一種吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪類衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡咯并[2, 1-f] [1，2, 4]三嗪類衍生物、其制備方法及含有該衍 生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別作為蛋白激酶抑制劑的用途，本發(fā)明還涉及該類 化合物的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶（ProteinKinases)是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有非常保 守的催化核心和多樣的調(diào)控模式，并且這些催化核心的一級結(jié)構(gòu)都有很高的同源性，但每 一類都有其特異性。蛋白激酶的作用是將ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移至它們底物上特定的氨基 酸殘基。依據(jù)這些氨基酸殘基的特異性，蛋白激酶可以分為4類，其中主要的兩類是蛋白酪 氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（STK)。這兩類酶 的激酶結(jié)構(gòu)域大小約為250~300個氨基酸殘基，催化域的氨基酸殘基序列大致相近。更 重要的是，這些序列表現(xiàn)為一組高度保守的，甚至是完全保守的氨基酸模體，這些模體卻嵌 埋在氨基酸殘基序列保守性很差的區(qū)域之內(nèi)。
[0003] 酪氨酸激酶家族以跨膜受體或胞質(zhì)形式廣泛地參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)，按其在細(xì)胞內(nèi) 的存在位置可大致分為三類：1)受體酪氨酸激酶（ReceptorTyrosineKinases,RTKs)，為 單次跨膜蛋白；2)胞質(zhì)酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK家族等；3)核內(nèi) 酪氨酸激酶如Abl和Wee;如按基因的類型則可以分為兩類：癌基因產(chǎn)物和生長因子受體。 人類基因組中的蛋白激酶由30種酪氨酸激酶家族構(gòu)成，包含約90種不同的蛋白酪氨酸激 酶，其中58種為受體酪氨酸激酶。
[0004] 酪氨酸激酶在細(xì)胞致癌性轉(zhuǎn)化中具有重要作用：基因擴(kuò)增和PTK的過度表達(dá)（例 如在許多癌癥中都發(fā)現(xiàn)EGFR和HER-2的過表達(dá)）導(dǎo)致酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，進(jìn)而改變下游 細(xì)胞信號；基因重排（類似于染色體易位）也會產(chǎn)生具有持續(xù)激酶活性的融合蛋白，例如在 慢性髓細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)的P210B^ABl融合蛋白；此外，PTK激酶區(qū)域或胞外區(qū)域功能性變 異或缺失將持續(xù)激活激酶活性，例如由于缺少胞外區(qū)域中的6-273位氨基酸，EGFRvIII突 變型處于持續(xù)激活狀態(tài)，且常見于實體瘤。
[0005] 許多酪氨酸激酶（包括受體型和非受體型）都與腫瘤有密切聯(lián)系。臨床研究顯 示酪氨酸激酶的過度表達(dá)或失調(diào)對腫瘤病人的預(yù)后以及病癥的預(yù)測具有重要參考價值，如 EGFR(HER-l)過度表達(dá)與卵巢癌、頭頸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等多種癌癥的預(yù)后不良有 關(guān)。HER-2過度表達(dá)與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌患者的差治療效果有關(guān)。
[0006] 酪氨酸激酶抑制劑雖然在癌癥治療中發(fā)揮了重要作用，但其原發(fā)與獲得性耐藥問 題已經(jīng)成為限制其療效進(jìn)一步提高的瓶頸，因此對其耐藥機(jī)制的深入研究，尋找克服耐藥 的治療方法，已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域的迫切任務(wù)。目前針對酪氨酸激酶抑制劑耐藥問題， 臨床治療策略主要涉及一些方面：（1)研究發(fā)現(xiàn)不可逆的酪氨酸激酶抑制劑可用于對抗有 EGFR突變癌癥患者的吉非替尼和厄洛替尼的耐藥性。與可逆性酪氨酸激酶抑制劑不同的 是，不可逆酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的酪氨酸激酶區(qū)永久性結(jié)合；(2) "旁路激活途徑"在EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥中發(fā)揮重要作用，腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)相互交錯，單靶點藥物不 能阻斷腫瘤細(xì)胞所有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此開發(fā)多靶點的靶向治療藥物成為新的研究趨勢；（3) 某些生物學(xué)分子標(biāo)記物與EGFR酪氨酸激酶抑制劑療效相關(guān)。為使EGFR酪氨酸激酶抑制劑 的臨床應(yīng)用更為合理有效，需確定有效的預(yù)測靶標(biāo)及最佳的檢測方法，選擇適合的患者接 受酪氨酸激酶抑制劑治療，進(jìn)一步提高癌癥的療效和生存，最大限度地避免無效的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的吡咯并[2，l_f][l，2,4]三嗪類衍生物，其互 變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的 藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的目的還包括提供上述喹唑啉類衍生物的制備方法，及利用這 些化合物的受體酪氨酸激酶抑制特性在制備治療增生性疾病如癌癥的藥物中的應(yīng)用。
[0008] 所述的新型的吡咯并[2, 1-f] [1，2, 4]三嗪類衍生物為式I所示化合物：
【主權(quán)項】
1. 式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，
札是苯基或雜芳基，其任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、硝基、羥基、環(huán)烷基或雜脂環(huán)基、氛基、疏基、醜基、硫代醜基、氣基、鹵代烷基、齒 代烷氧基、酯基、芳基或雜芳基； 民是鹵素、-NR3R4、-〇R5、-SR6 ; R3和R4獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4與N原子合起來形成 一個含N的雜芳基或雜脂環(huán)基； R5合R6獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于&是苯基和吡啶 基，其任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素；優(yōu)選地，&是3-氟苯基或吡啶基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， R2 是-NR3R4， R3和R4獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4與N原子合起來形成 一個含N的雜芳基或雜脂環(huán)基； 進(jìn)一步優(yōu)選地：r2 是-nr3r4， R3和R4獨立地選自烷基，或者R3和R4與N原子合起來形成一個含N的雜芳基或雜脂 環(huán)基； 再進(jìn)一步優(yōu)選地：r2 是-nr3r4， R3和R4獨立地選自烷基，或者R3和R4與N原子合起來形成一個含N的雜芳基、未取代 的或烷基取代雜脂環(huán)基； 更優(yōu)選地，r2是-nr3r4， R3和R4獨立地選自烷基，或者R3和R4與N原子合起來形成任選取代的如下基團(tuán)：哌嗪 子基、嗎啉子基、哌啶子基、吡咯烷子基或咪唑基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自： (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基} -4-嗎啉丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基} -4-(哌啶-1-基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(4-甲基哌啶-1-基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(2-甲基哌啶-1-基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(1H-咪唑-1-基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(二甲胺基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(二乙胺基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(批咯烷-1-基）丁烯-2-酰胺； (E)-N-{4-{{3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基}氨基}-5_甲基吡咯并[2，l-f] [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(4-甲基哌啶-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基} -4-(哌啶-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(批咯烷-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(1H-咪唑-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基} -4-嗎啉丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(二乙胺基）丁烯-2-酰胺； 出)4-{4-{{3-氯-4-[(批啶-2-基）甲氧基]苯基}氨基}-5-甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2, 4]三嗪-6-基}-4-(二甲胺基）丁烯-2-酰胺； 其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中至少一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述 鹽為所述化合物與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿所成的藥學(xué)上可接受的鹽。
6. -種制備式la化合物的方法，式II化合物與鹵代巴豆酰氯進(jìn)行?；?，得到式la化 合物，
其中Z選自鹵素，Ri的定義如權(quán)利要求1中所述，并 如有需要，再裂解去除上述反應(yīng)中所用的任何保護(hù)基，及/或 如有需要，將制得的通式la化合物解析成為其立體異構(gòu)體，及/或 如有需要，將制得的通式la化合物轉(zhuǎn)化成為其鹽，特別是轉(zhuǎn)化成供醫(yī)藥用的其生理上 可接受的鹽。
7. -種制備式I化合物的方法，式la化合物與取代胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式I化 合物，
其中Z選自鹵素，札和R2的定義如權(quán)利要求1中所述，R2不包括鹵素，并 如有需要，再裂解去除上述反應(yīng)中所用的任何保護(hù)基，及/或 如有需要，將制得的通式I化合物解析成為其立體異構(gòu)體，及/或 如有需要，將制得的通式I化合物轉(zhuǎn)化成為其鹽，特別是轉(zhuǎn)化成供醫(yī)藥用的其生理上 可接受的鹽。
8. -種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括權(quán)利要求1~5中任意一項所述 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
9. 權(quán)利要求1~5中任意一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療與蛋白激酶 有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述蛋白激酶選自EGFR受體酪氨酸激酶或 HER-2受體酪氨酸激酶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪類衍生物，其互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體及其鹽，特別是其與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的藥學(xué)上可接受的鹽，涉及其制備方法，并涉及利用這些化合物的受體酪氨酸激酶抑制特性在制備治療增生性疾病如癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07D487-04, A61K31-5377, A61P35-00, A61K31-53
【公開號】CN104693203
【申請?zhí)枴緾N201310655586
【發(fā)明人】陳慶財, 戴建國, 陳祥峰, 孫敏, 孫煥亮, 王飛棟, 陳磊, 孔陵生
【申請人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月6日