一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Lesinuard(Zurampic，RDEA594)，化學(xué)名為2_( (5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基）-4!1-1，2，4-三唑-3-基)硫基）乙酸，是阿斯利康公司開發(fā)的一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，主要 通過抑制腎小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l(URATl)增加尿酸的排泄來治療痛風(fēng)。Lesinuard于2015 年12月22日獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，與黃嘌呤氧化酶抑制劑(X0)聯(lián)合使用， 治療與痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥，為數(shù)以萬計(jì)的痛風(fēng)患者的藥物治療提供了新的選擇。
[0003] 目前關(guān)于Lesinuard的合成方法主要分為以下幾種：
[0004] -、以1-溴萘為起始原料的合成路線：
[0005] 專利W02009070740公開了以1-溴萘為起始原料制備的合成路線：
[0006]
[0007] 該路線較長，總收率9.5%，且第一步環(huán)丙基化反應(yīng)需要在無水無氧條件下進(jìn)行， 條件苛刻;催化劑1，3_雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(NiCl 2(bdppp))及環(huán)丙基溴化鎂的價格比 較昂貴。實(shí)驗(yàn)過程中使用的硫光氣，沸點(diǎn)低、揮發(fā)性強(qiáng)、有惡臭、毒性較強(qiáng)，因此工業(yè)生產(chǎn)需 要在全封閉的裝置中實(shí)施，為達(dá)到環(huán)評要求，對毒性產(chǎn)物的后處理會增加高昂的成本。
[0008] 二、以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為起始原料或中間體化合物的合成路線：
[0009] 專利W0 2012092395公開了以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為起始原料或中間體化 合物的合成路線：
[Omni
[0011] 以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為原料，在吡啶溶劑中，與肼、碳酸二甲酯加成環(huán)合 得到4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-5-巰基-4H-1，2,4-三唑-3-羥基，與氯乙酰烴化得到2-(4-(4-環(huán) 丙基-1-萘)-5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-巰基）乙酸，依次經(jīng)酯化(保護(hù)）、溴代、水解(脫保 護(hù))反應(yīng)得到Les inurad鈉鹽。該路線較長，部分原料價格非常昂貴，反應(yīng)條件也十分苛刻。
[0012] 三、以中間體化合物6為起始原料或中間體化合物的合成路線：
[0013] 該化合物首次公開于國際專利W02006026356,是以中間體化合物6為起始原料制 備的，其中合成路線為：
[0014]
[0015]以6為關(guān)鍵中間體化合物，在碳酸鉀的堿性條件下，與2-氯-N_(2-氯-4-磺酰胺苯） 乙酰胺發(fā)生烴化反應(yīng)得到化合物10,收率達(dá)95 %。接著在亞硝酸鈉、芐基溴三乙胺 (BnEt3NBr)的條件下，經(jīng)重氮化和溴代反應(yīng)得到中間體化合物12，收率31 %。再經(jīng)氫氧化鈉 水解、鹽酸酸化得到Lesinuard。該路線使用的取代基11需自行制備。該路線與其他路線相 比，并無明顯優(yōu)勢。
[0016] 類似地，專利W02009070740公開了以中間體化合物6為中間體化合物的合成路線：
[0017]
[0018]以6為關(guān)鍵中間體化合物，在N，N_二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，與溴丙酸乙酯發(fā)生 烴化反應(yīng)得到中間體化合物13，收率87%。同樣在亞硝酸鈉、芐基溴三乙胺(BnEt3NBr)的條 件下，經(jīng)重氮化和溴代反應(yīng)得到中間體化合物14,收率47.6%。然后在lmol · Γ1氫氧化鋰的 四氫呋喃/甲醇混合溶液中經(jīng)消除反應(yīng)及鹽酸中和得到中間體化合物15,收率78%。文獻(xiàn) 中雖未報(bào)道通過15合成Lesinuard的合成方法，但是很容易經(jīng)烴化反應(yīng)制得。該路線復(fù)雜、 冗長，產(chǎn)率較低。
[0019]上述合成Lesinuard的方法中，以1-溴萘為原料的合成路線存在著毒性大、催化劑 昂貴以及反映條件苛刻的問題；以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為起始原料的合成路線存在 著反應(yīng)收率低和起始原料不易得的問題;而以中間體化合物6為原料或中間體化合物的合 成方法存在著反應(yīng)收率低和反應(yīng)時間久的問題。因此需要尋找一種更加高效、具有工業(yè)化 生產(chǎn)價值的方法來合成Les inuard及其中間體化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)硫基）乙酸的高效制備方法。該方法操作 簡便、總收率高、具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。
[0021 ] 術(shù)語說明：
[0022] 本發(fā)明所述的一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物，名稱為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙 基萘-1 -基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基）乙酸，英文Les inuard，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0023]
[0024] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0025] -種式I化合物的制備方法，包括步驟如下：
[0026] 以下列所示的化合物II和化合物III為初始原料，在堿和催化劑的作用下發(fā)生鈴 木反應(yīng)生成中間體化合物IV;
[0027]
[0028] 使上述中間體化合物IV與1，1'_硫代羰基二咪唑發(fā)生親核取代生成式V的關(guān)鍵中 間體化合物V;
[0029]
[0030] 所述關(guān)鍵中間體化合物V在堿性條件下成環(huán)生成式VI的中間體化合物VI;
[0031] VI
[0032] 使中間體化合物VI與氯乙酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體化合物VII;
[0033]
[0034] 中間體化合物VII經(jīng)過溴化生成中間體化合物VIII;
[0035]
[0036] 最后，中間體化合物VIII經(jīng)水解生成目標(biāo)產(chǎn)物式I化合物:2_( (5-溴-4-(4-環(huán)丙基 萘-1-某?-4Η-1 .2.4-二 P坐-3-某）硫某酸（I)，
[0037]
[0038]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的制備中間體化合物IV的步驟中，所述的堿是磷酸鉀，所 述的催化劑是四（三苯基膦)鈀。
[0039]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的制備中間體化合物VI的步驟中，所述的堿性條件是N， N-二異丙基乙胺。
[0040] 本發(fā)明更為詳細(xì)的，一種2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基） 硫基)乙酸的高效制備方法，步驟如下：
[0041 ] (1)將起始原料化合物II和化合物III溶解在溶劑中，在堿磷酸鉀以及催化劑四 (三苯基膦)鈀的作用下發(fā)生鈴木反應(yīng)生成中間體化合物IV;其中，化合物II:化合物III:磷 酸鉀：四（三苯基膦)鈀四者的摩爾比為1.0:1.1-1.8:3.3-4.2:0.1-0.2,所述的反應(yīng)溶劑為 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或甲苯:水的體積比為1-50:1的甲苯水溶液，反應(yīng)溫度為 90-110°C；
[0042] (2)中間體化合物IV和1，Γ -硫代羰基二咪唑于非質(zhì)子性溶劑中發(fā)生中間體化合 物IV的親核取代反應(yīng)生成中間體化合物V;其中，化合物IV: 1，Γ-硫代羰基二咪唑的摩爾比 為1.0:0.9-1.5，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或者二氯乙烷，反應(yīng)溫度為20-30°C ;
[0043] (3)中間體化合物V與氨基胍鹽酸鹽加入到非質(zhì)子性溶劑中，發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到中 間體化合物VI;化合物V:氨基胍鹽酸鹽:N，N-二異丙基乙胺的摩爾比為1:1.5-2.5 : 2.5-3.5,其中，反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜，反應(yīng)溫度40-60 °C；
[0044] (4)中間體化合物VI與氯乙酸甲酯溶解到非質(zhì)子性溶劑中，在堿碳酸鉀的作用下 發(fā)生中間體化合物VI的親核取代反應(yīng)生成中間體化合物VII;其中化合物VI:氯乙酸甲酯： 碳酸鉀的摩爾比為1:1.0-1.1:1.0-1.5,反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或 二甲基亞砜，反應(yīng)溫度為20-30 °C ;
[0045] (5)將中間體化合物VII與亞硝酸鈉、二氯乙酸、芐基三乙基溴化胺加入到反應(yīng)介 質(zhì)中進(jìn)行中間體化合物的溴化得到中間體化合物VIII;其中化合物VII與亞硝酸鈉、二氯乙 酸、芐基三乙基溴化胺的摩爾比為1:15-25:1.0-3.0: 2.0-5.0，反應(yīng)介質(zhì)為非質(zhì)子性溶劑， 反應(yīng)溫度為20-30 °C;
[0046] (6)將中間體化合物VIII溶于反應(yīng)介質(zhì)中，加入氫氧化鋰水溶液進(jìn)行中間體化合 物的水解得到最終產(chǎn)物L(fēng)esinuard(I);其中化合物VIII與氫氧化鋰的摩爾比為1:1.0-3.0， 反應(yīng)介質(zhì)為與水互溶性溶劑，反應(yīng)溫度為〇-l〇°C。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，
[0048]步驟(1)中所述的化合物II:化合物III:磷酸鉀：四（三苯基膦)鈀的摩爾比為1.0: 1.3:3.5:0.1;反應(yīng)溶劑為甲苯:水的體積比為25:1的甲苯水溶液;反應(yīng)溫度為100°C。
[0049] 步驟(2)中，化合物IV: 1，Γ -硫代羰基二咪唑的摩爾比為1.0:1.5;反應(yīng)溶劑為二 氯甲烷;反應(yīng)溫度為25 °C。
[0050] 步驟(3)中，化合物V:氨基胍鹽酸鹽:N，N-二異丙基乙胺的摩爾比為1.0:2.0:3.0; 反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺;溫度為50°C。
[0051] 步驟(4)中，化合物VI:氯乙酸甲酯:碳酸鉀的摩爾比為1.0:1.0:1.0-1.5;反應(yīng)溶 劑為N，N-二甲基甲酰胺;反應(yīng)溫度為25 °C。
[0052]步驟(5)中，化合物VII與亞硝酸鈉、二氯乙酸、芐基三乙基溴化胺的摩爾比為1.0: 20.0:2.0-5.0，反應(yīng)介質(zhì)為溴仿，溫度為25°C。
[0053] 步驟(6)中，化合物VIII與氫氧化鋰的摩爾比為1:1.5,反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃，反應(yīng) 溫度為〇°C。
[0054] 本發(fā)明以化合物II和化合物III為初始原料，在堿和催化劑的作用下發(fā)生鈴木反 應(yīng)生成中間體化合物IV;然后中間體化合物IV與1，Γ-硫代羰基二咪唑發(fā)生親核取代生成 關(guān)鍵中間體化合物V;關(guān)鍵中間體化合物V在堿的作用下成環(huán)生成中間體化合物VI;中間體 化合物VI再與氯乙酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體化合物VII，中間體化合物VII經(jīng)溴 化反應(yīng)生成中間體化合物VIII，中間體化合物VIII經(jīng)水解反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物2-((5-溴Μη-環(huán)丙基萘-1 -基) -4H-1 ， 2 ， 4-三唑-3-基) 硫基） 乙酸 （I) 。
[0055] 本發(fā)明合成路線如下：
[0056]
[0057] 本發(fā)明提供了一種2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4_三唑-3-基)硫基） 乙酸的高效制備方法，本方法反應(yīng)選擇性高，操作簡單，且相比于原來的合成方法大大地縮 短了反應(yīng)時間，減小了能源消耗，提高了反應(yīng)產(chǎn)率，總收率達(dá)到38.8 %。
[0058]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施案例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例中所述的室溫 是 25°C±5°C。
【具體實(shí)施方式】 [0059] 實(shí)施例1:
[0060] (1)化合物4-環(huán)丙基-1-萘胺(IV)的合成
[0061]
[0062] 將 4-溴-1-萘胺 11(90111111〇1，20.(^)、環(huán)丙基硼酸111(116111111〇1，10.(^)、磷酸