一種手性菲諾多泮的拆分方法
【專利說明】
[0001] 本申請為2011年12月22日提交的申請?zhí)枮?01110434784. 5,名為"一種手性菲 諾多泮的拆分方法"的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及一種Dl類多巴胺受體激動劑藥物菲諾多泮的拆分方法。
【背景技術】
[0003] 甲磺酸菲諾多泮（FenoldopamMesylate)，化學名為6-氯-2, 3,4, 5-四 氫-1-(4-羥苯基）_[1H]-3-苯并氮雜卓-7,8-二醇甲磺酸鹽，是一快速作用的血管擴張 劑，是多巴胺DAl受體激動劑。
[0004] 甲磺酸菲諾多泮主要刺激DAl受體誘導小動脈擴張，包括腎、腸系膜、冠狀動脈和 骨骼肌血管的強力擴張。既可降低動脈壓，又可作用于腎小細胞擴張腎血管致腎血流增加， 具有直接的促尿鈉排泄和利尿特性，特別是對高血壓病人此作用更為明顯。臨床研宄表明， 甲磺酸菲諾多泮降低血壓作用是呈線性、劑量依賴性的。它降低血壓主要由于減低周圍血 管阻力。對無腎功能障礙的高血壓病人可增加腎血流量并有明顯的利尿作用。
[0005] 甲磺酸非諾多泮最早由美國的史克公司研發(fā)，1998年在美國上市，后又有幾家公 司向FDA申請注冊，并獲批準，國內從2003年陸續(xù)也有幾家公司研發(fā)，分別是北京邁勁醫(yī)藥 (2003年），北京華靳制藥（2004年），浙江震元制藥（2007年），江蘇揚子江制藥（2010); 目前這幾家都獲得了臨床批件，估計最近兩三年會在國內生產上市銷售。而目前國內外尚 無手性非諾多泮拆分方法的相關報道。
[0006] 甲磺酸非諾多泮經過國外十多年的臨床證明是一個不錯的藥，國內外多個公司陸 續(xù)申請臨床與上市注冊也是一個側面證明，有文獻說它是替代硝普鈉的首選藥物，但也有 一些副作用，最常見的不良反應是與血管擴張有關的低血壓、顏面潮紅、頭昏、頭痛和心率 加快，也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血鉀癥和眼壓升高。
[0007] 據(jù)文獻報道（W02006079090,CNlOl107216)，（R)-異構體的非諾多泮具有很高的 選擇性，與多巴胺DAl受體的親和力較S-異構體高250倍，可減少藥物用量，大大提高藥 效；有可能克服或減少上述副作用。
[0008] 因此，將外消旋的甲磺酸非諾多泮拆分為純的光學異構體得到（R)-異構體具有 重要意義。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種菲諾多泮的拆分方法。
[0010] 本發(fā)明目的是通過如下技術方案實現(xiàn)
[0011] 本發(fā)明手性菲諾多泮的拆分方法步驟如下：將外消旋的菲諾多泮的酚羥基烷基化 進行保護后再將其氨基烷基化保護，得到三級胺，加入酸性拆分劑進行成鹽結晶，再用堿性 試劑還原為游離堿，過濾得到純的光學異構體，最后去烷基、成鹽得到R或S構型的甲磺酸 菲諾多泮。
[0012]
【主權項】
1. 一種菲諾多泮的拆分方法，其特征在于該方法為：
A. 羥基的保護菲諾多泮游離堿溶于無水乙醇，室溫攪拌下滴加酚羥基的烷基化試 劑，2小時滴完，再繼續(xù)攪拌反應0. 8-1. 2h，加入堿調到PH為7. 5-8. 5 ;所得混合物用CH2Cl2 萃取，萃取物用水洗，再用鹽水洗，最后用無水MgSO4干燥；干燥的萃取物過濾，濾液真空濃 縮得到淡黃色油狀物；此油狀物粗品真空干燥過夜，為化合物III ; B. 胺基的保護化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室溫攪拌下加入氨基的烷基化 試劑，繼續(xù)反應4-5hr ;過濾，母液水洗三次，無水MgSO4干燥，旋轉蒸發(fā)掉二氯甲烷，得類白 色固體，再用乙酸乙酯重結晶得到白色結晶，為化合物IV ; C. 拆分方法化合物IV溶于無水乙醇，攪拌下加入溶于無水乙醇的酸性拆分劑；混合物 攪拌2-3小時，然后保持0°C放置過夜得白色結晶，抽濾，先后用冰凍的乙醇和乙醚各洗一 次，真空干燥得鹽；保存母液以制備另一異構體；所得鹽用40ml/g MeOH重結晶兩次得白色 針狀晶體，即為化合物V ;化合物V懸浮于水中，用堿調PH到7. 5-8. 5,用CH2Cl2萃取，萃取 物先用水洗2-4次，再用鹽水洗2-4次，無水MgSO 4干燥；過濾，濾液減壓濃縮得白色晶體， 真空干燥得游離堿化合物VI ; D. 脫保護基及成鹽純化化合物VI溶于去除胺基的保護基三苯甲基所用的試劑，加熱 回流25-35min ;混合物冷卻、減壓濃縮，殘留固體用堿調堿，CH2Cl2萃取，萃取物用水和鹽水 各自洗滌一次，無水MgSO 4干燥；過濾，減壓濃縮得淡黃色固體，真空干燥得化合物VII ;化 合物VII又溶于去羥基保護基甲基所用的試劑，攪拌回流I. 5-2. 5h，泵入HCl氣體，繼續(xù)回 流7-9h ;混合物冷卻到室溫，抽濾得到棕褐色固體，用冰凍的和H2O和Et2O洗滌，真空干燥 得化合物VIII ;將化合物VIII懸浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，減壓濃縮后開始析 晶，快速冷卻，分別用乙酸乙酯、乙醚洗滌得白色固體；母液濃縮至干得到固體產物，溶于沸 騰甲醇，加入乙酸乙酯并冷凍，析出晶體，收集晾干得到白色固體，即得R-(+)-甲磺酸菲諾 多泮。
2. 如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述酚羥基的烷基化 試劑為硫酸二甲酯。
3. 如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述氨基的烷基化保 護基為三苯甲基、叔丁氧羰基（Boc)或節(jié)氧羰基（Cbz)中的一種。
4. 如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述酸性拆分劑為 (+)-酒石酸、（-)-酒石酸、（+)-10-樟腦磺酸、L-蘋果酸、（-)-扁桃酸或（-)-薄荷氧基乙 酸中的一種，酸拆分劑結構為
5. 如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述堿為NH 3H20、 似20)3或NaOH溶液中的一種。
6. 如權利要求5所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：NaOH溶液濃度為 L 5-1. Omol/L〇
7. 如權利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述去除胺基的保護 基三苯甲基所用的試劑為冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，所述去羥基保護基甲基所用的試劑 為12mol/L的飽和HCl 0
8. 如權利要求4所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：L-(-)_酒石酸拆分時 優(yōu)先結晶的是S構型菲諾多泮衍生物。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種D1類多巴胺受體激動劑藥物的拆分，特別公開一種菲諾多泮(Fenoldopam)的拆分方法。該藥物的拆分方法是將菲諾多泮結構中的酚羥基與胺基保護后，再用手性酸性拆分劑進行化學拆分，得到純的光學異構體，最后脫保護基成鹽得到光學純的甲磺酸菲諾泮。
【IPC分類】C07D223-16, C07B57-00
【公開號】CN104876869
【申請?zhí)枴緾N201510306485
【發(fā)明人】王朝陽, 馬靜君, 郭培良, 李勇, 鄧璐霞, 沈芃, 王利春
【申請人】四川科倫藥物研究院有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2011年12月22日
【公告號】CN103172565A