使包含甜菜堿的組合物脫色的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種使包含甜菜堿的組合物脫色的方法。本發(fā)明還涉及極性固體脫色 劑使溶液脫色的用途，和由本發(fā)明方法獲得的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 甜菜堿為中性化合物，具有帶正電荷的陽(yáng)性官能團(tuán)（通常為季銨或季膦基團(tuán)）和 帶負(fù)電荷的官能團(tuán)（通常為羧酸根基團(tuán)）。甜菜堿因此是兩性離子。歷史上，術(shù)語"甜菜堿" 僅是指特定化合物N，N，N-三甲基甘氨酸。
[0003] 許多甜菜堿為維生素、藥物或其前體。它們被用作食品添加劑、飲食成分或藥物。 一種重要的甜菜堿為肉堿（維生素Bt;3_羥基_4_(三甲銨基）丁酸鹽）。肉堿為由氨基 酸賴氨酸和蛋氨酸生物合成的季銨化合物。肉堿存在兩種立體異構(gòu)體。生物學(xué)活性形式為 L-肉堿（左旋肉堿，LC)，而其對(duì)映異構(gòu)體D-肉堿無生物學(xué)活性。L-肉堿為內(nèi)源性化合物， 其起關(guān)鍵代謝作用，運(yùn)輸長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體用于有活力的氧化。乙?；?L-肉堿（ALC) 的補(bǔ)充在嚙齒動(dòng)物中已經(jīng)顯示出整體增加的局部腦代謝。肉堿及其酯在腦功能中還具有非 代謝性作用，作為神經(jīng)保護(hù)劑、抗氧化劑和神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑。
[0004] 甜菜堿如肉堿通常由工業(yè)規(guī)模的有機(jī)合成制備。典型地，獲得溶劑中，例如水溶液 中或乙醇中的甜菜堿溶液。使溶液和固體產(chǎn)物經(jīng)歷純化步驟以獲得高純度的甜菜堿，由此 去除鹽、溶劑、殘余初始產(chǎn)物、副產(chǎn)物等等。常見純化步驟包括結(jié)晶、重結(jié)晶、沖洗結(jié)晶產(chǎn)物、 蒸餾、過濾和通過離子交換色譜法的脫鹽。結(jié)果，獲得了固體形式的高濃度的甜菜堿。
[0005] 典型地，固體甜菜堿如肉堿是無色的，其溶液同樣地是無色的和透明的。然而，當(dāng) 由有機(jī)合成制備這類甜菜堿時(shí)，甚至當(dāng)其后純化時(shí)，經(jīng)常獲得有顏色的產(chǎn)物。例如，由有機(jī) 合成制備的肉堿通常具有褐色或黃色著色。還不能清楚地知道產(chǎn)生顏色的原因。
[0006] 本領(lǐng)域用于制備肉堿的方法通常包括脫色步驟，其中將包含肉堿產(chǎn)物的溶液與 活性炭接觸?；钚蕴浚ˋctivatedcarbon、活性炭（activecarbon)、活性炭（activated charcoal)、活化煤（activatedcoal))是非極性吸附劑，其由于高的內(nèi)表面能夠結(jié)合大量 的非極性物質(zhì)。充分的培養(yǎng)時(shí)間之后，獲得無色溶液，而由碳吸收了產(chǎn)生顏色的化合物。甜 菜堿不能與活性炭結(jié)合，因此不能被脫色。例如，有顏色的肉堿產(chǎn)物的問題和采用活性炭的 脫色公開于W02007/003425A2(第2 頁(yè)，第14至22行）、US2009/0325246(第[0100]節(jié)） 或EP2360141A1(第[0039]節(jié)）。
[0007] 在現(xiàn)有技術(shù)中，離子交換色譜法被用于使包含L-肉堿的組合物的水溶液脫鹽以 及將L-肉堿鹽轉(zhuǎn)化為內(nèi)鹽。CN101337902A公開了一種從水溶液純化L-肉堿的方法，其中 采用電滲析和陰離子交換材料進(jìn)行預(yù)脫鹽步驟，之后采用活性炭進(jìn)行脫色處理。
[0008] CN101875616公開了另一種制備L-肉堿的方法，其中采用離子交換材料進(jìn)行脫鹽 步驟。
[0009] 采用活性炭的甜菜堿溶液的脫色具有某些缺點(diǎn)。首先，活性炭是相對(duì)昂貴的，特別 是在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)方法中使用時(shí)。填充了活性炭的柱不能有效再循環(huán)。脫色的效率并不 總是充分的，為了定量脫色需要相對(duì)大量的活性炭。微量的碳可能殘留在產(chǎn)物中并且可能 干擾后續(xù)反應(yīng)或使用，例如當(dāng)采用敏感催化劑進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)。
[0010] 而且，采用活性炭的脫色雖然在水溶液中是有效的，但是在某些有機(jī)溶劑如乙醇 中是無效的。然而，乙醇中甜菜堿的合成是重要的工業(yè)生產(chǎn)方法。因此，需要直接在這類溶 液中在有機(jī)溶液中有效使甜菜堿脫色。
[0011] W096/15274涉及在糖工業(yè)中使水溶液脫色的方法，所述水溶液包含大量的糖且可 能包含另外的N，N，N-三甲銨基乙酸鹽（"甜菜堿"）。發(fā)明人建議采用聚合氯化鋁脫色糖 溶液。
[0012] DE 1 136 711涉及從天然產(chǎn)物如富含糖的果汁和糖蜜中提取N，N，N-三甲銨基乙 酸鹽（"甜菜堿"）的方法。采用富含糖的水溶液進(jìn)行該方法且該方法需要數(shù)次連續(xù)的采用 陽(yáng)離子和陰離子交換樹脂的離子交換處理步驟。
[0013] DE 196 34 640 A1涉及使水溶液脫鹽的方法，所述水溶液包含產(chǎn)生L-肉堿的前 體。所述方法包括至少電滲析和陽(yáng)離子交換色譜法。所述方法不涉及溶液的脫色。進(jìn)一步， 其相對(duì)復(fù)雜且需要約8至12天的長(zhǎng)時(shí)間處理。
[0014] 提供一種能克服上述問題的使甜菜堿和甜菜堿溶液，特別是肉堿和肉堿溶液脫色 的方法將是令人希望的。特別地，提供一種不需要采用活性炭脫色處理且在有機(jī)溶劑中也 是有效的方法將是令人希望的。
[0015] 本發(fā)明要解決的問題
[0016] 本發(fā)明要解決的問題是提供克服上述問題的方法、用途和脫色組合物。特別地，本 發(fā)明要解決的問題是提供一種使甜菜堿，特別是肉堿脫色的方法，其沒有采用碳的脫色步 驟。本發(fā)明的方法將允許組合物和溶液的有效脫色，而且相對(duì)簡(jiǎn)單，并且在有機(jī)溶劑存在下 也是有效的。脫色所需的化學(xué)品和裝置將是低成本即可容易獲得的并且適用于工業(yè)大規(guī)模 純化過程。所述脫色將可在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)應(yīng)用。特別地，其可應(yīng)用于有機(jī)合成過程中獲 得的純化的甜菜堿溶液，例如醇中的L-肉堿溶液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 出乎意料地，本發(fā)明要解決的問題由根據(jù)權(quán)利要求書所述的方法、用途和組合物 解決。進(jìn)一步，本發(fā)明的實(shí)施方案在整個(gè)說明書中公開。
[0018] 本發(fā)明的主題為一種使包含甜菜堿的組合物脫色的方法，其包括如下步驟：
[0019] (a)提供所述組合物在有機(jī)溶劑中的溶液，
[0020] (b)使所述溶液與脫色劑接觸，其中所述脫色劑為極性固體脫色劑。
[0021] 本發(fā)明方法也為一種制備包含甜菜堿的脫色組合物的方法?？梢酝ㄟ^已知的方 法，優(yōu)選通過測(cè)定溶液的透明度監(jiān)控組合物的脫色。在本發(fā)明方法中，減少或消除了有顏色 的或至少輕微有顏色的初始溶液（例如褐色或黃色溶液）的顏色。優(yōu)選地，由此獲得的產(chǎn) 物溶液是無色的，如去除溶劑之后從這種溶液中獲得的固體甜菜堿那樣。本發(fā)明涉及任何 方法，其中增加了溶液的透明度且減少了顏色。
[0022] 由于甜菜堿是無色的，所以純的甜菜堿溶液如L-肉堿溶液應(yīng)當(dāng)是無色的。然而， 這類溶液傾向于具有不想要的顏色，經(jīng)常是黃色或褐色。對(duì)于之前是有機(jī)合成的產(chǎn)物的甜 菜堿溶液和甜菜堿而言，這特別是個(gè)問題。似乎是雜質(zhì)賦予了甜菜堿和甜菜堿溶液顏色。然 而，還不清楚地知道何種雜質(zhì)使甜菜堿溶液有顏色。在本發(fā)明采用極性固體脫色劑的方法 中似乎去除了這類雜質(zhì)。這是意想不到的，因?yàn)樵诂F(xiàn)有技術(shù)中使用非極性的活性炭進(jìn)行脫 色。
[0023] 在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包括后續(xù)步驟：
[0024] (c)將所述溶液保持使其充分脫色的一段時(shí)間。
[0025] 原則上，一段時(shí)間被認(rèn)為是充分的，其中獲得了所需的脫色程度。優(yōu)選地，所述一 段時(shí)間為獲得完全脫色的、透明的溶液的充分長(zhǎng)的時(shí)間。優(yōu)選地，步驟（c)之后所述溶液的 透明度為70 %以上，更優(yōu)選80 %以上，最優(yōu)選90 %以上或95 %