（＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及含有光學(xué)上純的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧 化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽、W及含有該化合物或其鹽作為有效成 分的藥物，該藥物具有腫瘤壞死因子一日（^Tumor necrosis factor alpha:TNF-a)轉(zhuǎn)化酶 (TACE)阻礙作用。
【背景技術(shù)】
[0002] TNF-a是一種從由外因和內(nèi)因而活化的巨隧細(xì)胞或單核細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子 的一種，與各種細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)和感染癥防御密切相關(guān)。但是，TNF-a的持續(xù)且過量的 產(chǎn)生和分泌引起炎癥性細(xì)胞因子的過量分泌、細(xì)胞調(diào)亡、妨礙細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等，成為帶來 原發(fā)性和繼發(fā)性組織損傷的結(jié)果、各種疾病的發(fā)病和惡化的主要原因（非專利文獻(xiàn)1)。因 此，在認(rèn)為是由TNF-a的過量產(chǎn)生和分泌引起的病癥的治療中，抑制TNF-a的產(chǎn)生和分泌、 或抑制TNF-a的作用是重要的。作為運(yùn)些與TNF-a有關(guān)的疾病的例子，可W例舉類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎W及全身性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩氏病、貝切特氏病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈硬化癥、重 癥肌無力、糖尿病、敗血癥、急性傳染疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癖、瘦瘡、發(fā) 燒、貧血等。
[0003] 歸入ADAM(解聚素和金屬蛋白酶；a disintegrin and metalloproteinase)類別 的TACE(腫瘤壞死因子一α轉(zhuǎn)化酶；Tumor necrosis factor al地a Conve;rting Enzyme) (別名ADAM17)是在催化劑部位具有鋒的膜結(jié)合型蛋白質(zhì)分解酶，具有切斷膜結(jié)合型TNF-a (Pro - TNF - α )、產(chǎn)生可溶型TNF - α的作用。因此，認(rèn)為阻礙TACE的酶作用的化合物會(huì)抑制 可溶型TNF-a的產(chǎn)生，能夠成為由所述TNF-a引起的各種疾病的治療藥。因此，具有TACE阻 礙作用的化合物的研究一直在積極地進(jìn)行著(參照非專利文獻(xiàn)2和3)。
[0004] 另一方面，基質(zhì)金屬蛋白酶(別名Ma化ixins，MMP)是在催化劑部位具有鋒的蛋白 質(zhì)分解酶，具有分解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。迄今已知MMP有約20種亞型。
[0005] 有報(bào)道稱某種阻礙MMP的化合物也會(huì)阻礙TNF-a的產(chǎn)生（參照非專利文獻(xiàn)4)。另 夕h TACE和MMP都是在催化劑部位具有鋒的酶，它們的；維結(jié)構(gòu)也相似，目前已經(jīng)報(bào)道了既 能阻礙MMP也能阻礙TACE的化合物(參照非專利文獻(xiàn)5)。但是，連續(xù)給予同時(shí)阻礙多種MMP的 藥劑的大鼠中出現(xiàn)作為軟骨的生長板的肥厚化(參照非專利文獻(xiàn)6)、MT1-MMP(MMP-14)基 因敲除小鼠中觀察到關(guān)節(jié)炎癥狀(非專利文獻(xiàn)7參照)等，基于運(yùn)些報(bào)道，由于阻礙MMP而有 可能產(chǎn)生各種副作用。此外，由于大多MMP與成為基本生物體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外基質(zhì)的維持、體 內(nèi)平衡性有關(guān)，因此非選擇性地阻礙多種MMP酶活性存在對(duì)生物體帶來重大不良影響的危 險(xiǎn)性。因此，W基于TACE阻礙的TNF-a產(chǎn)生抑制為目的的化合物優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不對(duì)MMP顯示阻 礙作用。
[0006] 迄今為止，關(guān)于選擇性阻礙TACE的化合物，在專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)8和9中有所 報(bào)道。另外，專利文獻(xiàn)2~10中報(bào)道了關(guān)于具有乙內(nèi)酷脈結(jié)構(gòu)的TACE阻礙化合物。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[000引專利文獻(xiàn)1:國際公開第03/022801號(hào)文本
[0009] 專利文獻(xiàn)2:國際公開第10/054278號(hào)文本
[0010] 專利文獻(xiàn)3:國際公開第10/036640號(hào)文本 [0011 ] 專利文獻(xiàn)4:國際公開第07/084455號(hào)文本
[0012] 專利文獻(xiàn)5:國際公開第07/084415號(hào)文本
[0013] 專利文獻(xiàn)6:國際公開第06/019768號(hào)文本
[0014] 專利文獻(xiàn)7:國際公開第05/085232號(hào)文本 [001日]專利文獻(xiàn)8:國際公開第04/024721號(hào)文本 [0016] 專利文獻(xiàn)9:國際公開第04/033632號(hào)文本
[0017] 專利文獻(xiàn)10:國際公開第04/108086號(hào)文本
[0018] 非專利文獻(xiàn)
[0019] 非專利文獻(xiàn) 1 :Agga;rwall B.B.、Pu;ri R.K.編輯，1995，Human 切tokines:Their Role in Disease and Therapy,Cambridge ,Mass,USA：Blackwel 1 Sci
[0020] 非專利文獻(xiàn)2:化Ison，F(xiàn). C.等，Exp. Opin. Invest. Drugs 1999，8，383~392
[0021] 非專利文獻(xiàn)3:Murumkar，P.R.等，Exp.Opin.Tlier.Patents 2010，20，31 ~57
[0022] 非專利文獻(xiàn) 4:Mohler，K.M.等，NaUire 1994,370,218 ~220
[0023] 非專利文獻(xiàn)5:DasGup化，S.等，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，444~459
[0024] 非專利文獻(xiàn)6:Nakajima，M.，??θ Bone 2001,15,161 ~166 [00 巧]非專利文獻(xiàn) 7:Holmbeck，K.等，Cell 1999,99,81 ~92
[0026] 非專利文獻(xiàn)8:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20，1877~1880
[0027] 非專利文獻(xiàn)9:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20,5286~5289

【發(fā)明內(nèi)容】

[00%]發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0029] 在運(yùn)樣的背景下，存在對(duì)基于TACE阻礙的TNF-a的產(chǎn)生抑制劑的持續(xù)需求，希望 研制出顯示TACE阻礙作用的新化合物。運(yùn)里，W基于TACE阻礙的TNF-a的產(chǎn)生抑制為目的 的新化合物從安全性方面考慮，如上所述要求其幾乎不對(duì)MMP顯示阻礙作用、即具有選擇 性。另一方面，從該化合物的實(shí)用性的觀點(diǎn)考慮，希望兼具其它特性。
[0030] 本發(fā)明是鑒于運(yùn)樣的與TNF-a有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防而完成的發(fā)明。即，本發(fā) 明的目的在于提供對(duì)MMP的阻礙作用弱、顯示出選擇性TACE阻礙作用的新化合物或其鹽，W 及含有該化合物或其鹽作為有效成分的藥物。
[0031 ]解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0032] 發(fā)明人為了解決上述技術(shù)問題進(jìn)行了深入研究，驚訝地發(fā)現(xiàn)：（ + )-5-(3,4-二 氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一U2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬顯示出優(yōu)異 的選擇性TACE阻礙活性，且對(duì)于主劑具有良好的溶解性，從而完成了本發(fā)明。
[0033] 旨P，本發(fā)明至少設(shè)及W下各發(fā)明：
[0034] (1): ( + )_5_(3,4_二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧R比晚_1(2H)_基）甲基] 咪挫燒一2,4-二酬或其鹽。
[0035] (2): -種藥物，其含有上述(1)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
[0036] (3):如上述(2)所述的藥物，其中，實(shí)質(zhì)上不含有（一）異構(gòu)體。
[0037] (4):如上述(2)或（3)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的95重量％ W上為(+ )異構(gòu)體。
[0038] (5):如上述(4)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的98重量％ W上為 (+ )異構(gòu)體。
[0039] (6):如上述巧)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的99.5重量％ W上為 (+ )異構(gòu)體。
[0040] (7):如上述(2)~(6)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，所述藥物為外用制劑。
[0041] (8):如上述(7)所述的藥物，其中，所述外用制劑為選自洗劑、乳劑、液劑W及軟膏 劑的劑型。
[0042] (9):如上述(7)或(8)所述的藥物，其中，含有藥學(xué)上允許的二醇類。
[0043] (10):如上述(9)所述的藥物，其中，所述藥學(xué)上允許的二醇類為丙二醇或下二醇。
[0044] (11):如上述(7)~（10)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，所述制劑中含有水。
[0045] (12):如上述(7)~（11)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，含有l(wèi)w/w%W上的（ + )-5-(3,4 -二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H) -基）甲基]咪挫燒一2,4 -二酬或 其鹽作為有效成分。
[0046] (13):如上述（12)所述的藥物，其中，含有3w/w%W上的（ + )-5-(3,4-二氣苯 基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽作為有效 成分。
[0047] (14):如上述(2)~（13)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，通過經(jīng)皮給藥來給藥。
[0048] (15):如上述(2)~（14)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，所述藥物為皮膚病的預(yù)防或 治療劑。
[0049] (16):如上述（15)所述的藥物，其中，皮膚病為選自局限性硬皮病、特應(yīng)性皮炎、接 觸性皮炎、牛皮癖W及瘦瘡中一種W上的疾病。
[0化0] (17):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫燒一2,4-二酬的制造方法，包括通過使用光分離用柱的色譜法對(duì)外消旋體（±) - 5 - (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫燒一2，4_二酬 進(jìn)行光學(xué)拆分。
[0化1 ] (18):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫燒一2,4-二酬，通過使用光分離用柱的色譜法對(duì)外消旋體（± )-5-(3,4-二氣 苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬進(jìn)行光學(xué)拆分 而得到。
[0化2] (19):-種混合物，該混合物為5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化 晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬的（+ )異構(gòu)體與（一）異構(gòu)體的混合物，（+ )異構(gòu)體 相對(duì)于（一）異構(gòu)體W90%eeW上存在。
[0053] (20):如上述（19)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )異構(gòu)體相對(duì)于（一)異構(gòu) 體W96%eeW上存在。
[0054] (21):如上述（19)或（20)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )異構(gòu)體相對(duì)于 (一）異構(gòu)體W99%eeW上存在。
[0055] 發(fā)明的效果
[0化6] 本發(fā)明的（+ ) - 5- (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基） 甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽具有優(yōu)異的選擇性TACE阻礙作用，可W作為TNF-a相關(guān)疾 病的預(yù)防或治療劑使用。
【具體實(shí)施方式】
[0057]下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明
[0化引首先，作為本發(fā)明的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬的鹽，只要是藥學(xué)上允許的鹽則沒有限制，可W例舉例 如與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽等。作為與無機(jī)堿形成的鹽的例子，可W例舉裡 鹽、鋼鹽、鐘鹽、儀鹽、巧鹽、領(lǐng)鹽等堿金屬鹽和堿±金屬鹽。作為與有機(jī)堿形成的鹽的例子， 可W例舉Ξ乙胺鹽、化晚鹽、乙醇胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己胺鹽、二芐基乙醇胺鹽、節(jié)胺鹽、 2-甲基節(jié)胺鹽、α-甲基節(jié)胺鹽、馬錢子堿鹽、奎寧鹽、奎尼下鹽、辛可寧鹽、辛可寧下鹽、精 氨酸鹽等。
[0059] 然后，在關(guān)于本發(fā)明的( + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一 1(2H)-基）甲基