一種六氫吡啶-2,3-并吲哚-2-酮類化合物及其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物及 其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬骨架廣泛存在于許多具有重要生物活性的嗎I噪 生物堿中，例如化oxaline(1) 1979年從一個日本曲霉培養(yǎng)液fg-551中分離出來，測試 顯示具有抗癌活性，機制研究顯示；該化合物能抑制細胞增殖，在細胞分裂G期阻滯細胞 進程；至目前為止，10種相關(guān)的天然產(chǎn)物9-epi-neoxaline(II),oxaline(III),the glandicolins(IV,V),和themeleagrins(ν?-Χ)也已經(jīng)在對青霉菌的培養(yǎng)液中分 離出來，測試顯示也都具有抗癌活性；Kapak址ineA狂I)也包含六氨化晚-2,3-并嗎I 噪-2-酬骨架，具有抗腫瘤活性（如圖7所示）。在運個背景下，鑒于含六氨化晚-2, 3-并 嗎I噪-2-酬天然產(chǎn)物具有潛在的生物活性，因此，合成一系列具有六氨化晚-2, 3-并嗎I 噪-2-酬骨架化合物可能會產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)和活性上有意義的新化合物分子，它們的合成 可W為生物活性篩選提供化合物源，對尋找新型的抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物具有重要的意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是：提供一種新型六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物及其制備 方法及應(yīng)用，它是一類重要的抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物，對藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要的 應(yīng)用價值，且其合成方法非常經(jīng)濟簡便。 本發(fā)明是運樣實現(xiàn)的新型六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物，該化合物具有如通 式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
式中，R2為烷基或芳基；R3為Η或烷基或面素。 六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物的制備方法，其特征在于：由相應(yīng)的3-單取代 氧化嗎I噪1與丙締酸醋2先發(fā)生Michael加成反應(yīng)，生成中間體3,然后中間體3氮原子脫 保護基團Boc得到了中間體3-1，然后中間體3-1氮原子上保護基甲基得到中間體3-2，中 間體3-2再與甲胺發(fā)生酷胺化反應(yīng)，生成中間體3-3,最后中間體3-3通過與四氨化侶裡發(fā) 生氨化還原環(huán)化反應(yīng)生成最終產(chǎn)物六氨化晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物。 本發(fā)明還提供紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物在制備防治腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。 本發(fā)明合成路線如下：
(1) 20mol%CF3COOH，rt, 2h; 0)干燥的溶劑DMF,1. 2eq N址，1. 5eq Oy, 0。。8h; 0) 3. 0 血Me冊，3. 0 血MeNHz(30%inMeOH), rt, 48h; (4)干燥的溶劑 THF，10eq LiAlH*，0 °C, 5h. 其中，Ri為烷基或Boc;R2為烷基或芳基；R3為H或烷基或面素；R4為烷基。 通過采用上述技術(shù)方案，W相應(yīng)的3-單取代氧化嗎I噪1與丙締酸醋2先發(fā)生Michael加成反應(yīng)，生成中間體3，然后中間體3氮原子脫保護基團Boc得到了中間體3-1，然后中間 體3-1氮原子上保護基甲基得到中間體3-2，中間體3-2再與甲胺發(fā)生酷胺化反應(yīng)，生成中 間體3-3,最后中間體3-3通過與四氨化侶裡發(fā)生氨化還原環(huán)化反應(yīng)生成最終產(chǎn)物六氨化 晚-2, 3-并嗎I噪-2-酬類化合物。它是一類重要的抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物，對藥物篩選和 制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值，本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可W在各種有機 溶劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。 附圖1-6為本發(fā)明的實施例化合物4a-4c的核磁共振譜圖； 附圖7為本發(fā)明的技術(shù)背景說明圖。 附圖8為本發(fā)明化合物4k的X單晶衍射說明圖。 【具體實施方式】， (一)、代表性反應(yīng)中間體3的合成制備，
化合物3aa:在反應(yīng)瓶中加入134mgyy^Boc-3-苯基氧化嗎I噪la(0. 4mmol)和97mg丙締酸節(jié)醋2a(0.6mmol),溶解在5.0mL的二氯甲燒中，加入催化劑TBAB(10mol 0/0，12. 8mg)andK2C03 (20mol%，11.0mg)，在氣氣保護下室溫攬拌反應(yīng) 24h，TLC 檢測完全后，直接經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙醋）：V(石油酸）=10:1~5:1]，分 離得到黃色液體3aa173mg,總產(chǎn)率92%。核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試結(jié)果如下：Li曲t orangeoil;Yield92%;IHNMR(CDC13, 400MHz)δ： 1.61 (s, 9H), 1.97-2.14 (m,IH), 2. 21-2. 36 (m,IH), 2.48-2.65 (m,IH), 2. 76-2.96 (m,IH), 4.84-5. 19 (m, 2H), 7.21-7.25 (d,J= 4.0Hz, 2H), 7.29-7.34 (m,IIH), 7.79-8.10 (d, J= 4.0Hz,IH) ; 13CNMR(CDC13, 100MHz)δ: 28.0，29. 7，32.9，56.0，66. 5， 84.6, 115.4, 124.7, 127.0, 127.7, 128.3, 128.5, 128.7, 128. 8, 129. 8, 135.5, 139. 2，139. 9，149. 1，172. 2，176. 2;HRMS巧SI-TCF)m/z:Calcd.forC29肥9NNa05
[M+Na] + : 494. 1943;化und: 494. 1946. 通過實施例制備的化合物抓a~3b'b'的制備方法同化合物3aa，投料比與化合物3aa相同，可得到化合物抓曰~3b'b'，反應(yīng)產(chǎn)率見表1，但需強調(diào)的是實施例旨在闡述而不是限 制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物不限于表1與表2所表示的內(nèi)容。

本實施例制備中間體化合物3ba:Li曲t orange oil; Yield 90%;電NMR (CDCls，400 MHz)《：1.61 (s, 9H), 2.06 (d, /= 11.6 Hz, IH), 2. 21-2. 36 (m, IH), 2. 29 (s, 3H), 2.49-2.61 (m, IH), 2.78-2.89 (m, IH), 5.01 (m, 2H), 7.10 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7. 71-7. 23 (m, 4H), 7. 23-7. 39 (m,6H), 7.93 (d, /=8. 2 Hz, IH); "c nMR (CDCI3, 100 MHz) δ：20.1, 28.0, 29.7, 32.8, 55.7, 66.4, 84.4, 115.3, 124.7, 126.8, 128.2, 128.5, 128.7, 129.3, 130.0, 135.5, 136.2, 137.5, 139.9, 149.1, 172. 2，176. 3; HRMS巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C30H31順a〇5[M+化Γ: 508. 2099; Found: 508. 2097. 本實施例制備中間體化合物3ca:Li曲t orange oil; Yield 87%;古NMR (CDCI3，400 MHz)δ：1.61 (s, 9H), 2.05-2.10 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 2.25 (s,6H), 2.52-2.62 (m, IH), 2.79-2.91 (m, IH), 4.97-5.07 (m, 2H), 6.75-7.00 (s, 2H), 7. 19-7. 40 (m, 9H)，7. 90-7 . 96 (d, / =8. 0 Hz, IH) ; "C NMR (CDCI3，100 MHz)《： 21.4, 27.5, 28.0, 29.7, 32.7, 55.9, 66.4, 84.5, 115.3, 124.3, 124.7, 128.3, 128.5, 128.6, 129.5, 130.2, 131.1, 138.2, 139.1, 139.8, 149.2, 172.3, 176.4; HRMS巧SI-TCF) m/z: Calcd. for C3iH33NNa05[M+Na] + : 522. 2256;化und: 522. 2259. 本實施例制備中間體化合物3da:Li曲t orange oil; Yield88%;電NMR (CDCI3，400 MHz)《：1.61 (s, 9H), 2.02-2.04 (m, IH), 2.26 (dd, /=4.9，11.8Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, IH), 2.82-2.86 (m, IH), 5.00-5.04 (m, 2H), 7.07 (d,J =7. 7 Hz, 2H), 7. 11-7.40 (m, lOH), 7.93 (d, /=8. 2 Hz, IH); "c nMR (CDCI3， 100 MHz)《：21.6，28. 9，29. 7，32.8，55. 9，66. 5，84. 5，115. 3，124. 0，124. 7， 127.6, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 130.0, 135.6, 138.4, 139.1, 139.9, 149.1, 172. 2，176. 3; HRMS巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C30H31順a〇5[M+化Γ: 508. 2099;化1111(1:日08. 2098. 本實施例制備中間體化合物3ea:Li曲t orange oil; Yield86%;古NMR (CDCI3, 400 MHz)《：1.61 (s, 9H), 2.05-2. 10 (m, IH), 2. 23-2. 35 (m, IH), 2. 35 (s, 3H), 2.51-2.62 (m, IH), 2.79-2.91 (m, IH), 4.97-5.07 (m, 2H), 6.99 (s, IH), 7. 20-7. 23 (m, IH), 7. 19-7. 40 (m, lOH), 7. 90-7.96 (m, IH); "C NMR (CDCI3， 100 MHz)《：21. 1，28. 0，29. 7，32. 7，56. 0，66. 4，84. 4，115. 1，125. 1，127. 0， 127.7, 128.3, 128.4, 128.5, 128.7, 129.3, 129.8, 134.4, 135.5, 137.5, 139.4, 149. 1，172. 3，176. 4; HRMS巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C30H31順a05[M+Nar: 508. 2099;化山1(1: 508. 2097. 本實施例制備中間體化合物3fa/Li曲t orange oil; Yield 85%;古NMR (CDCls, 400 MHz)《：1. 60 (s, 9H)，2. 04-2. 10 (m, IH)，2. 22-2. 28 (m, IH)，2. 30 (s, 3H)， 2. ：M (s, 3H), 2.46-2. 58 (m, IH), 2. 78-2.88 (m, IH), 4.98-5.09 (m, 2H), 6.98 (s, IH)，7.02-7. 39 (m, lOH)，7. 74-7.85 (m, IH) ; "c nMR (CDCI3，100 MHz)《： 20.9, 21.1, 28.0, 29.7, 32.6, 55.7, 66.4, 84.3, 115.1, 125.1, 126.8, 128.3, 128.5, 129.2, 129.4, 130.0, 134.4, 135.6, 136.5, 137.5, 137.6, 149.2, 172.3, 176. 5; HRMS巧SI-TCF) m/z: Calcd. for C3化3NNa05[M+Nar: 522. 2256;化und: 522. 2257. 本實施例制備中間體化合物3ga:Li曲t orange oil; Yield 82%;古NMR (CDCI3, 400 MHz) δ： 1.61 (s, 9H), 2.00-2.11 (m, IH), 2.23-2.35 (m, IH), 2.46-2.59 (m, IH), 2. 78-2.91 (m, IH), 4.98-5. 11 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, IH), 7.03-7. 11 (m, IH)，7. 20-7. 40 (m, lOH)，7. 90-7. 97 (m, IH) ; "c NMR (CDCI3，100 MHz)《：28. 0， 29.6, 32.7, 56.2,66.6, 84.8, 112.1 (d, 19.4 Hz), 115.4 (d, 18.0 Hz), 116.8 (d, /^^=6. 2 Hz), 126.8, 128.0, 128.3, 128.6, 128.8, 135.4, 135.8, 138.6， 149. 0， 160. 0 (d, /cf =194.6Hz), 172. 0， 175.8; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. forC29H2sFNNa05[M+Na] + : 512. 1849;化und: 512. 1848. 本實施例制備中間體化合物化曰:Li曲t orange oil; Yield 81%;古NMR (CDCI3，400 MHz)《：1.60 (s, 9H), 1.99-2. 11 (m, IH )，2. 21-2. 33 (m, IH), 2. 30 (s, 3H), 2.44-2. 58 (m, IH), 2. 76-2.92 (m, IH), 4.93-5. ll(m, 2H), 6.89-6.94 (m, IH), 6.89-7.00 (m, lOH), 7.91-7.98 (m, IH); "cnMR (CDCI3，lOOMHz)《：20.9， 28. 0，29. 6，32.6，55. 9，66. 5，84. 7，112. 0 (d,/cf=19. 4 Hz), 115. 3 (d,/cf=18. 1 Hz), 116.7 (d, /^^=6. 3 Hz), 126.7, 128.3, 128.5, 129.5, 135.5, 135.7, 135.8, 137. 8，149. 1，160. 0 (d, /cf=194. 5Hz), 172. 0，175. 9; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. forC3〇H3〇FNNa〇5[M+Na] + : 526. 2005;化und: 526. 2005. 本實施例制備中間體化合物3ia:Li曲t orange oil; Yield 82%;電NMR (CDCI3，400 MHz)《：1.61 (s, 9H), 2.07 (dd, /=4.8，11.6Hz, IH), 2. 19-2. 30 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 2. 47-2. 59 (m, IH), 2. 82-2. 87 (m, IH), 5. 04 (d, / = 2. 4 Hz, 2H),6. 92 (dd, / = 2. 7，7. 7 Hz, IH)，7. 00-7. 38 (m, lOH)，7. 94 (dd, / = 4.6，9. 0 Hz, IH); "CNMR (CDCI3，lOOMHz)《：21.6，28.0，29.6，32.6，56. 1，66.6，84. 7，112. 1 (d，/件=24. 1 Hz), 115. 4 (d，/cf = 22.6Hz), 116. 7 (d，/件=7.8Hz), 123.8， 127. 4, 128. 3, 128. 5, 128.6, 128.8, 135. 5, 138. 5, 138.6, 149. 1, 160. 0 (d, =243. 1 Hz), 172.0，175.8; HRMS巧SI-TCF) m/z: Calcd. for C3〇H3〇FNNa〇5[M+Na] + : 526. 2005;化1111(1:日26. 2007. 本實施例制備中間體化合物3ja:Li曲t orange oil; Yield 85%;電NMR (CDCls, 400 MHz)《：1.61 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, IH )，2.26 (s, 6H), 2. 22-2. 31 (m, IH), 2. 46-2. 57 (m, IH)，2. 78-2. 89 (m, IH)，4. 99-5. 09 (m, 2H )，6. 85-6. 94 (m, 4H)，7.02- .10 (m, IH), 7. 21-7. 39 (m