一種舒尼替尼前藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及藥物新化合物的制備，特別涉及一種抗腫瘤藥物的前藥及其制備。
【背景技術(shù)】：
[0002] 舒尼替尼是一種治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC)和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)，已被FDA批 準(zhǔn)了的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。
[0003] 已經(jīng)上市的產(chǎn)品為蘋(píng)果酸舒尼替尼，結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I結(jié)構(gòu)的化合物： 其中，
&，R2獨(dú)立為H，Ci-C6烷基、C2 -C6烯基、C2 -C6炔基、C3 - (：8環(huán)烷基、C6 -C1Q芳基、4 - 15 元雜環(huán)基、5 - 15元雜芳基. X= 0,SorNR4. R3,R4獨(dú)立為H,Ci-C6烷基、C2 -C6烯基、C2 -C6炔基、C3 -C8環(huán)烷基、C6 -CIO芳基、 4 - 15元雜環(huán)基、5 - 15元雜芳基.含Cl-C6的醇，羧酸，酰胺，磷酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求IA和IB所述的化合物，為下式化合物：
其中，R12，R13，R14獨(dú)立代表-Cl-C6烷基、-C2 -C6烯基、-C2 -C6炔基、-C3 -C8環(huán) 烷基、-C6 -C10 芳基、-4 - 15 元雜環(huán)基、-5 - 15 元雜芳基，-(CH2)n-(n= 2, 3, 4, 5, 6)， Y代表：-0 - 〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，為下式化合物： 其中，R12，R13為H，R14代表-N，N-二甲基氨基甲基，-叔丁基，苯基，對(duì)氟苯基，聯(lián)二 苯基，二甲基氨基，環(huán)丙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基， 新戊基，環(huán)戊基，1 -甲基環(huán)丁基，N-甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-甲基胺乙基。正己基， 環(huán)己基，甲巰基，乙?guī)€基，丙巰基，異丙基巰基，環(huán)丙基巰基，丁基巰基，異丁基巰基，環(huán)丁基 疏基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，環(huán)丁氧基。戊胺基，戊疏基，戊氧基，異戊 胺基，新戊胺基，特丁基胺基，環(huán)戊胺基，環(huán)戊巰基，環(huán)戊氧基，環(huán)己基胺基，環(huán)己基巰基，環(huán) 己基氧基。對(duì)甲氧基苯基，對(duì)氯苯基，鄰氟苯基等。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，為下式化合物： 其中，R12,R13為H，R14代表-N，N-二甲基氨基甲基，-叔丁基或苯基的化合物。
5. 權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，其中的一些化合物的制備方法如下：
其中，R14代表-N，N-二甲基氨基甲基，-叔丁基，苯基，對(duì)氟苯基，聯(lián)二苯基，二甲氨 基，環(huán)丙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)戊基， 1 -甲基環(huán)丁基，N-甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-甲基胺乙基。正己基，環(huán)己基，甲巰基， 乙疏基，丙疏基，異丙基疏基，環(huán)丙基疏基，丁基疏基，異丁基疏基，環(huán)丁基疏基，甲氧基，乙 氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，環(huán)丁氧基。戊胺基，戊巰基，戊氧基，異戊胺基，新戊胺基， 特丁基胺基，環(huán)戊胺基，環(huán)戊巰基，環(huán)戊氧基，環(huán)己基胺基，環(huán)己基巰基，環(huán)己基氧基。對(duì)甲氧 基苯基，對(duì)氣苯基，鄰氣苯基等。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，R14代表-N，N-二甲基氨基甲基，-叔丁 基，-苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，A使用以下方法制備： 將500毫克舒尼替尼（Sunitinib)溶于14毫升DMF中，然后在0°C下加入405毫克 30%的甲醛水溶液，506毫克三乙胺，反應(yīng)混合物在下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后在0°C下加入 冰水，攪拌，黃色固體析出，過(guò)濾后將固體用水洗滌，空氣下干燥幾天得400毫克產(chǎn)品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中R14代表叔丁基的化合物，制備方法如下： 在吡啶溶劑中，A，叔丁基甲酸酐和DMAP混合后在室溫下反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完成后，減壓 下除去溶劑，粗產(chǎn)物過(guò)色譜柱，洗脫液洗脫，收集洗脫液，濃縮干燥后得到純品。 苯甲酸酐，N，N-二甲基氨基乙酰氯等在相同的條件下得到相應(yīng)的產(chǎn)品。
9. 含有權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)化合物的藥用鹽。
10. 含有權(quán)利要求1或2或9中任何一項(xiàng)化合物或化合物的藥用鹽作為藥物活性成分 的藥物組合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種舒尼替尼前藥，其為具有下式結(jié)構(gòu)的化合物：其中，R12,R13,R14獨(dú)立代表‐C1‐C6烷基、‐C2‐C6烯基、‐C2‐C6炔基、‐C3‐C8環(huán)烷基、‐C6‐C10芳基、‐4‐15元雜環(huán)基、‐5‐15元雜芳基,‐(CH2)n‐(n＝2,3,4,5,6)。Y代表：‐O‐。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, A61P1-16, C07D403-06, A61K31-404
【公開(kāi)號(hào)】CN104610231
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510045099
【發(fā)明人】王 忠, 李慶
【申請(qǐng)人】廣州艾衡昊醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月28日