作為n型鈣通道阻滯劑的取代的吡唑的制作方法
【專利說明】作為N型鈣通道阻滯劑的取代的吡唑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2012年8月16日提交的美國臨時申請系列號61/683, 774的提 交的權(quán)益的優(yōu)先權(quán)。上述相關(guān)美國專利申請的全部公開內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入本文以用 于所有目的。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦資助的研宄或開發(fā)的聲明
[0004] 下文所述的本發(fā)明的研宄或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
【背景技術(shù)】
[0005] 鈣離子在生物體和細(xì)胞的生理機能和生物化學(xué)機能方面起到根本性的作用。鈣通 過離子通道進(jìn)入細(xì)胞，介導(dǎo)了多種細(xì)胞和生理響應(yīng)，包括基因表達(dá)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)釋 放、肌肉收縮和激素分泌。離子通道按門控或開啟和關(guān)閉離子通量通道的機制來分類。電 壓門控的離子通道根據(jù)等離子體膜上的電壓梯度開啟或關(guān)閉，而配體門控離子通道根據(jù)配 體對通道的結(jié)合開啟或關(guān)閉。電壓門控鈣通道的分類將它們分成三類：（i)高電壓活化的 通道，其包括L-、N_、P-和Q-型通道；（ii)中電壓活化的R型通道；和（iii)低電壓活化的 T型通道。
[0006] N型鈣通道主要分布于中樞和外周神經(jīng)元，主要位于突觸前神經(jīng)末端。該通道調(diào)控 自突觸末端的神經(jīng)遞質(zhì)去極化引發(fā)的釋放所需的鈣通量。疼痛信號自周邊至中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的傳播尤其被位于脊髓內(nèi)的N-型鈣通道所介導(dǎo)。抑制淺表背角中的N型鈣通道，致 使膜興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)釋放下降，導(dǎo)致疼痛緩解。此外，缺乏N型鈣通道的昏迷小鼠在動物 疼痛模型中表現(xiàn)出減弱的疼痛行為。
[0007] 已示出，N型鈣通道介導(dǎo)與神經(jīng)性疼痛相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元敏化進(jìn)程的發(fā)展和維持，因 此為止痛藥的開發(fā)提供有吸引力的目標(biāo)。當(dāng)前允許三種N型鈣通道調(diào)節(jié)劑來治療疼痛：以 商品名Prialt?市售的ω -芋螺毒素 MVIIA (齊考諾肽），其有效并且選擇性地阻滯N型鈣通 道，并且適用于嚴(yán)重慢性疼痛的控制；以商品名Neurontin?市售的加巴噴丁和以商品名 售的普瑞巴林以高親和力與N型鈣通道的α2δ子單元相粘結(jié)，并且適用于纖 維肌痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛和/或皰瘆后神經(jīng)痛的治療。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供提供N型鈣通道阻滯劑。本發(fā)明的另一個目的是提供通過施 用式（I)的化合物，治療、改善或預(yù)防疼痛的方法。本發(fā)明的又一個目的是提供可用于治 療、改善或預(yù)防疼痛的包含式（I)的化合物的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物以及其對映體、非對映體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0010]
[0011] 其中
[0012] R1選自C i_4烷基、C i_4烷氧基、二（Cm烷基）氨基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰 基；
[0013] 環(huán)A為苯基或雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲 噪基；
[0014] R2選自C n烷基、C n烷氧基、C n燒硫基、氛基、氣、氣、羥基、和^ (C n烷基）氣 基；
[0015] G 為 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0016]
[0017] 其中
[0018] Q 選自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠
[0019] W 選自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、和 N-R4;
[0020] R3和R 4各自獨立地選自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；⑷谆酋；⒑?，5-二甲基異P惡唑-4-基磺酰基；
[0021] R5為三氟甲基羰基氨基、氨基、或C H烷氧基羰基氨基；
[0022] 本發(fā)明還特別提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含以下物質(zhì)、由以下物 質(zhì)組成和/或基本上由以下物質(zhì)組成：藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或 藥學(xué)上可接受的稀釋劑以及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
[0023] 還提供了用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟、由以下步驟組成 和/或基本上由以下步驟組成：將式（I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、藥學(xué)上可接受的 賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑混合。
[0024] 本發(fā)明還特別提供了使用式（I)的化合物治療或改善受試者（包括人或其它哺乳 動物）N型鈣通道調(diào)節(jié)障礙的方法，其中所述疾病、綜合癥或病癥受N型鈣通道調(diào)節(jié)的影響， 如疼痛以及導(dǎo)致此類疼痛的疾病。
[0025] 本發(fā)明還特別提供了用于制備本發(fā)明化合物及其藥物組合物和藥劑的方法。
【附圖說明】
[0026] 圖1示出化合物23在大鼠 CFA炎性疼痛熱輻射模式中的抗痛覺過敏效應(yīng)。
【具體實施方式】
[0027] 關(guān)于取代基，術(shù)語"獨立地"是指當(dāng)可能存在超過一個的取代基時，所述取代基可 彼此相同或不同的情況。
[0028] 術(shù)語"烷基"無論是單獨使用或作為取代基基團的部分使用，均指具有1至8個碳 原子的直鏈和支化的碳鏈。因此，碳原子數(shù)的指定數(shù)目（例如(V 8)獨立地指烷基部分中的 碳原子數(shù)或指較大的含烷基的取代基的烷基部分。在具有多個烷基基團的取代基基團如 ((V 6烷基）2氣基-中，該>烷基氣基的CK烷基基團可相同或不同。
[0029] 術(shù)語"烷氧基"指-0-烷基基團，其中術(shù)語"烷基"為如上文所定義。
[0030] 術(shù)語"烯基"和"炔基"是指具有2至更多個碳原子的直鏈和支化的碳鏈，其中烯 基鏈含有至少一個雙鍵，并且炔基鏈含有至少一個三鍵。
[0031] 術(shù)語"環(huán)烷基"指具有3至14個碳原子的飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或多環(huán)的 烴環(huán)。此類環(huán)的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。
[0032] 術(shù)語"苯并稠合環(huán)烷基"是指稠合至苯環(huán)的5元至8元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。形成環(huán)烷 基環(huán)的環(huán)碳原子環(huán)成員可為完全飽和的或部分飽和的。
[0033] 術(shù)語"雜環(huán)基"是指具有3至10個環(huán)成員的非芳族單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，所述環(huán)成員 包含碳原子和1至4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、0、和S。包括在術(shù)語雜環(huán)基中的 是具有5至7個成員的其中1至2個成員為氮的非芳族環(huán)狀環(huán)，或具有5至7個成員的其 中0、1或2個成員為氮并且至多2個成員為氧或硫并且至少一個成員必須為氮、氧或硫的 非芳族環(huán)狀環(huán)；其中，所述環(huán)任選包含零至一個不飽和鍵，并且任選地，當(dāng)所述環(huán)具有6或7 個成員時，它包含至多2個不飽和鍵。形成雜環(huán)的碳原子環(huán)成員可以是完全飽和的或部分 飽和的。術(shù)語"雜環(huán)基"還包括橋聯(lián)而形成二環(huán)的兩個5元單環(huán)雜環(huán)烷基基團。這類基團 不被視為完全芳族的且不稱為雜芳基基團。當(dāng)雜環(huán)為二環(huán)時，雜環(huán)的兩個環(huán)均為非芳族的 并且環(huán)中的至少一個含有雜原子環(huán)成員。雜環(huán)基基團的示例包括且不限于吡咯啉基（包括 2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷 基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。除非另外指明，否則雜環(huán)在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何 雜原子或碳原子上附接到其側(cè)基基團。
[0034] 術(shù)語"苯并稠合的雜環(huán)基"是指稠合至苯環(huán)的5元至7元單環(huán)雜環(huán)。所述雜環(huán)含 有碳原子和1至4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、0和S。形成所述雜環(huán)的碳原子環(huán) 成員可為完全飽和的或部分飽和的。除非另外指明，否則苯并稠合的雜環(huán)在苯環(huán)碳原子上 附接到其側(cè)基基團。
[0035] 術(shù)語"芳基"指6至10個碳成員的不飽和芳族單環(huán)或二環(huán)。芳環(huán)的示例包括苯基 及萘基。
[0036] 術(shù)語"雜芳基"是指具有5至10個環(huán)成員，并含有碳原子和1至4個雜原子的單 環(huán)芳族環(huán)體系或二環(huán)芳族環(huán)體系，所述雜原子獨立地選自N、0和S。具有5或6個成員的芳 族環(huán)（其中所述環(huán)由碳原子組成并具有至少一個雜原子成員）包括于術(shù)語雜芳基內(nèi)。合適 的雜原子包括氮、氧和硫。在5元環(huán)的情況下，雜芳基環(huán)優(yōu)選含有氮、氧或硫中的一個成員， 此外還含有至多3個附加的氮。在6元環(huán)的情況下，雜芳環(huán)優(yōu)選含有1至3個氮原子。對 于其中6元環(huán)具有3個氮原子的情況，最多2個氮原子是相鄰的。雜芳基基團的示例包括 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異P惡唑基、異噻唑基、噁二唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并0惡唑基、苯并異0惡唑基、苯并噻二唑基、苯并 三唑基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否則雜芳基在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何 雜原子或碳原子上附接到其側(cè)基基團。
[0037] 術(shù)語" 素"或"齒"是指氟、氯、溴和碘。
[0038] 術(shù)語"甲酰基"指基團-C ( = 0) Η。
[0039] 術(shù)語"氧代"是指基團（=0)。
[0040] 每當(dāng)術(shù)語"烷基"或"芳基"或任何一個其前綴詞根出現(xiàn)于取代基名稱時（如芳基 烷基、烷基氨基），該名稱應(yīng)當(dāng)解釋為包括上面針對"烷基"和"芳基"給出的那些限制。碳 原子的指定數(shù)目（如C1-C 6)獨立地指烷基部分、芳基部分或較大取代基的烷基部分中的碳 原子數(shù)目，在所述較大取代基中烷基以其前綴詞根出現(xiàn)。就烷基和烷氧基取代基而言，碳原 子的指定數(shù)目包括在給出的規(guī)定范圍內(nèi)包括的所有獨立成員。例如Cp 6烷基將分別包括甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亞組合（例如(V2、Cu Ch、（V5、c2_6、c3_6、c 4_6、c5_6、 C2-5等）。
[0041] 一般來講，根據(jù)貫穿本公開內(nèi)容使用的標(biāo)準(zhǔn)命名原則，指定側(cè)鏈的末端部分首先 被描述，隨后是朝向附接點的相鄰官能性。因此，例如'％-(:6烷基羰基"取代基是指下式的 基團：
[0042]
[0043] 術(shù)語立構(gòu)中心處的"R"指明該立構(gòu)中心只具有如本領(lǐng)域所定義的R-構(gòu)型；同樣， 術(shù)語"S"意指該立構(gòu)中心只具有S-構(gòu)型。如本文所用，在立構(gòu)中心處的術(shù)語"*R"或"*S" 用于指明立構(gòu)中心是具有純的但未知的構(gòu)型。如本文所用，術(shù)語"RS"指以R-和S-構(gòu)型的 混合物存在的立構(gòu)中心。類似地，術(shù)語"*RS"或"*SR"是指以R-和S-構(gòu)型的混合物存在 并且相對于分子內(nèi)其他立構(gòu)中心具有未知構(gòu)型的立構(gòu)中心。
[0044] 含有一個未畫有立體鍵標(biāo)號的立構(gòu)中心的化合物是2種對映體的混合物。含有2 個均未畫有立體鍵標(biāo)號的立構(gòu)中心的化合物是4種非對映體的混合物。具有2個均標(biāo)記為 "RS"的立構(gòu)中心并且畫有立體鍵標(biāo)號的化合物是具有所畫出的相對立體化學(xué)的2-組分混 合物。具有2個均標(biāo)記為"*RS"的立構(gòu)中心并且畫有立體鍵標(biāo)號的化合物是具有未知相對 立體化學(xué)的2-組分混合物。未畫有立體鍵標(biāo)號的未標(biāo)記立構(gòu)中心為R-和S-構(gòu)型的混合 物。就畫有立體鍵標(biāo)號的未標(biāo)記立構(gòu)中心而言，絕對的立體化學(xué)是如所繪出的。
[0045] 除非另外指明，否則旨在是分子中特定位置處的任何取代基或變量的定義與其在 該分子中其他位置處的定義無關(guān)。應(yīng)當(dāng)了解，式（I)的化合物上的取代基和取代模式可由 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定并且能夠易于通過本領(lǐng)域已知技術(shù)及如本文 所述的那些方法合成的化合物。
[0046] 術(shù)語"受試者"指已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游铮瑑?yōu)選指哺乳動物，最優(yōu)選 指人。
[0047] 術(shù)語"治療有效量"指包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的活性化合物或藥劑的量，該量引起 研宄者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他醫(yī)療人員所追求的組織系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，這 包括減輕或部分減輕受治療的疾病、綜合征、病癥或障礙的癥狀。
[0048] 術(shù)語"組合物"是指包括治療有效量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由規(guī)定 量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
[0049] 術(shù)語"N型鈣通道阻滯劑"旨在涵蓋與N型鈣通道相互作用以顯著降低或消除其功 能活性，從而降低通過通道的鈣離子流并且降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升的化合物。
[0050] 使用術(shù)語"N型鈣通道調(diào)節(jié)"表示受N型鈣通道調(diào)節(jié)影響的病癥，包括受N型鈣通 道抑制影響的病癥，如疼痛、導(dǎo)致此類疼痛的疾病以及致使此類疼痛減弱的治療
[0051] 如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語"影響"或"受影響的"（當(dāng)指受N型鈣通道 抑制的影響的疾病、綜合征、病癥或障礙時）應(yīng)包括所述疾病、綜合征、病癥或障礙中的一 種或多種癥狀或臨床表現(xiàn)的頻率和/或嚴(yán)重性的降低，和/或包括預(yù)防所述疾病、綜合征、 病癥或障礙的一種或多種癥狀或臨床表現(xiàn)的發(fā)展，或者預(yù)防所述疾病、病癥、綜合征或障礙 的發(fā)展。
[0052] 式（I)的化合物可用于治療、改善和/或預(yù)防受N型鈣通道抑制影響的疾病、綜合 征、病癥或障礙的方法。此類方法包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本上由以下步驟 組成：將治療有效量的式（I)的化合物或其對映體、非對映體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的 鹽形式施用于受試者，所述受試者包括需要此類治療、改善和/或預(yù)防的動物、哺乳動物和 人。具體地，式（I)的化合物可用于治療、改善和/或預(yù)防疼痛以及造成此疼痛的疾病、綜 合征、病癥或障礙。更具體地，式（I)的化合物可用于治療、改善和/或預(yù)防急性疼痛、炎性 疼痛和/或神經(jīng)性疼痛，包括向需要其的受試者施用治療有效量的如本文所定義的式（I) 的化合物。
[0053] 如本文所用，急性疼痛是指快速出現(xiàn)的疼痛，可具有變化的強度，但是是自限制的 并且具有相對較短的持續(xù)時間。急性疼痛的示例包括但不限于術(shù)后疼痛、手術(shù)后疼痛、牙 痛、燒傷、曬傷、昆蟲/動物咬傷和蜇傷、頭痛、和/或與急性創(chuàng)傷或傷害相關(guān)聯(lián)的任何疼痛。
[0054] 炎性疼痛是指由炎性疾病、病癥、綜合征或障礙產(chǎn)生的疼痛，包括但不限于炎性腸 病、過敏性腸綜合征、內(nèi)臟痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、 關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬 傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)源性膀胱或膀胱過動癥、間質(zhì)性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接觸 性皮炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕瘆、咽炎、粘膜炎、腸炎、腸易激綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切 除術(shù)后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、由物理創(chuàng)傷所致的疼痛、頭痛、竇性頭痛、緊張 性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
[0055] 本發(fā)明的另一個實施例涉及一種用于治療、改善和/或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的方法。 神經(jīng)性疼痛是指涉及周邊或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的疾病、綜合征、病癥和/或障礙，包括癌癥 疼痛、神經(jīng)障礙、脊神經(jīng)和周邊神經(jīng)手術(shù)、腦腫瘤、外傷性腦損傷（TBI)、化學(xué)療法引起的疼 痛、疼痛慢性化、神經(jīng)根痛、HIV疼痛、脊髓創(chuàng)傷、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合 征、狼瘡、肉樣瘤病、周圍神經(jīng)病變、雙側(cè)周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、與 脊髓損傷相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變、中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、 坐骨神經(jīng)炎、下頒關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口部神經(jīng) 性疼痛、夏科氏痛、I型和II型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（CRPSI/II)、神經(jīng)根病變、格-巴二 氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性 神經(jīng)炎、貢博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱部神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng) 痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、 枕神經(jīng)痛、皰瘆后神經(jīng)痛、灼痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、 三叉神經(jīng)痛、外陰痛或翼管神經(jīng)痛。
[0056] 本發(fā)明的實施例包括式（I)的化合物以及其對映體、非對映體、溶劑化物和藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0057]
[0058] 其中
[0059] ^R1選自Cp4烷基、Cp4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
[0060] WR1選自C H烷基、C ^烷氧基、氯、和三氟甲基；
[0061] OR1選自甲基、乙基、甲氧基、和異丙氧基；
[0062] d)環(huán)A為苯基；
[0063] e)環(huán)A為4位取代的苯基；
[0064] f) R2選自C η烷氧基、氰基、和氯；
[0065] g) R2選自甲氧基、氰基、和氯；
[0066] h)G 為 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0067]
[0068] 其中
[0069] Q 選自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠.
[0070] W 選自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0071] R3和R 4各自獨立地選自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cp4烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；?、三氟甲基磺酰基、和3, 5-二甲基異P惡唑-4-基磺?；?；
[0072] R5為三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0073] 以及上文實施例a)至h)的任何組合，前提條件是應(yīng)該理解，其中將相同取代基的 不同實施例組合的組合方式排除在外。
[0074] 本發(fā)明的一個實施例涉及式（I)的化合物以及其對映體、非對映體、溶劑化物和 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0075]
[0076] 其中
[0077] R1選自C η烷基、Cp4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
[0078] 環(huán)A為苯基或雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲 噪基；
[0079] R2選自C卜4烷氧基、氰基、和氯；
[0080] G 為 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0081]
[0082] 其中
[0083] Q 選自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：((：!13)2、(：(0)、和螺稠.
[0084] W 選自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0085] R3和R 4各自獨立地選自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cg烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7環(huán)烷基磺酰基、三氟甲基磺?；?、和3，5-二甲基異"惡 1唑-4-基磺酰基；
[0086] R5為三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0087] 本發(fā)明的一個實施例涉及式（I)的化合物以及其對映體、非對映體、溶劑化物和 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0088]
[0089] 其中
[0090] R1選自C n烷基、C n烷氧基、氣、和二氣甲基；
[0091] 環(huán)A為苯基；
[0092] R2選自C n烷氧基、氛基、和氣；
[0093] G 為 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0094]
[0095] 其中
[0096] Q 選自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：((：!13)2、(：(0)、和螺稠
[0097] W 選自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0098] R3和R 4各自獨立地選自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；?、三氟甲基磺?；?、和3，5-二甲基異唑-4-基磺?；?；
[0099] R5為三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0100] 本發(fā)明的一個實施例涉及式（I)的化合物以及其對映體、非對映體、溶劑化物和 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0101]
[0102] 其中
[0103] R1選自甲基、乙基、甲氧基、和異丙氧基；
[0104] 環(huán)A為4位取代的苯基；
[0105] R2選自甲氧基、氰基、和氯；
[0106] G 為 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0107]
[0108] 其中
[0109] Q 選自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠
[0110] W 選自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0111] R3和R4各自獨立地選自2,2,2_三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7環(huán)烷基磺酰基、三氟甲基磺?；?、和3，5-二甲基異唑-4-基磺?；?br>[0112] R5為三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0113] 本發(fā)明的其它實施例涉及式（I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
[0114]
[0115] 其選自：
[0116] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸 叔丁醋；
[0117] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}環(huán)己酮；
[0118] 1-乙?；?4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌 啶；
[0119] 4- {[5- (4-氯苯基）-1- (2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基} -N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺；
[0120] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰 基）哌啶；
[0121] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-IH-吡唑；
[0122] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基）-IH-吡唑；
[0123] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1_ (2, 2, 2-三 氟乙基）哌啶；
[0124] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(三氟乙酰 基）哌啶；
[0125] 5-(4-氯苯基）-3-[(1，1_二氧化四氫-2H-噻喃-4-基）氧基]-1-(2-甲氧基苯 基）-IH-吡唑；
[0126] (順式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}環(huán)己 基）氨基甲酸叔丁酯；
[0127] 順式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}環(huán)己胺；
[0128] N-(順式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}環(huán)己 基）-2, 2, 2-二氟乙酰胺；
[0129] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1_[(三氟甲 基）磺酰基]哌啶；
[0130] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(環(huán)丙基磺 ?；┻哙ぃ?br>[0131] 5-(4-氯苯基）-3-[(4,4_二氟環(huán)己基）氧基]-1-(2-甲氧基苯基）-1Η-吡唑；
[0132] 5-(4-氯苯基）-3-(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基氧基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡 唑；
[0133] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔 丁酯；
[0134] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基） 哌啶；
[0135] 4-({5-(4_氯苯基）-1-[2-(1_甲基乙氧基）苯基]-IH-吡唑-3-基}氧基）-1-(甲 基磺?；┻哙?；
[0136] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-[(1_甲基乙 基）磺酰基]哌啶；
[0137] 3-{[5-(4_氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-1Η-吡唑-3-基]氧基}氮雜環(huán)丁 烷-1-甲酸叔丁酯；
[0138] 5- (4-氯苯基）-1- (2-甲氧基苯基）-3- [ (2，2，6，6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基） 氧基]-IH-吡唑；
[0139] 4-{[1-(2-叔丁氧基苯基）-5_ (4-氯苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺 ?；┻哙?；
[0140] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-({1-[(1_甲基乙基）磺?；鵠氮雜環(huán)丁 烷-3-基}氧基）-IH-吡唑；
[0141] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3_{[1_(甲基磺酰基）氮雜環(huán)丁烷-3-基] 氧基}-IH-吡唑；
[0142] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基