一種葡萄糖醛酸內酯制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物原料生產領域，具體涉及一種高純度葡萄糖醛酸內酯制備工藝。
【背景技術】
[0002]葡萄糖醛酸內酯是治療肝炎、肝硬化及結締組織疾病的良藥，我國是葡萄糖醛酸內酯的主要生產國。隨著環(huán)境問題的日益突出，硝酸氧化生產葡萄糖醛酸內酯的傳統(tǒng)方法受到挑戰(zhàn)。華中科技大學袁華課題組在國外技術的基礎上，采用負載貴金屬技術生產氧化淀粉，雖解決了氧化淀粉生產時的污染問題，但氧化淀粉的水解仍然采用酸解法生產，污染依然存在。由于氧化淀粉中羧基含量低，氧化不徹底，故水解液中含有大量的葡萄糖、二糖、三糖等雜質，給內酯化后葡萄糖醛酸內酯的結晶造成困難，為了解決這一技術難題，袁華課題組采用三次帶水技術，盡量去除內酯化反應后生成的水分，使內酯化反應更加徹底，但這樣做的結果，使得體系中成分更加復雜，葡萄糖醛酸內酯更難結晶。眾所周知，蔗糖生產中由于金屬離子的造蜜作用，使得母液(糖蜜)中的糖分很難結晶，同樣由于體系復雜，葡萄糖醛酸內酯結晶困難。陜西科技大學李祥課題組在分析了傳統(tǒng)葡萄糖醛酸內酯生產工藝的基礎上，采用芬頓試劑氧化淀粉、氧化淀粉酶解、酒精除雜、常溫攪拌結晶技術得到葡萄糖醛酸內酯，避免了氧化、水解過程中酸的大量使用(當然該技術還得用酸、堿調節(jié)反應體系的PH值)，解決了葡萄糖醛酸內酯生產的污染問題。按照ZL200810151100.9.(葡萄糖醛酸內酯清潔生產方法)、ZL200910023005.5.(D-葡萄糖醛酸-γ -內酯結晶方法)及2014101006471(葡萄糖醛酸內酯常溫結晶方法)可以得到葡萄糖醛酸內酯，但存在結晶難、產品得率低、純度達不到要求的技術問題。

【發(fā)明內容】

[0003]為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種葡萄糖醛酸內酯純化工藝，該工藝操作簡單，反應時間短，對設備要求低，經該工藝制得的葡萄糖醛酸內酯得率高、純度高。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn):
[0005]—種葡萄糖醛酸內酯制備工藝，包括以下步驟:
[0006]I)向馬鈴薯淀粉中加入去離子水，充分攪拌均勻后，調節(jié)體系pH值為9.5，邊攪拌邊加入H2O2和FeSO 4，調節(jié)體系pH值為10后，反應2?5h，過濾，收集濾餅，將濾餅用鹽酸浸泡3?5h后，過濾，用去離子水反復洗滌濾餅直至水洗液呈中性，且不含Cl，再經干燥處理，制得氧化淀粉；
[0007]2)向氧化淀粉中邊攪拌邊加入去離子水，制得氧化淀粉乳液，調節(jié)體系pH值為6.5，加入液化酶進行水解反應，再調節(jié)體系pH值為4.5，加入糖化酶進行糖化反應，然后過濾，收集濾液，濃縮至不再出水，制得濃縮物A ;
[0008]3)將濃縮物A于水浴中，邊攪拌邊加入濃縮物A體積1.5?3.5倍的95 %的酒精(體積分數(shù))，反應20?30min后過濾，收集濾液，濃縮回收酒精，制得濃縮物B ;
[0009]4)向濃縮物B中加入冰醋酸/醋酸酐，在45?50 °C下反應3?5h，得混合液，將混合液濃縮，制得濃縮液C ；
[0010]5)將濃縮液C在25?30 °C下，以30轉/分恒速攪拌至有晶粒形成，再以50轉/分恒速攪拌至晶體大量出現(xiàn)，靜置處理3?5h后，真空抽濾，得粗品，將粗品洗滌、干燥后制得葡萄糖醛酸內酯。
[0011]步驟I)是按Ig:2?3mL的用量比，向馬鈴薯淀粉中邊攪拌邊加入去離子水。
[0012]步驟I)中加入的H2O2與去離子水的體積比為1:5?6 ;加入的FeSO4與馬鈴薯淀粉的質量比為1:60?65。
[0013]步驟I)中是采用I?2mol/mL的鹽酸浸泡濾餅。
[0014]步驟2)是按Ig:2?3mL的用量比，向氧化淀粉中邊攪拌邊加入去離子水。
[0015]步驟2)加入液化酶，在80?85°C下水解I?2h ;且每6?6.5g氧化淀粉加入ImL的液化酶。
[0016]步驟2)加入糖化酶，在50?55 °C下糖化處理12?15h ;且每35?40g氧化淀粉加入ImL的糖化酶。
[0017]步驟2)、3)、4)所述的濃縮是在真空度為0.085?0.009MPa，溫度為50?55°C的條件下進行。
[0018]步驟4)中冰醋酸與醋酸酐的體積比為2:1，濃縮物B與冰醋酸的體積比=(0.8?I):1。
[0019]步驟5)是用無水乙醇洗滌粗品，然后在50?55°C下干燥至恒重制得葡萄糖醛酸內酯。
[0020]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益的技術效果:
[0021]本發(fā)明公開的葡萄糖醛酸內酯制備工藝，采用一種相對簡單的方法，提高了葡萄糖醛酸內酯的純度及產率。其主要優(yōu)勢體現(xiàn)在以下兩個方面:
[0022]第一，馬鈴薯淀粉在芬頓試劑(H2OjPFeSO4)作用下生成氧化淀粉，其中含有未反應完的芬頓試劑，如Fe2+/Fe3+，H2O2, Na+等，由于淀粉是在堿性條件下進行氧化的，故其中Fe27Fe3+W Fe (OH) 2/Fe (OH) 3的形式存在，F(xiàn)e (OH) 2/Fe (OH) 3易吸附在氧化淀粉上，水洗很難將其去除，在酶解過程中，由于體系pH值降低，F(xiàn)e (OH) 2/Fe (OH) 3又變成Fe 2+/Fe3+，過量的金屬離子抑制酶的活性，使得酶解反應難以完全進行，影響葡萄糖醛酸的得率及除雜(酒化反應)的進行。因此，本發(fā)明采用酸浸、水洗的處理，能夠將氧化淀粉中芬頓試劑完全除掉，解除了金屬離子對下一步液化、糖化反應的影響。酸浸液可多次使用，對環(huán)境不造成/少造成污染。氧化淀粉用水洗后的色澤為淺黃色，而采用本發(fā)明的酸浸、水洗后的氧化淀粉為雪白色。
[0023]第二，氧化淀粉經液化、糖化后得到葡萄糖醛酸、葡萄糖及少量的二糖、三糖，由于葡萄糖醛酸易溶于酒精，而葡萄糖、二糖、三糖不溶于酒精，利用酒精可將其去除。本發(fā)明方法由于去除了發(fā)酵液中的葡萄糖、二糖、三糖等雜質，從而利于內酯化反應的進行及葡萄糖醛酸內酯的結晶。本發(fā)明將以上二個處理方式結合，很方便的除去了反應的抑制劑及雜質，提高了葡萄糖醛酸內酯的得率及純度。省去了離子交換/膜過濾等去除雜質的設備投入，降低了葡萄糖醛酸內酯的生產成本。同時，能夠省去酒精發(fā)酵除雜工藝，可縮短生產周期3天以上。經本發(fā)明的制備工藝可使葡萄糖醛酸內酯的得率達到14.3%，純度達到99.8%。
【具體實施方式】
[0024]下面結合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。
[0025]實施例1
[0026]I)氧化淀粉的制備
[0027]將300mL的去離子水加入三口瓶中，邊攪拌邊加入150g的馬鈴薯淀粉，用2mol/L的NaOH調節(jié)體系pH值為10，邊攪拌邊加入45mL的H202、2.4g的FeSO4,在pH值為10的條件下反應4h，趁熱過濾，將濾餅(氧化淀粉)置于燒杯中，加入2mol/L的HCl浸泡3h，攪拌過濾，將濾餅置于燒杯中，邊攪拌邊加入300mL的去離子水，攪拌過濾，按照同樣的方式，用去離子水洗劑濾餅直至濾液中性，且不含Cl，干燥的氧化淀粉；
[0028]2)酶解
[0029]按照75g氧化淀粉中加入150mL去離子水的比例，向氧化淀粉中邊攪拌邊加入去離子水得氧化淀粉乳液，調節(jié)PH值為6.5，加入12mL的液化酶，在85°C下水解lh，調節(jié)pH值為4.5，加入2mL糖化酶，在55°C下糖化12h，趁熱過濾，收集濾液，在真空度為0.085MPa/溫度為50°C下濃縮至不再有水分溜出為止，得濃縮物A ;
[0030]3)純化
[0031]將濃縮物A轉入三口瓶中，在50°C的水浴中邊攪拌邊加入濃縮物體積1.5倍95v/V的酒精，攪拌30min，將上清液倒出，在攪拌情況下，再加入同樣體積量的95v/v酒精，反應30min后，分離上清液，合并上清液，在真空度為0.009MPa/溫度為50°C下濃縮至不再有溜分流出為止，得濃縮物B ;
[0032]4)內酯化反應
[0033]給濃縮物B中加入冰醋酸/醋酸酐，其中冰醋酸與醋酸酐的體積比為2:1，濃縮物B與冰醋酸的體積比=1:1，然后在45°C下反應4h得混合液，將混合液在溫度為45°C、真空度為0.009Mpa下真空濃縮得濃縮液C ;
[0034]5)結晶
[0035]將濃縮液C轉入三口瓶中，在28°C下，采用不銹鋼攪拌葉，在轉速為30轉/分下恒速攪拌12h即有晶粒形成，溶液渾濁(這一過程叫晶體形成)，再在50轉/分下繼續(xù)恒速攪拌濃縮液B 50h，晶體大量出現(xiàn)(這一過程叫養(yǎng)晶，即晶體生長階段)，然后靜置4h，靜置后真空抽濾，得粗品，用無水乙醇