制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及（20S，24R/S)_環(huán)氧-12β，25_羥 基-達(dá)瑪烷-3 β -胺類衍生物，本發(fā)明還公開了這些達(dá)瑪烷衍生物的制備方法，以及含有所 述化合物的藥物組合物和所述化合物在制備逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥藥物中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 抗生素和化療藥物的出現(xiàn)為人類健康做出了巨大的貢獻(xiàn)，但隨著這些藥物的應(yīng) 用，病原體及腫瘤細(xì)胞等對化學(xué)治療藥物敏感性降低，產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象，藥物耐藥的出現(xiàn)已 經(jīng)嚴(yán)重威脅人類的健康。目前發(fā)現(xiàn)，雖然耐藥機(jī)制具有多樣性，但共同的主要原因是一些活 性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分子栗出靶細(xì)胞，如抗生素、抗菌藥物、抗瘧以及腫瘤 化療藥物等。腫瘤和細(xì)菌細(xì)胞中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（外排栗）的過度表達(dá)是形成多藥耐藥的重 要因素。這些藥物外排栗是克服多藥耐藥的潛在靶點(diǎn)，抑制膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠有效地增強(qiáng)化 療藥物的敏感性。其中，最大的一類膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transporter，ATP結(jié)合盒式蛋白）超家族，已知與腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance， MDR)有關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員有P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥 相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP)和乳腺癌多藥耐藥蛋白 (breast cancer resistance protein，BCRP)。目前，大量天然來源或合成來源的化合物被 證實具有膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的活性。
[0004] 文獻(xiàn)報道，人參皂苷元原人參二醇（PPD)及ocotillol型三萜具有P-糖蛋白抑 制和逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用[Bioorg Med Chem，2013, 21 (14) :4279-4287. Bioorg Med Chem，2010,18 (8) :2964-2975.]。本
【發(fā)明人】在對原人參二醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造中，得到 新型的ocotillol型三砲阜苷，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，又得到了結(jié)構(gòu)新穎的（20S，24R/S)-環(huán) 氧-12 β，25-羥基-達(dá)瑪烷-3 β -胺類衍生物。藥理測試證明這些衍生物能夠較強(qiáng)地逆轉(zhuǎn) Ρ-糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了具有式（I)或（II)所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明提 供了一系列具有通式（I)或（II)結(jié)構(gòu)特性的化合物的制備方法。還包括通式（I)或（II) 的化合物或其鹽在制備逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥藥物中的應(yīng)用。
[0007] 其中R代表氫、（C1-C4)直鏈烷基、?；?。
[0008] 本發(fā)明優(yōu)選下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009] (20S，24S)_ 環(huán)氧達(dá)瑪燒 _12 β，25- 一醇 _3 β _ 胺；
[0010] (20S，24R)_ 環(huán)氧達(dá)瑪燒 _12 β，25- 一醇 _3 β _ 胺；
[0011] (20S，24S)_ 環(huán)氧-3 β _ 甲胺基達(dá)瑪燒 _12 β，25- 一醇；
[0012] (20S，24R)-環(huán)氧-3 β -甲胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇；
[0013] (20S，24S)-環(huán)氧-3 β -乙醜胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇；
[0014] (20S，24R)-環(huán)氧-3 β -乙醜胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇；
[0015] 通式⑴和（II)化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)路線和描述制備：
[0017] 以原人參二醇為原料，乙?；Ｗo(hù)3,12位羥基，進(jìn)行環(huán)氧化和分子內(nèi)的親和進(jìn) 攻，脫乙?；玫剑?0S，24R/S)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-3 β，12 β，25-三醇；3位氧化成酮，成Η虧，胺 化；烷基化和酰化制得式（I)和（II)衍生物。
[0018] 本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：指常規(guī)的酸加成鹽，其具有與化合 物同樣的藥學(xué)功效，且與合適的非毒性有機(jī)酸或無機(jī)酸成的鹽。
[0019] 本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可 以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、 針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填充料或稀釋劑等常用的藥物輔料。
[0020] 本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。
[0021] 本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.0 lmg~lOOOmg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑 型的不同偏離此范圍。
[0022] 下面是本發(fā)明部分化合物的藥理實驗結(jié)果，試驗中所用化合物代號見實施例。
[0023] 實驗儀器：
[0024] 微孔板
[0025] 微量可調(diào)移液器
[0026] OPSYS microplate reader(DYNEX Technology, Inc. , Chantilly, VA).
[0027] Liquid scintillation analyzer(Packard Instrument Company, Inc (Downers Grove， IL))
[0028] 試劑材料：
[0029] paclitaxel, vincristine, cisplatin, verapamil,
[0030] Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM)，fetal bovine serum(FBS)，DMS0
[0031] 細(xì)胞株：
[0032] SW620, SW620/Ad300
[0033] HEK293/pcDNA3. 1，HEK/ABCB1，
[0034] 實驗方法：
[0035] 1.細(xì)胞消化、計數(shù)、制成濃度為5X 104個/mL的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入 100ul細(xì)胞懸液（每孔5X 103個細(xì)胞）；
[0036] 2. 96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時；
[0037] 3.用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔加入100 μ L相應(yīng)的含藥培養(yǎng)基，同時 設(shè)立陰性對照組，溶媒對照組，陽性對照組；
[0038] 4. 96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時；
[0039] 5.將96孔板進(jìn)行MTT染色，λ = 570nm，測定0D值。
[0040] 1)每孔加入20 μ L MTT (5mg/mL)，在培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)4小時；
[0041] 2)棄去培養(yǎng)基，每孔加入150 μ L DMS0溶解，搖床10分鐘輕輕混勻；λ = 570nm，
[0042] 酶標(biāo)儀讀出每孔的0D值，計算抑制率和IC5J；1。耐藥程度（Resistance Fold)以 藥
[0043] 物對正常敏感癌細(xì)胞的IC5。值除以在MDR細(xì)胞上的1C 5。值衡量。
[0044] 實驗結(jié)果見表1和表2 :
[0045] 表1. P-糖蛋白過表達(dá)腫瘤細(xì)胞中0RA和0SA對P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥的逆 轉(zhuǎn)情況。
[0046]
[0047] 表2. ORA和0SA在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中對對P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)情況。
[0048]

【具體實施方式】
[0049] 下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明不局限于這些實施例。
[0050] 實施例1
[0051] (20S，24S)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25_ 二醇-3β-胺（0SA)
[0052] 將20⑶-原人參二醇（500mg，1. 08mmol)溶于無水吡啶（3mL)中，加入 DMAP (20mg，0. 16mmol)，攪拌均勻后緩慢滴加乙酸酐（0. 42mL，4. 43mmol)，室溫攪拌12h。乙 酸乙酯（20mL)稀釋，10%鹽酸洗至酸性，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃 縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)，得白色固體l(508mg，85%)。
[0053] 將上述得到的l(208mg，0. 38mmol)溶于無水二氯甲烷（6mL)中，冰鹽浴預(yù)冷下緩 慢滴加間氯過氧苯甲酸（185mg，75%，0. 16mmol)的二氯甲烷（5mL)溶液，滴加完畢半小時 后升至室溫攪拌反應(yīng)2h。加入異丙醇（0. lmL)，繼續(xù)攪拌一小時后，加入飽和碳酸氫鈉溶液 攪拌一小時后分液萃取，有機(jī)相依次用飽和硫代硫酸鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=8 : 1)，得白色固體2(132mg，62%)。
[0054] 將上述得到的2 (132mg，0· 24mmol)溶于DMSO (8mL)和H20 (2mL)中，加入氫氧化鉀 (85mg，1. 52mmol)，135°C攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液冷至室溫后，加入適量的水，大量白色固體析 出，抽濾，干燥，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2 : 1-1 : 1)，得白色固體化合物3[(20S， 243)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-3 0，12 0，25-三醇](5〇11^，43.3%)和白色化合物4[(201?，243)-環(huán)氧 達(dá)瑪烷-3 β，12 β，25-三醇]。
[0055] 化合物 3 :? NMR(CDC13,300MHz) δ 3. 87(dd，J = 10. 2Ηζ，5· 1Hz，1Η)，3· 52(td，J =10. 2Hz，4. 8Hz，1H)，3· 19 (dd，J = 10. 8Hz，5. 4Hz，1H)，2· 25 (td，J = 10. 5Hz，4. 2Hz，1H)， 1. 27(s，3H)，1. 23(s，3H)，1. 10(s，3H)，1. 01(s，3H)，0· 97(s，3H)，0· 91 (s，3H)，0· 88(s，3H)， 0· 78(s，3H) ;MS(ESI)m/z :477. 3[M+H] +。
[0056] 化合物 4 :? NMR(CDC13,300MHz) δ 3. 84(dd，J = 8. 4Hz，6. 6Hz，1H)，3. 52(td，J = 10.5Hz，4.8Hz，lH)，3.19(dd，J = 10.8Hz，5.1Hz，1H)，2.19 (td，J = 10.8Hz，3. 6Hz，lH)， 1. 28(s，3H)，1. 27(s，3H)，1. 10(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 97(s，3H)，0· 90(s，3H)，0· 86(s，3H)， 0· 78(s，3H) ;MS(ESI)m/z :477. 3[M+H] +。
[0057] 將化合物3(40mg，0. 08mmol)溶于無水二氯甲烷（3mL)中，加入PCC (氯鉻酸吡啶 鹽，36mg，0. 17mmol)，室溫攪拌3小時。減壓除溶劑，乙酸乙酯溶解，萃取，有機(jī)層水洗，飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)，得白色固 體 5(20S，24S)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3-酮（23mg，58%)。蟲 NMR(CDC13,500MHz) δ 3. 88 (dd，J = 10. 5Ηζ，5· OHz，1H)，3. 55 (td，J = 10.0 Hz，4. 5Hz，1H)，2. 49-2. 54 (m，1H)， 2. 45(ddd，J = 11. 0Hz，8. 0Hz，3. 5Hz，1H)，2. 24-2. 29(td，J = 10. 5Hz，4. 5Hz，1H)，1. 28(s， 3H)，1. 23(s，3H)，1. 11 (s，3H)，1. 08(s，3H)，1. 053 (s，3H)，1. 046(s，3H)，0· 96(s，3H)， 0· 93(s，3H) ;MS(ESI)m/z :475. 3[M+H] +。
[0058] 將化合物5 (80mg，0. 17mmol)溶于無水吡啶中，室溫下加入鹽酸羥胺（28mg， 0. 39mmol)，60°C反應(yīng)三小時。乙酸乙酯稀釋，10%鹽酸洗至酸性，水洗，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1 : 1)，得白色固體7(20S， 24S) -環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25_ 二醇-3-酮肟（70mg，85 % )。4 NMR(CDC13,300MHz) δ 3. 88 (dd，J = 10. 2Hz，4. 9Hz，1H)，3. 52 (td，J = 10. 4Hz，5. 5Hz，1H)，2. 93-3. 03 (m，1H)， 2. 21-3. 35(m，2H)，1. 96-2. 09(m，2H)，1. 28(s，3H)，1. 24(s，3H)，1. 14(s，3H)，1. 10(s，3H)， 1. 06(s，3H)，1. 04(s，3H)，0· 98(s，3H)，0· 90(s，3H) ;MS(ESI)m/z :490. 3[M+H] +。
[0059] 將化合物 7 (310mg，0· 63mmol)和乙酸錢（500mg，6. 3mmol)溶于甲醇（50mL)中， 室溫下加入氰基硼氫化鈉（400mg，6. 3mmol)，冰鹽浴下緩慢滴入三氯化鈦的鹽酸溶液 (2. 6mL，15-20% in HC1)，滴畢，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)液用2N的NaOH溶液調(diào)至pH = 10。 水層依次用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析（二氯 甲烷：甲醇=20 : 1)，得白色固體 0SA(220mg，71%)。蟲匪1?(〇)(：13,3001抱）53.87((1(1， J = 10·2Ηζ，5·0Ηζ，1H)，3.52 (td，J = 9·8Ηζ，4·0Ηζ，1H)，2.62 (dd，J = 10·2Ηζ，4·9Ηζ， 1H)，2. 24(td，J = 9. 8 Hz，5. 8Hz，1H)，1. 27(s，3H)，1. 23(s，3H)，1. 10(s，3H)，1. 04(s， 3H)，1.01(s，3H)，0.91(s，6H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H) ;13C NMR(CDC13,75MHz) δ87·4， 87. 1，70. 4, 70. 1，60. 4, 56. 4, 52. 1，50. 2, 48. 9,48. 8,39. 7,38. 8,37. 3,37. 1，34. 7,32. 2， 31. 6,29· 7,28· 9,28· 5,28· 0,25· 1，24· 2,18. 4,17. 8,16. 0,15. 5 ;ESI-MSm/z476. 4[M+H]+; HR-MS (ESI) m/z calculated forcalculated for C30H54N03[M+H]+：476. 4098, found ： 476. 4094.
[0060] 實施例2
[0061] (20S，24R)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3β-胺（ORA)
[0062] 參照（20S，24S)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3-胺（OSA)合成方法，由化合 物4，經(jīng)過化合物6,8得白色固體0狀（12011^，73%)。 1!1匪1?(〇)(：13,3001抱）3 3.84((1(1， J= 13·7Ηζ，7·0Ηζ，1H)，3.50 (td，J= 10·4Ηζ，4·6Ηζ，1H)，2.35 (dd，J= 11.5Hz，4·4Ηζ， 1H)，2. 18(td，J = 10. 9Hz，3. 5Hz，1H)，1. 28(s，3H)，1. 26(s，3H)，1. 09(s，3H)，0· 98(s，3H)， 0· 94(s，3H)，0· 90(s，3H)，0· 83(s，6H)，0· 74(s，3H). 13C 匪R(CDC13,75MHz) δ 86. 5,85. 4， 80. 0,70. 1，59. 7, 56. 6,52. 0,50. 6,49. 4, 47. 9,39. 6,39. 5,38. 1，37. 3,34. 8,32. 6,31. 2， 28. 6,28. 3,27. 9,27. 6,26. 1，25. 0,18. 6,18. 1，16. 2,15. 5,15. 4 ;ESI-MS m/z476. 4[M+H]+; HR-MS(ESI)m/z calculated for C30H54N03[M+H]+：476. 4098, found ：476. 4091.
[0063] 實施例3
[0064] (20S，24S)-環(huán)氧-3 β -甲胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇
[0065] 將（20S，24S)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-12 β，25-二醇-3-胺（0SA，200mg，0· 42mmol)和無水 碳酸鉀（60mg，0. 42mmol)加入無水四氫咲喃（8mL)中，然后加入碘甲燒（60mg，0. 42mmol)。 隊保護(hù)下室溫反應(yīng)5小時。乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，柱層析 得淡黃色產(chǎn)物（155mg，75%)。蟲 NMR(CDC13, 300MHz) δ 3.86 (dd，J= 10·2Ηζ，5·0Ηζ，1H)， 3. 51(td，J = 9. 8Hz，4. 0Hz，1H)，3. 16(s，3H)，2. 54(m，1H)，2. 22(td，J = 9. 8Hz，5. 8Hz，1H)， 1. 26(s，3H)，1. 21(s，3H)，1. 10(s，3H)，1. 02(s，3H)，1. 00(s，3H)，0· 89(s，6H)，0· 88(s，3H)， 0.85(s，3H) ;ESI-MS m/z 490.4[M+H]+。
[0066] 實施例4
[0067] (20S，24R)-環(huán)氧-3 β -甲胺基-達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇
[0068] 參照實施例3的合成方法，由（20S，24R)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3β-胺 (0RA)得白色固體（120mg，73%)。4 NMR(CDC13,300MHz) S3.85(dd，J= 13·7Ηζ，7·0Ηζ， lH)，3.49(td，J = 10.4Hz，4.6Hz，lH)，3.15(s，3H)，2.33(m，lH)，2.16(td，J = 10·9Ηζ， 3. 5Hz，1H)，1. 27(s，3H)，1. 25(s，3H)，1. 09(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 95(s，3H)，0· 90(s，3H)， 0. 84(s，6H)，0.75(s，3H) ;ESI-MS m/z 490.4[M+H]+。
[0069] 實施例5
[0070] (20S，24S)-環(huán)氧-3 β -乙醜胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇
[0071] 將（20S，24S)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25_ 二醇-3-胺（0SA，200mg，0. 42mmol)和 催化量的DMAP溶于無水二氯甲烷（8mL)中，然后加入醋酸酐（0. 06mL，0. 65mmol)。室溫 反應(yīng)5小時。二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，柱層析得白色固體 (155mg,75% ) 〇 4 NMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ 3. 88 (dd，J = 10. 2Ηζ，5. 0Hz，1H)，3. 53 (td，J = 9. 8Hz，4. 0Hz，1H)，3. 41 (m，1H)，2. 23 (td，J = 9. 8Hz，5. 8Hz，1H)，2. 00 (s，3H)，1. 27 (s，3H)， 1. 23 (s，3H)，1. 11 (s，3H)，1. 02 (s，3H)，1. 01 (s，3H)，0· 90 (s，6H)，0· 88 (s，3H)，0· 85 (s，3H); ESI-MS m/z 518.4 [M+H]+〇
[0072] 實施例6
[0073] (20S，24R)-環(huán)氧-3 β -乙醜胺基達(dá)瑪燒-12 β，25-二醇
[0074] 參照實施例5的合成方法，由（20S，24R)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25_二醇-3β-胺 (ORA)得白色固體（100mg，85%)。4 NMR(CDC13,300MHz) S3.84(dd，J= 13·7Ηζ，7·0Ηζ， lH)，3.48(td，J = 10.4Hz，4.6Hz，lH)，3.45(m，lH)，2.14(td，J = 10·9Ηζ，3·5Ηζ，1Η)， 1. 99(s，3H)，1. 25(s，6H)，1. 07(s，3H)，0· 98(s，3H)，0· 93(s，3H)，0· 88(s，3H)，0· 82(s，6H)， 0· 73 (s，3H) ;ESI-MS m/z 518.4 [M+H]+。
【主權(quán)項】
1. 通式（I)或（II)所示化合物或其可藥用鹽：其中R代表氨、（C1-C4)直鏈烷基、酷基。2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中有： (20S，24巧-環(huán)氧達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇-3 0 -胺； (20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇-3 0 -胺； (20S，24巧-環(huán)氧-3 0 -甲胺基達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇； (20S，24R)-環(huán)氧-3 0 -甲胺基達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇； (20S，24巧-環(huán)氧-3 0 -乙酷胺基達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇； (20S，24R)-環(huán)氧-3 0 -乙酷胺基達(dá)瑪燒-12 0，25-二醇。3. -種用于治療人類疾病或病癥的藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽和載體。4. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，或權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備逆轉(zhuǎn)腫 瘤多藥耐藥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/58GK105985399SQ201510066711
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月4日
【發(fā)明人】徐進(jìn)宜, 陳哲生, 張恒源, 張運(yùn)闿, 周志文, 魏國湘
【申請人】中國藥科大學(xué)