多取代-1,2,3-三氮唑螺環(huán)類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種制備多取代-1，2，3-三氮唑螺環(huán)類化合物的合成方法，屬于 有機(jī)化合物工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代-1，2,3-三氮唑類化合物是一類非常重要醫(yī)藥化工中間體，具有非常高的 應(yīng)用價(jià)值。在很多藥物和生物活性分子，如carboxyamidotr iazol e，Cef atr iz ine， Tetracyclic 1,2,3-triazoles,sulfur-containing triazole等，都具有1,2,3-三氮挫的 骨架，如下所示：
合成1，2，3-三氮唑類化合物的傳統(tǒng)方法主要是通過(guò)金屬催化的端炔與疊氮的環(huán)加成 反應(yīng) 來(lái)制備。但是此方法中，端炔底物的適應(yīng)性不夠廣泛，重金屬的使用會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重 污染，使此方法的應(yīng)用受到制約。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷，首次創(chuàng)新地提出了一種綠色環(huán)保，簡(jiǎn)單高效制 備1，2,3_三氮唑類化合物的新方法，通過(guò)使用路易斯堿為催化劑，可以高效地實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的 轉(zhuǎn)化。
[0004] 如以上式（I)所示，本發(fā)明利用以環(huán)己二酮和疊氮為反應(yīng)原料，以路易斯堿為催化 劑，在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，合成多取代-1，2，3-三氮唑螺環(huán)類化合物。
[0005] 本發(fā)明中，R是烷基或芳香基或取代的芳環(huán)和雜環(huán)、各類側(cè)鏈。
[0006] 本發(fā)明中，所述起始原料環(huán)己二酮和疊氮的用量比例為1:1-1:5。優(yōu)選地，兩者用 量比例為1:4。
[0007] 本發(fā)明中，所述催化劑是二乙胺、哌啶、三乙胺、四甲基胍或1，8-二氮雜雙環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化劑的用量為1-100%。優(yōu)選地，所述催化劑是二乙胺。所述催 化劑的用量為原料環(huán)己二酮的l-l〇〇mol%。優(yōu)選地，所述催化劑用量為lOOrnol%。
[0008] 本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑是甲苯、氯仿、四氫呋喃、DMA、1，2_二氯乙烷、THF或乙腈。 所述反應(yīng)溶劑包括但不局限于以上，還可以是氯苯、1，4-二氧六環(huán)、DMF，DMS0。
[0009] 本發(fā)明中，所述合成反應(yīng)是在20-80°C溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，是在25°C溫度下進(jìn)行 反應(yīng)。
[0010] 具體地，本發(fā)明合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶A中，將環(huán)己二酮(底物1，X mmol)和疊氮(底 物2, Y mmol)溶解在Z mL反應(yīng)溶劑中，室溫下，加入二乙胺(W mmol)。反應(yīng)在20-80 °C下反應(yīng) 48個(gè)小時(shí)。用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物 3〇
[0011] 本發(fā)明合成反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)包括:本發(fā)明合成方法所使用的各原料非常簡(jiǎn)單，均為工 業(yè)化商品，簡(jiǎn)單易得，來(lái)源廣泛，并且性能非常穩(wěn)定，不需要特殊保存條件。本發(fā)明所用的各 種催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定。合成1，2,3_三氮唑類化合物的傳統(tǒng)的方法 一般是使用金屬催化的端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。但是，由于端炔底物的適應(yīng)性不 夠廣泛，重金屬的使用會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)造成很大的限制。本發(fā)明以簡(jiǎn) 單易得的環(huán)己二酮和疊氮為反應(yīng)原料，在路易斯堿作用下，反應(yīng)得到多取代的1，2,3_三氮 唑螺環(huán)類化合物。反應(yīng)操作比較簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本 發(fā)明合成的多取代-1，2,3-三氮唑螺環(huán)類化合物是很多天然產(chǎn)物和活性藥物分子的核心骨 架，本發(fā)明創(chuàng)新設(shè)計(jì)的反應(yīng)路線為合成這類化合物提供了一個(gè)廣泛適用的制備方法。
[0012]
【具體實(shí)施方式】
[0013] 結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化 和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書(shū)為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條 件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)， 本發(fā) 明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。以下實(shí)施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn) 物純 度通過(guò)核磁共振鑒定。
[0014] 實(shí)施例1
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1 (0.1mmol，11.2 mg)， 苯基疊氮(〇.4mmol，47.6mg)，二乙胺(0· lOmmol，7.3mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓?并在氮?dú)夥諊录尤肼确拢ī?3mL)，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到白色固體3&(72%)。咕 MIR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 8.73 (br， 1H), 7.54 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 20.0 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.92-1.84 (m， 1H). 13C NMR (CDC13， 125 MHz): S(ppm) 215.9， 164.4， 137.7， 128.9，124.3，119.8，54.5，39.1，25.7，20.2. HRMS計(jì)算值為（C12H13N3O2) 231.1008， 實(shí)際值231.1014. 實(shí)施例2
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1 (0.1mmol，11.2 mg)， 對(duì)氟苯基疊氮(〇 .4mmol，53 · 2mg)，二乙胺(0 · lOmmol，7 · 3mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換 氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤肼确?〇. 3mL)，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接 加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3Μ57%)</Η MIR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇 8.74 (br, 1Η), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 3.14 (t, J = 20.0 Hz, 1H), 2.49-2.29 (m, 4H), 2·η-2·08 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): 5(ppm) 217.0, 164.4, 159.3 (d, J = 970.0 Hz), 133.7, 121.5 (d, J = 30.0 Hz), 115.5 (d, J = 90.0 Hz), 54.8，39.1，25.7，20.2. HRMS計(jì)算值為(C12H12FN3O2) 249.0914，實(shí)際值249.0919。
[0015] 實(shí)施例3
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1 (0.1mmol，11.2 mg)， 對(duì)溴苯基疊氮(〇 .4mmol，79.6mg)，二乙胺(0 · lOmmol，7 · 3mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換 氮?dú)猓⒃诘獨(dú)夥諊录尤肼确?〇. 3mL)，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接 加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3(3(68%)。^ MIR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ (ppm) 8.79 (br, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 3.14 (t, J = 20.0 Hz, 1H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H). 13CNMR (CDCh，125 MHz): δ(ρρπ〇 216.9， 164.5，135.7，131.9，121.4，115.8，54.6，39.1，25.6，20.1. HRMS計(jì)算值為 (Ci2Hi2BrN3〇2) 309.0113，實(shí)際值309.0119。
[0016] 實(shí)施例4
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1 (0.1mmol，11.2 mg)， 對(duì)甲氧基苯基疊氮(〇.4mmol，59.6mg)，二乙胺(0· lOmmol，7.3mg)依次稱入反應(yīng)管，抽 空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤肼确?〇. 3mL)，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后， 直接加硅膠，旋干柱層析，得到白色固體3(1(71%)。咕MIR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπι) 8.60 (br, 1H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (t, J = 20.0 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H). 13C 匪R (CDCh，125 MHz)