一種培南類藥物硫醇支鏈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種培南類藥物硫醇支鏈的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳青霉烯（培南）類藥物如美羅培南、亞胺培南等是現(xiàn)階段常用的強(qiáng)抗菌藥，對(duì)耐 藥菌有良好的抗菌作用，尤其是對(duì)B型酶具有很強(qiáng)的抑制功能，同時(shí)也是內(nèi)酰胺酶的抑制 劑。培南類藥物如美羅培南的合成過程中涉及一種重要的硫醇支鏈中間體，其化學(xué)式如下 所示（式VII):
[0003]
[0004]其化學(xué)名稱為（2S，4S)_二甲基氨基甲酰胺-4-巰基-1-(N-對(duì)硝基芐氧羰基）吡 咯烷，其中PNZ表示對(duì)硝基芐氧羰基。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中培南類藥物硫醇支鏈的合成方法主要有以下幾種：
[0006]W09902513中提到的合成路線為以氨基保護(hù)的反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng) 羧基和羥基保護(hù)、關(guān)環(huán)、開環(huán)制得目標(biāo)產(chǎn)物。反路線如下所示：
[0007]
[0008] 上述合成路線需經(jīng)過關(guān)環(huán)、開環(huán)步驟才能得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率低，生產(chǎn)成本高。
[0009]CN101041632A公開了以L-脯胺酸衍生物為原料在堿催化下進(jìn)行羧基保護(hù)，然后 用甲基磺酰氯保護(hù)羥基，最后經(jīng)酰胺化、硫代等步驟制得硫醇支鏈，其反應(yīng)路線如下：
[0010]
toon] 上述方法需經(jīng)過甲基磺酰氯保護(hù)羥基后才能進(jìn)行硫代等步驟制備硫醇，工藝路線 較長，成本較高。
[0012] SumitomopharmaceuticalsCo.，Ltd報(bào)道了兩種硫醇支鏈的合成方法，第一種方 法是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位羧基保護(hù)成酯，4位羥 基取代得巰化物，然后2位再經(jīng)過水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反應(yīng)得到目標(biāo)化合 物，其反應(yīng)路線如下：
[0013]
[0014] 第二種方法也是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位 羧基直接與仲胺反應(yīng)得到酰胺，再通過4位取代，水解得目標(biāo)產(chǎn)物，其反應(yīng)路線如下：
[0015] ..."
**?
[0016] 上述兩種方法盡管也實(shí)現(xiàn)了工藝的簡(jiǎn)化，即不進(jìn)行羥基保護(hù)，直接將4位羥基取 代成硫化物，但在取代成硫化物的步驟中收率低，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供一種培南類藥物硫醇支鏈的合成 方法。
[0018] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0019] -種培南類藥物硫醇支鏈的合成方法，包括以下步驟：
[0020] 1)式IV所示中間體（2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷與氟化劑反應(yīng)， 制備式v β斤is奮IWI日計(jì)stOT庫WMik·
[0021]
[0022] 2)式V所示硫醇中間體經(jīng)胺基保護(hù)、羧基酰胺化得到式VII所示培南類藥物硫醇 支鏈：
[0023]
[0024] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所述式IV中間體是通過如下 方法制備得到的：以反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)和3,3'_二氟二苯二硫醚（式 III)為起始原料，在還原劑作用下斷開式III化合物中的雙硫鍵，經(jīng)一步反應(yīng)制得中間體 (2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)。如下反應(yīng)式所示：
[0025]
[0026] 上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C全80°C，
優(yōu)選為40°C全70°C;反應(yīng)時(shí)間為15-30小 時(shí)，優(yōu)選為20-25小時(shí)；反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙酸乙酯、苯等，優(yōu)選為四氫呋喃；式III 化合物與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進(jìn)行反應(yīng)的摩爾比為1.0~2.0 : 1，優(yōu)選 為1.1~1.2 : 1;所用還原劑可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等，或者是三芳基 膦，例如三苯基膦，最優(yōu)選為三丁基膦；還原劑與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進(jìn) 行反應(yīng)的摩爾比為1.0~2.0 : 1，優(yōu)選為1.1~1.3 : 1。
[0027] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)的反應(yīng)溫度為0°C至100°C;優(yōu)選 為 0°C至 70°C。
[0028] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為10-40小時(shí)；優(yōu)選 為25-35小時(shí)。
[0029] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用反應(yīng)溶劑可以是乙酸乙酯、 1，2-二氯乙烷、甲苯等；優(yōu)選為1，2-二氯乙烷。
[0030] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用氟化劑可以是二乙胺基三 氟化硫、雙（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫等；優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。
[0031] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用氟化劑與中間體IV的摩爾 比為1.0~4.0 : 1;優(yōu)選為1.5~2.5 : 1。
[0032] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯、二氯甲 烷或三氯甲烷為提取溶劑提取出中間體V;優(yōu)選為乙酸乙酯。
[0033] 上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟2)是現(xiàn)有的成熟技術(shù)，通常的做法 是將式V所示硫醇中間體與對(duì)硝基芐氧羰酰氯反應(yīng)，得到胺基保護(hù)的式VI化合物；式VI化 合物再與鹽酸二甲胺反應(yīng)，發(fā)生羧基酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基芐氧羰酰氯與中 間體V的摩爾比為1.1~2.5 : 1，優(yōu)選為1.3~1.8 : 1;鹽酸二甲胺與中間體VI的摩爾 比為1.0~3.0 : 1，優(yōu)選為1.5~2.0 : 1。
[0034] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0035] 1.本發(fā)明提供了一種利用化合物IV來制備培南類藥物硫醇支鏈的新方法。
[0036] 2.本發(fā)明在制備培南類藥物硫醇支鏈時(shí)以化合物IV為原料，避免了現(xiàn)有技術(shù)中 大多數(shù)采用的羥基保護(hù)步驟，實(shí)現(xiàn)了直接制備硫醇（式V)的目的，簡(jiǎn)化了制備工藝。
[0037] 3.本發(fā)明提供的制備培南類藥物硫醇支鏈方法收率高，污染小，所得硫醇支鏈 (式VII)HPLC純度高達(dá)99. 5%左右，為進(jìn)一步制備培南類藥物提供了廉價(jià)、高質(zhì)的原料。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 以下通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0039] 實(shí)施例1 : (2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0040] 室溫下，往反應(yīng)瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應(yīng)20小時(shí)，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應(yīng)完全。減壓脫溶得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，攪拌均勻，10°C左右往所得有機(jī)相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃 取，分液。室溫下有機(jī)相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時(shí)。抽濾除去硫酸鈉，再次減壓脫 溶，得到基本無色的中間體IV油狀物209. 7g，摩爾收率86. 9%，HPLC純度98. 2%。
[0041]中間體IV核磁Η譜及碳譜數(shù)據(jù)如下：?NMR(400MHz，CDC13):δ=11.01(S，1H)， 7· 33 (m，1H)，7· 16 (t，1H)，7· 00 (t，1H)，6· 88 (s，1H)，3· 63 (t，1H)，3· 17 (m，1H)，2· 92 (m，1H)， 2.63(m，lH)，2.25(m，lH)，2.15(m，lH)，2.00(m，lH);13C NMR(75MHz，CDC13):S = 174.8， 163. 0,138. 0,130. 4,124. 8,112. 0, 111. 8,60. 5,50. 6,40. 2,31. 6ppm〇
[0042] 中間體IV質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：CnH12FN02S，分子量：241. 3, [M+Na]+測(cè)量值：263.5。
[0043] 實(shí)施例2:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0044] 室溫下，往反應(yīng)瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應(yīng)25小時(shí)，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應(yīng)完全。減壓脫溶得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，攪拌均勻，10°C左右往所得有機(jī)相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃 取，分液。室溫下有機(jī)相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時(shí)。抽濾除去硫酸鈉，再次減壓脫 溶，得到基本無色的中間體IV油狀物215. 3g，摩爾收率89. 2%，HPLC純度97. 5%。
[0045]中間體IV核磁Η譜及碳譜數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，CDC13):δ=ll.〇2(s，lH)， 7. 32(m，1H)，