利用多米諾反應制備3,3-二芳基丙烯醛的綠色方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的方法。
【背景技術】
[0002] 多米諾反應是指可在一個反應中形成兩個以上化學鍵的反應；與多步反應相比， 多米諾反應可大大減少溶劑、試劑等的用量，顯著降低能耗和工作量。因此，多米諾反應在 醫(yī)藥生產(chǎn)中具有廣闊的應用前景。3, 3-二芳基丙烯醛已廣泛應用于具有生理活性分子的合 成和藥物研發(fā)中；然而，目前合成3, 3-二芳基丙烯醛需用多步反應才能完成。
[0003]目前，較常規(guī)的制備3, 3-二芳基丙烯醛的方法是：在_78°C的低溫下，乙基亞胺在 強堿作用下，與二乙基磷酸酰氯反應生成相應的Horner膦試劑。接著，芳酮與該膦試劑在 強堿作用下，發(fā)生Horner-Emmons縮合反應；隨后水解可得到3, 3-二芳基丙烯醛。該現(xiàn)有 技術存在著以下缺陷：所用的原料-乙基亞胺和所制備的Horner膦試劑均不穩(wěn)定，使用強 堿和低溫反應，對工藝設備的要求高。
[0004] 上文中涉及的參考文獻如下：
[0005] [l]Meyers,A. ；Tamioka,K. ；Fleming,M.J.Org.Chem. 1978, 43, 3789 ；
[0006] [2]Guthrie,R.ff. ；KapIan,G.L. ；Mennona,F.A.etaI.J.Med. Chem. 1989, 32, 1820。
[0007] 利用稀丙醇與芳基碘化物的Heck-異構(gòu)化/Saegusa/Heck多米諾反應有效地制備 3, 3-二芳基丙烯醛，至今未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種利用一步多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯 醛的綠色合成方法。
[0009] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯 醛的綠色方法，包括以下步驟：
[0010] 1)、溶劑中加入鈀催化劑、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100~ 120°C攪拌反應22~26小時（較佳為110°C下敞口攪拌反應24小時）；
[0011] 所述鈀催化劑與芳基碘化物的摩爾比為〇. 02 :1 ;
[0012]Na2CO3與芳基碘化物的摩爾比為1 :1;
[0013] 烯丙醇與芳基碘化物的摩爾比為0. 4 :1;
[0014] 備注說明：一般而言，每I. 25mmol的芳基碘化物配用1. 5~2. 5mL(例如為2mL) 的溶劑；
[0015]2)、步驟1)所得的反應產(chǎn)物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋；
[0016] 稀釋所得的混合液分別用水和飽和食鹽水洗；有機相用Na2SO4干燥后，過濾，濾液 旋蒸后（即旋蒸掉溶劑后，溶劑是指乙酸乙酯），濃縮物經(jīng)柱層析分離（硅膠，石油醚/乙酸 乙酯作為洗脫液），得3, 3-二芳基丙烯醛。
[0017] 備注說明：在本發(fā)明中，室溫一般指10~25°C。
[0018] 作為本發(fā)明的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法的改進：
[0019] 所述鈀催化劑為Pd(OAc)2，溶劑為二甲基甲酰胺（DMF)。
[0020] 作為本發(fā)明的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法的改進：
[0021] 原料芳基碘化物和產(chǎn)物3, 3-二芳基丙烯醛的對應關系如下表1所示：
[0022] 表 1
[0023]
[0024] 備注說明：上述帶標注1的化合物在以下文獻中有明確告知：
[0025] [1]R.ff.Guthrie,G.L.Laplan, F.A.Mennana,J.ff.Tilley,R.ff.Kierstead,J. G.Mullin,R.A.LeMahieu,S.Zawoiski,M. 0'DonnelL,H.Crowley,B.Yaremko,A. F.ffelton,J.Med.Chem. 1989, 32, 1820.
[0026] 本發(fā)明利用Heck-異構(gòu)化/Saegusa/Heck多米諾反應制備3, 3-芳基丙稀醛的反 應式如下：
[0027]
[0028] 表1中所述的3, 3-二芳基丙烯醛的結(jié)構(gòu)式具體如下：
[0029]
[0030] 備注說明：上述％代表收率。
[0031] 作為本發(fā)明的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法的進一步改 進：
[0032] 柱層析分離采用硅膠，以體積比為200 :1的石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫 液。
[0033] 在本發(fā)明中，先利用鈀催化劑作用下，芳基碘化物與烯丙醇發(fā)生Heck-異構(gòu)化反 應生成3-芳基丙醛；接著在鈀催化劑作用下，3-芳基丙醛受空氣氧化生成3-芳基丙烯醛； 最后在鈀催化劑作用下，3-芳基丙烯醛與芳基碘化物發(fā)生Heck反應生成3, 3-二芳基丙烯 醛。這樣通過鈀三重催化，可利用一個多米諾即可制備3, 3-二芳基丙烯醛。
[0034] 本發(fā)明與傳統(tǒng)的多步合成方法相比，存在著以下技術優(yōu)勢：
[0035] 1、只需一步反應即可完成以往需多步反應的制備，并減少了分離步驟；從而減少 溶劑、試劑等的用量，降低能耗和工作量；減少了生產(chǎn)成本和環(huán)境污染。
[0036] 2、該合成方法操作簡便、反應條件溫和適用范圍廣。
[0037] 3、本發(fā)明利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛，可減少對資源的消耗、降低成 本、對環(huán)境更友好。
【具體實施方式】
[0038] 下面結(jié)合具體實施例進一步闡述本發(fā)明，應理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。
[0039] 以下實施例中所需要的材料或試劑，如無特殊說明均為市場購得。
[0040] 實施例、按表1所列反應原料，按以下步驟制備：
[0041]將Pd(OAc) 2 (5. 6mg, 0? 025mmol)、Na2CO3 (132. 5mg,I. 25mmol)、芳基鵬化物 1(1.25臟〇1)和烯丙醇2(29.0411^，0.5臟〇1)加入01^(21^)中，在1101：下敞口攪拌反應24 小時?；旌衔铮?，所得的反應產(chǎn)物）冷至室溫后，用乙酸乙酯（15mL)稀釋。稀釋所得的 混合液分別用水和飽和食鹽水洗絳（水的用量為IOml;飽和食鹽水的用量為IOml)。有機 相用Na2SO4干燥后，過濾，濾液旋蒸掉溶劑（S卩，乙酸乙酯）后，濃縮物經(jīng)柱層析分離（采用 200-300目的硅膠，石油醚/乙酸乙酯（200 :1的體積比）作為洗脫液，洗脫液的用量約為 250ml)，得所需的3, 3-二芳基丙烯醛3。
[0042] 產(chǎn)物收率如上文所述，例如，3, 3-二苯基丙烯醛3a的收率為64%。

[0051] 對比例1~17、以碘苯Ia作為原料制備產(chǎn)物3, 3-二苯基丙烯醛3a，改變鈀催化 劑的種類、作為底物的Na2CO3、溶劑、反應溫度，其余等同于上述實施例，從而獲得相應的對 比例1~17 (如表2所示），各對比例的收率如表2所示。
[0052]表 2

[0055] 備注說明：
[0056]trace代表微量，即，收率< 3%。一代表反應無法有效進行。
[0057] 最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā) 明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容 直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法，其特征是包括以下步驟： 1) 、溶劑中加入鈀催化劑、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100~120°C 攪拌反應22~26小時； 所述鈀催化劑與芳基碘化物的摩爾比為0. 02 :1 ; Na2CO3與芳基碘化物的摩爾比為1 :1 ; 烯丙醇與芳基碘化物的摩爾比為〇. 4 :1 ; 2) 、步驟1)所得的反應產(chǎn)物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋； 稀釋所得的混合液分別用水和飽和食鹽水洗；有機相用Na2SO4干燥后，過濾，濾液旋蒸 后，濃縮物經(jīng)柱層析分離，得3, 3-二芳基丙烯醛。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法，其特征 是： 所述鈀催化劑為Pd(OAc) 2，溶劑為二甲基甲酰胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方法，其特征 是： 所述芳基碘化物為：碘苯、4-甲基碘苯、4-甲氧基碘苯、4-乙基碘苯、4-叔丁基碘苯、 3, 5-二甲基碘苯、3, 4-二甲基氧碘苯、4-氯碘苯； 對應的3, 3-二芳基丙烯醛為：3, 3-二苯基丙烯醛、3, 3-二（4-甲基苯基）丙烯醛、 3, 3-二（4-甲氧基苯基）丙烯醛、3, 3-二（4-乙基苯基）丙烯醛、3, 3-二（4-叔丁基苯基） 丙烯醛、3, 3-二（3, 5-二甲基苯基）丙烯醛、3, 3-二（3, 4-二甲基氧苯基）丙烯醛、3, 3-二 (4-氯苯基）丙烯醛。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任一所述的利用多米諾反應制備3, 3-二芳基丙烯醛的綠色方 法，其特征是： 柱層析分離采用硅膠，以體積比為200 :1的石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用多米諾反應制備3,3-二芳基丙烯醛的綠色方法，包括以下步驟：1)、溶劑中加入鈀催化劑、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100～120℃攪拌反應22～26小時；所述鈀催化劑為Pd(OAc)2，溶劑為二甲基甲酰胺；2)、步驟1)所得的反應產(chǎn)物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋；稀釋所得的混合液分別用水和飽和食鹽水洗；有機相用Na2SO4干燥后，過濾，濾液旋蒸后，濃縮物經(jīng)柱層析分離，得3,3-二芳基丙烯醛。
【IPC分類】C07C45/61, C07C47/23, C07C47/277
【公開號】CN104926629
【申請?zhí)枴緾N201510290529
【發(fā)明人】黃志真, 祝志強, 何牮石
【申請人】江蘇科本醫(yī)藥化學有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年5月30日