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一種奧拉帕尼的制備方法

文檔序號(hào):10466147閱讀:545來源:國知局
一種奧拉帕尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧拉帕尼的制備方法,以5?(溴甲基)?2?氟苯甲酸甲酯為原料,與兒茶酚硼烷進(jìn)行硼酸化反應(yīng)得到化合物3;化合物3經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物5;化合物5經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物6;化合物6在CDI催化劑的作用下,與化合物7反應(yīng)得到奧拉帕尼。本發(fā)明原料易得,路線短,操作及后處理簡單,其各步反應(yīng)條件溫和,各步反應(yīng)收率均達(dá)到90%以上,總收率由現(xiàn)有技術(shù)的49%提高到82.3%,純度高,對環(huán)境友好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種奧拉帕尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種奧拉帕尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧拉帕尼(英文名Olaparib,商品名Lynparza),是美國由Astrazeneca研發(fā)的一個(gè) 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶|^〇17(40?-1';[13086 40150116抑86](?41^)抑制劑。該藥于2014年 12月獲得FDA批準(zhǔn)上市,用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治療。奧拉帕尼(Olaparib) 的化學(xué)名為:1-(環(huán)丙甲?;?-4-[5-[(3,4_二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌 嗪結(jié)構(gòu)式為:
[0004] 文獻(xiàn)J.Med.Chem.,2008,51:6581-6591報(bào)道了奧拉帕尼及其類似物合成研究,中 間體2-氟-5-[ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1 -基)甲基]苯甲酸(IV)以鄰羧基苯甲醛為原料,先 與亞磷酸二甲酯反應(yīng),得到產(chǎn)物再和2-氟-5-甲?;诫娣磻?yīng)生成中間體2-氟-5-(3-氧代_ 3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(III ),該中間體在堿性條件下氰基水解成羧基,并水合 肼進(jìn)行環(huán)合得到中間體2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。中間體 (IV)再與1-環(huán)丙甲?;哙涸讴?苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(mTU),N,N-二異丙基 乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼(I)。該路線長,反應(yīng)時(shí)間長,收率低,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 該路線中2-氟_5_(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(III),氰基水解成 羧基與水合肼環(huán)合在一步反應(yīng)完成,得到中間體2-氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基)甲 基]苯甲酸(IV),在實(shí)際制備過程中會(huì)有氰基水解不完全的副產(chǎn)物和水合肼環(huán)合不完全的 副產(chǎn)物,收率和純度低,不利于奧拉帕尼藥物的制備和臨床應(yīng)用。
[0006] 該路線中間體(IV)與1-環(huán)丙甲?;哙涸讴?苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HBTU),N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼(I),反應(yīng)時(shí)間長,收率低(65% ), 產(chǎn)物經(jīng)制備液相純化,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)路線如下:
[0009]二、中國專利CN 101528714報(bào)道了另外一條合成路線,中間體(IV)2-氟-5-[(4-氧 代-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸與1-叔丁氧羰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟 磷酸鹽(冊1'1]),1^二異丙基乙胺(01?£六)作用下得到中間體4-[2-氟-5-(4-氧代-3.4-二 氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(V),然后在酸性條件下脫去叔丁氧羰 基,再與環(huán)丙基甲酰氯反應(yīng)得到奧拉帕尼(I)。該路線比較長,同時(shí)在制備中間體V時(shí)也采用 0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU),N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)進(jìn)行反應(yīng),原料成 本比較高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)路線如下:
[0011]南京工業(yè)大學(xué)2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》報(bào)道,
[0013]中間體(IV)經(jīng)草酰氯?;玫锦B戎虚g體,再與1-環(huán)丙甲?;哙涸贒MAP的催化 下得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉帕尼,但收率比較低(48% )。
[0014]中國專利CN1788000報(bào)道了以苯酞與2-氟-5-甲?;诫嬖诩状尖c條件下反應(yīng)得 至Ij5_(2,3-二氫-1,3-二氧代-1H-諱-2-基)_2_氟苯腈,然后氫氧化鈉條件下氰基水解成羧 基,得到2,3_二氛_1,3_二氧代-1H-諱_2_基)_2_氣苯甲酸和5-[2-(2-駿基苯基)-2_氧代乙 基-2-氟苯甲酸的混合物,接著與水合肼反應(yīng)得到中間體2-氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。該路線中氰基水解得到兩個(gè)產(chǎn)物,雖然經(jīng)水合肼反應(yīng)后都能得到 中間體(IV),但反應(yīng)不好監(jiān)控,不利于大生產(chǎn)控制。反應(yīng)式見下式:
[0016] 綜述上述路線,在制備奧拉帕尼的過程中存在如下缺陷:路線長,收率低,過程不 易控制,副產(chǎn)物多。因此,本方法成功的改變了上述路線的缺陷,提供一種新的合成路線,以 5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)硼酸化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、水解、胺解反應(yīng)得到奧拉帕 尼。本發(fā)明原料易得,路線短,操作及后處理簡單,其各步反應(yīng)條件溫和,各步反應(yīng)收率均達(dá) 到90 %以上,總收率由現(xiàn)有技術(shù)的49 %提高到82.3 %,純度高,對環(huán)境友好,適合工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了一種奧拉帕尼的制備方法, 其各步反應(yīng)條件溫和,合成方法操作簡單,收率和純度高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0019] -種奧拉帕尼的制備方法,其特征在于包括如下步驟:
[0020] 1)以5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯(化合物1)為原料,與兒茶酚硼烷(化合物2)在 鎂、三乙胺的作用下進(jìn)行硼酸化反應(yīng),再經(jīng)鹽酸酸化得到化合物3;
[0021] 2)化合物3在催化劑的作用下與化合物4經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物5;
[0022] 3)化合物5加 NaOH水解反應(yīng)得到化合物6;
[0023] 4)化合物6在催化劑的作用下,與化合物7反應(yīng)得到奧拉帕尼(化合物8);其合成路 線如下:
[0025]作為優(yōu)選的,步驟1)中,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或乙腈,5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲 酯(化合物1)、兒茶酚硼烷(化合物2)、鎂、三乙胺的反應(yīng)摩爾比為1:1-3:0.1-0.3:1-2,反應(yīng) 溫度為60-70 °C。
[0026] 作為優(yōu)選的,步驟2)中,所述催化劑為PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCMdppf)。
[0027] 作為優(yōu)選的,步驟2)中,所述催化劑的摩爾用量為化合物4的5%_10%。
[0028] 作為優(yōu)選的,步驟2)中,化合物3、化合物4的反應(yīng)摩爾比為1: 1。
[0029]作為優(yōu)選的,步驟3)中,所述NaOH的摩爾用量為化合物5的2-3倍。
[0030]作為優(yōu)選的,步驟4)中,所述催化劑為⑶I。
[0031 ]作為優(yōu)選的,步驟4)中,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃;化合物6、化合物7、催化劑的摩爾比 為
[0032] 相對于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明具有以下的有益效果:
[0033] 1)提供了 一種新的合成路線,路線短,操作及后處理簡單,其各步反應(yīng)條件溫和, 各步反應(yīng)收率均達(dá)到90%以上,總收率提高到82.3%,純度高,對環(huán)境友好,適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0034] 2)本發(fā)明以5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)硼酸化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)得到中 間體2-氟_5_[ (4-氧代_3,4_二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(化合物5),經(jīng)過水解即可得 到2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸,無需形成現(xiàn)有技術(shù)的中間體2-氟-5_(3_氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈,避免了氰基水解不完全的副產(chǎn)物和水合肼 環(huán)合不完全的副產(chǎn)物,反應(yīng)條件溫和易控,收率提高到86.6%。
[0035] 3)反應(yīng)步驟4)中,以CDI為催化劑,以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑,控制化合物6、化合物 7、催化劑的摩爾比為1:1-1.2:1,避免了現(xiàn)有技術(shù)中在0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HBTU),N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼,反應(yīng)時(shí)間長,收率低(65%),產(chǎn)物 經(jīng)制備液相純化,不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷,也避免了現(xiàn)有技術(shù)經(jīng)草酰氯?;玫锦B戎?間體,再與1-環(huán)丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉帕尼,收率比較低(48%) 的缺陷,反應(yīng)條件溫和易控、收率高(95%)且后處理簡單。
【具體實(shí)施方式】
[0036]為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容,下面結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步的說明,但具體 的實(shí)施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0037]實(shí)施例1-1:化合物3的合成
[0038]將鎂(2.48,0.1111〇1)、三乙胺(598,1111〇1)和化合物2(359.78,3111〇1)加入到51四氫 呋喃中。加入化合物1 (247g,lmol),加熱至60°C,攪拌2h,反應(yīng)完成后,減壓蒸餾除去四氫呋 喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1,乙醚萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相以無水 MgSCk干燥,抽濾,真空干燥,得化合物3(197g,0.93mol),收率為93 %,HPLC純度99.5 %。 [0039]實(shí)施例1-2:化合物3的合成
[0040] 將鎂(4.8g,0.2mol)、三乙胺(82.68,1.4!11〇1)和化合物2(155.98,1.3111〇1)加入到 5L乙腈中。加入化合物l(247g,lmol),加熱至65°C,攪拌2h,反應(yīng)完成后,減壓蒸餾除去四氫 呋喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1,乙醚萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相以無水 MgSCk干燥,抽濾,真空干燥,得化合物3 (201 g,0.95mo 1),收率為95 %,HPLC純度99.8 %。
[0041] 實(shí)施例1-3:化合物3的合成
[0042]將鎂(7.28,0.3111〇1)、三乙胺(1188,2111〇1)和化合物2(12(^,1111〇1)加入到51四氫呋 喃中。加入化合物1(2478,1111〇1),加熱至70°(:,攪拌211,反應(yīng)完成后,減壓蒸餾除去四氫呋 喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1,乙醚萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相以無水 MgSCk干燥,抽濾,真空干燥,得化合物3(195g,0.92mol),收率為92%,HPLC純度99.5 %。 [0043]實(shí)施例2-1:化合物5的合成
[0044] 向反應(yīng)瓶中加入化合物4(167.98,0.93111〇1)、甲醇(2.51)、碳酸鈉(196.4 8, 1.85mol)、水(2.5L)、化合物3(實(shí)施例1-1制備的,197g,0.93mol)和PdCl2(PPh 3)2 (0.093mol),氮?dú)庵脫Q3次,回流反應(yīng)4h。趁熱抽濾,濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液,控溫20°C 以下,滴加濃鹽酸(250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾,用水淋洗,濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打漿, 過濾,濾餅干燥,得化合物5(277.9g,0.89mol),收率為96%,HPLC純度99.6%。
[0045]實(shí)施例2-2:化合物5的合成
[0046] 向反應(yīng)瓶中加入化合物4(171.6g,0.95mol)、甲醇(2.5L)、碳酸鈉(196.4g, 1.85111〇1)、水(2.51)、化合物3(實(shí)施例1-2制備的,2018,0.95111〇1)和?(1(??113)4(0.0475111〇1), 氮?dú)庵脫Q3次,回流反應(yīng)4h。趁熱抽濾,濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液,控溫20°C以下,滴加濃 鹽酸(250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾,用水淋洗,濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1: 2)打漿,過濾,濾餅干 燥,得化合物5(287.3g,0.92mol),收率為97%,HPLC純度99.8%。
[0047]實(shí)施例2-3:化合物5的合成
[0048] 向反應(yīng)瓶中加入化合物4(166.18,0.92111〇1)、甲醇(2.51)、碳酸鈉(196.4 8, 1.85mol)、水(2.5L)、化合物 3(實(shí)施例 1-3 制備的,195g,0.92mol)和 PdCl2(dppf) (0.0644mol),氮?dú)庵脫Q3次,回流反應(yīng)4h。趁熱抽濾,濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液,控溫20 °C以下,滴加濃鹽酸(250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾,用水淋洗,濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打 漿,過濾,濾餅干燥,得化合物5 (274.8g,0.88mo 1),收率為96 %,HPLC純度99.7 %。
[0049]實(shí)施例3-1:化合物6的合成
[0050] 向反應(yīng)瓶中加入化合物5(實(shí)施例2-1制備的,277.9g,0.89mol)、1.5LTHF、1.5L水 和1.78mol的NaOH,室溫?cái)嚢?-3小時(shí)后,減壓濃縮除去THF。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L),逐漸析出固體,滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h,抽濾,濾餅用水洗,干燥,得化合物6 (244 ? 6g,0 ? 82mo 1),收率為92 %,HPLC純度99 ? 4 %。
[00511實(shí)施例3-2:化合物6的合成
[0052] 向反應(yīng)瓶中加入化合物5(實(shí)施例2-2制備的,287 ? 3g,0 ? 92mol)、1 ? 5LTHF、1 ? 5L水 和2.3mol的NaOH,室溫?cái)嚢?-3小時(shí)后,減壓濃縮除去THF。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L),逐漸析出固體,滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h,抽濾,濾餅用水洗,干燥,得化合物6 (256 ? 5g,0 ? 86mol),收率為93%,HPLC純度99 ? 5%。
[0053]實(shí)施例3-3:化合物6的合成
[0054] 向反應(yīng)瓶中加入化合物5(實(shí)施例2-3制備的,274.8g,0.88mol)、1.5LTHF、1.5L水 和2.64mol的NaOH,室溫?cái)嚢?-3小時(shí)后,減壓濃縮除去THF。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L),逐漸析出固體,滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h,抽濾,濾餅用水洗,干燥,得化合物6 (241 ? 6g,0 ? 8lmo 1),收率為92 %,HPLC純度99 ? 3 %。
[0055]實(shí)施例4-1:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0056] 向反應(yīng)瓶中加入化合物6 (實(shí)施例3-1制備的,244 ? 6g,0 ? 82mo 1)、CDI (132 ? 96g, 0.82mol)、1.6LTHF,攪拌0.5h后加入化合物7(126.45g,0.82mol)室溫反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束后, 加水淬滅反應(yīng),減壓蒸除THF,剩余物加入乙酸乙酯溶解,分出有機(jī)相,水洗三次,有機(jī)相用 無水Na2S〇4干燥,過濾,濃縮,得奧拉帕尼(334.5g,0.77mol),收率為94%,HPLC純度99.5%。 [0057]實(shí)施例4-2:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0058] 向反應(yīng)瓶中加入化合物6(實(shí)施例3-2制備的,256 ? 5g,0 ? 86mo 1)、CDI (139 ? 45g, 0.86mol)、1.6LTHF,攪拌0.5h后加入化合物7(138.8g,0.90mo 1)室溫反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束后, 加水淬滅反應(yīng),減壓蒸除THF,剩余物加入乙酸乙酯溶解,分出有機(jī)相,水洗三次,有機(jī)相用 無水Na2S〇4干燥,過濾,濃縮,得奧拉帕尼(356.3g,0.82mol),收率為95%,HPLC純度99.8%。
[0059] 實(shí)施例4-3:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0060] 向反應(yīng)瓶中加入化合物6(實(shí)施例3-3制備的,241.6g,0.81mol)、CDI(131.34g, 0 ? 8lmol)、1 ? 6LTHF,攪拌0 ? 5h后加入化合物7(149 ? 58g,0 ? 97mol)室溫反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束后, 加水淬滅反應(yīng),減壓蒸除THF,剩余物加入乙酸乙酯溶解,分出有機(jī)相,水洗三次,有機(jī)相用 無水Na 2S〇4干燥,過濾,濃縮,得奧拉帕尼(325.8g,0.75mol),收率為93%,HPLC純度99.4%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧拉帕尼的制備方法,其特征在于包括如下步驟: 1) 以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)為原料,與兒茶酚硼烷(化合物2)在鎂、三 乙胺的作用下進(jìn)行硼酸化反應(yīng),再經(jīng)鹽酸酸化得到化合物3; 2) 化合物3在催化劑的作用下與化合物4經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物5; 3) 化合物5加 NaOH水解反應(yīng)得到化合物6; 4) 化合物6在催化劑的作用下,與化合物7反應(yīng)得到奧拉帕尼(化合物8);其合成路線如 下:2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟1)中,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或乙腈, 5_(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)、兒茶酚硼烷(化合物2)、鎂、三乙胺的反應(yīng)摩爾比 為1:1-3:0.1-0.3:1-2,反應(yīng)溫度為60-70°C。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟2)中,所述催化劑為PdCl2(PPh3) 2、 Pd(PPh3)4 或 PdCl2(dppf)。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟2)中,所述催化劑的摩爾用量為化 合物4的5 %-10 %。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟2)中,化合物3、化合物4的反應(yīng)摩爾 比為1: 1。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟3)中,所述NaOH的摩爾用量為化合 物5的2-3倍。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟4)中,所述催化劑為CDI。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟4)中,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃;化合物 6、化合物7、催化劑的摩爾比為1:1 -1.2:1。
【文檔編號(hào)】C07D237/32GK105820126SQ201610319205
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】李華, 王春艷, 劉樹欣
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司
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