一種高純度鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)品合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及一種高純度、高收率、低成 本、環(huán)境友好型的鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸二甲雙胍為治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的降血糖藥，具有提高II型糖尿病患 者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。其特點(diǎn)是不促進(jìn)胰島素的分泌，而是促進(jìn)組 織對(duì)葡萄糖的攝取，對(duì)正常人血糖無(wú)明顯降糖作用，一般不引起低血糖，比較安全。在糖尿 病的防治過(guò)程中，鹽酸二甲雙胍的運(yùn)用越來(lái)越廣泛，成為不可替代的口服降糖藥。胰島素抵 抗（insulinresistence，IR)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，它與原發(fā)性高血壓的發(fā) 生、發(fā)展、預(yù)后和治療有密切關(guān)系，對(duì)IR的干預(yù)成為治療高血壓的焦點(diǎn)之一。鹽酸二甲雙胍 能改善IR高血壓動(dòng)物和高血壓患者的IR并使血壓下降，提示藥物改善IR高血壓動(dòng)物和原 發(fā)性高血壓患者的IR后，可產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。
[0003] 鹽酸二甲雙胍的合成主要反應(yīng)是雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行加成，雙氰胺與二甲 胺鹽酸鹽反應(yīng)條件與精制工藝不同，得到的產(chǎn)品收率、純度、晶型、雜質(zhì)含量等差距較大。鹽 酸二甲雙胍有工業(yè)化應(yīng)用前景的生產(chǎn)方法有以下幾種： 1、溶劑法在有機(jī)溶劑存在下，雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽在不同溫度、不同反應(yīng)時(shí)間條件 下進(jìn)行加成反應(yīng)，粗品經(jīng)過(guò)精制得到醫(yī)用合格品。使用溶劑主要有如下幾種類(lèi)型。
[0004] (1)醇類(lèi)，如異戊醇；正戊醇；環(huán)己醇；乙二醇；丙三醇； (2) 酰胺類(lèi)如N，N_二甲基甲酰胺；N，N_二甲基乙酰胺； (3) 二甲基亞砜； (4) 苯類(lèi)化合物，如甲苯，二甲苯； (5) 醚類(lèi)，如乙二醇單甲醚；丙二醇單甲醚； 現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)論使用何種溶劑，反應(yīng)溫度一般為130~160°C，反應(yīng)時(shí)間一般為6~ 12h或更長(zhǎng)，粗品精制需要經(jīng)過(guò)鹽酸調(diào)PH值，活性炭脫色、乙醇重結(jié)晶等多道工序，盡管得 到的產(chǎn)品其雜質(zhì)含量這一指標(biāo)有時(shí)候能夠符合要求，但工業(yè)化生產(chǎn)得到的產(chǎn)品收率偏低， 有的僅為85%左右，直接影響了產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益。有時(shí)候一次精制合格品率僅有80%左右， 不合格品需要二次精制才能達(dá)到質(zhì)量指標(biāo)要求但產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益受到很大影響。
[0005] 2、熔融法在較高溫度下，反應(yīng)原料雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽熔化為液體后一步反 應(yīng)生成鹽酸二甲雙胍。該合成方法工藝原理簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，但仍有如下不足：（1)反應(yīng) 不完全，反應(yīng)前期原料是固態(tài)，反應(yīng)后期成品是固態(tài)，只有短期的均相反應(yīng)，反應(yīng)均一性差， 成品中為反應(yīng)的原料所占比例大，給后續(xù)精制帶來(lái)困難；（2)原料轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)品收率低， 產(chǎn)品效益差；（3)生產(chǎn)存在安全隱患。雙氰胺與二甲胺鹽熔化溫度超過(guò)160°C，兩種物料在 高于熔點(diǎn)時(shí)反應(yīng)速度快，基本上是瞬間反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)溫度快速上升，會(huì)發(fā)生沖料等；（4) 對(duì)設(shè)備材質(zhì)要求苛刻，設(shè)備投資過(guò)大，生產(chǎn)操作不易控制。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)鹽酸二甲雙胍存在的純度低、收率低、周期長(zhǎng)、成本高、生產(chǎn)存在安 全隱患、污染環(huán)境等不足，在鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)中，最關(guān)鍵的是雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽的 加成反應(yīng)，原料二甲胺鹽酸鹽制備、成品干燥等國(guó)內(nèi)外研宄、應(yīng)用已日趨成熟，其研宄價(jià)值 不如雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)。近幾年來(lái)，鹽酸二甲雙胍在用作制備治療帕金森 病藥物方面研宄有突破性進(jìn)展，對(duì)其純度和雜質(zhì)含量提出了更嚴(yán)格的要求；鹽酸二甲雙胍 在合成其它藥物方面也有了新的發(fā)展，制備鹽酸二甲雙胍含量高、雙氰胺、二甲胺、四聚氰 胺等雜質(zhì)含量低的產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)外同行業(yè)關(guān)注、研宄的焦點(diǎn)課題。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】
： 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種高純度鹽酸二甲雙胍制備方法，實(shí)現(xiàn)以下發(fā)明 目的： 1、 制備的產(chǎn)品純度大于99. 93% ; 2、 提高雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化率，提高鹽酸二甲雙胍收率，產(chǎn)品收率大于96. 4% ; 3、 降低雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)溫度，減少副反應(yīng)的發(fā)生，降低產(chǎn)品中雜質(zhì) 含量； 4、 簡(jiǎn)化鹽酸二甲雙胍粗品精制工藝，縮短產(chǎn)品精制周期； 5、 提尚單臺(tái)設(shè)備效率； 6、 降低雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽的物料投料比例，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品效益； 7、 對(duì)環(huán)境無(wú)污染。
[0008] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種高純度鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)方法，包括將溶劑和溶質(zhì)加入合成釜，攪拌、冷卻、洗 滌、結(jié)晶、干燥步驟。
[0009] 以下是對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)： 所述將溶劑和溶質(zhì)加入合成釜步驟，溶劑為N-甲基吡咯烷酮，溶質(zhì)為雙氰胺和二甲胺 鹽酸鹽。
[0010] 所述的雙氰胺、二甲胺鹽酸鹽、N-甲基吡咯烷酮重量比為：1:0. 975~ 1. 025:1. 8 ~4. 5。
[0011] 所述的洗滌步驟中，乙醇加入量為雙氰胺重量的3-5. 5倍。
[0012] 所述的攪拌步驟包括二次升溫步驟，所述二次升溫步驟，合成釜溫升至62-65°C。
[0013] 所述的攪拌步驟還包括初次調(diào)節(jié)真空度步驟，所述的初次調(diào)節(jié)真空度步驟，調(diào)節(jié) 合成釜內(nèi)真空度為0. 03-0. 045MPa。
[0014] 所述的攪拌步驟還包括三次升溫步驟，所述的三次升溫步驟將合成釜溫升至 75-79。。。
[0015] 所述的攪拌步驟還包括二次調(diào)節(jié)真空度步驟，所述的二次調(diào)節(jié)真空度步驟，調(diào)節(jié) 合成釜內(nèi)真空度為〇.〇6MPa。
[0016] 所述的攪拌步驟還包括二次攪拌步驟，所述的二次攪拌步驟，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速 80-100轉(zhuǎn)/分，攪拌反應(yīng)60-90分鐘； 所述的結(jié)晶步驟中，初次降溫，結(jié)晶釜溫降至40-50°C;二次降溫，將釜溫降至 0-KTCo
[0017] 采用所述方法制備的鹽酸二甲雙胍純度大于99. 93%。
[0018] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果： 1、產(chǎn)品純度大于99. 93%。在合成釜溫度62-65°C時(shí)對(duì)反應(yīng)系統(tǒng)抽真空，除去溶劑中、原 料中及反應(yīng)體系中微量水分，有效避免了雙氰胺在高于80°C(常壓)時(shí)分解產(chǎn)生NH3進(jìn)而生 成NH4C1殘留在產(chǎn)品中影響產(chǎn)品質(zhì)量。
[0019] 降低雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)溫度，減少因溫度太高而引起雙氰胺多聚 體的生成、氯化銨生成等副反應(yīng)，降低雜質(zhì)含量。
[0020] 加成反應(yīng)完畢，通過(guò)設(shè)定不同攪拌速度、不同降溫梯度，不同降溫停留時(shí)間等措 施，使析出的鹽酸二甲雙胍晶體顆粒均勻，晶型均勻，結(jié)晶過(guò)程易于控制，用于做成片劑壓 片時(shí)片劑硬度高。
[0021] 2、產(chǎn)品收率大于96. 4%。以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，采用低真空、低溫條件下雙氰 胺與二甲胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)，反應(yīng)速度快，反應(yīng)時(shí)間短，副反應(yīng)及副產(chǎn)物量減少，原料轉(zhuǎn) 化率提尚。
[0022] 成品均采用真空條件下干燥，干燥速度快，溶劑去除徹底，粉塵回收使用，提高了 產(chǎn)品收率以及經(jīng)濟(jì)效益。
[0023] 3、單臺(tái)設(shè)備效率提高。雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化率提高，提高了鹽酸二甲雙胍 收率，提高了單臺(tái)設(shè)備效率。
[0024] 4、生產(chǎn)周期縮短。離心甩出的鹽酸二甲雙胍粗品采用80-95%乙醇洗滌后離心，然 后在減壓條件下烘干，制得澄清度符合要求的產(chǎn)品，省去了現(xiàn)有