本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種含肟結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、kras是ras基因家族的一員，ras基因家族有三種—h-ras、k-ras和n-ras，其中，k-ras對(duì)人類癌癥的影響最大，全部癌癥的大約30％與kras突變的激活相關(guān)，包括95％的胰腺導(dǎo)管腺癌(pdac)，45％的結(jié)腸癌和直腸癌(crc)和35％的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)等。kras基因常見的突變位點(diǎn)有2號(hào)外顯子的12號(hào)密碼子和13號(hào)密碼子、3號(hào)外顯子的61號(hào)密碼子，其中有7個(gè)突變位點(diǎn)：g12c、g12r、g12s、g12v、g12d、g12a、g13v/d，占kras基因總突變的90％以上。

2、因蛋白結(jié)構(gòu)問題，kras一度被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域"不可成藥"靶標(biāo)。不過隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)一些特定的突變型kras蛋白會(huì)形成一個(gè)可與藥物作用的位點(diǎn)，在與小分子藥物結(jié)合后，能夠?qū)ras鎖定在非活性的kras蛋白-gdp的狀態(tài)，起到抑制kras通路活化的作用，從而啟動(dòng)抗腫瘤的效果。到目前，全球已有兩款kras?g12c抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)開發(fā)的sotorasib(于2021年5月獲批)和mirati開發(fā)的adagrasib(于2022年12月獲批)。

3、2020年底，mirati?therapeutics公司公布了其kras-g12d選擇性抑制劑mrtx1133的研究進(jìn)展，藥物開發(fā)人員已將研發(fā)熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移至kras-g12d突變體抑制劑。

4、按突變分類，kras中占比最高是g12d，其次g12v，目前初步攻克的g12c排第三。盡管kras-g12v突變體在胰腺癌，結(jié)腸癌和肺癌組織中都占據(jù)著20％以上的突變比例，還沒有針對(duì)kras-g12v突變體的有效的靶點(diǎn)抑制藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種含肟結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物及其制備方法與用途。

2、本發(fā)明提供了式i所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其內(nèi)消旋體、其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物、其代謝產(chǎn)物、其代謝前體、其同位素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物或其共晶物：

3、

4、其中，

5、a1、a2、a4、a5、a6分別獨(dú)立選自cr4或n；a3選自c、cr4或n；處根據(jù)a1、a2、a3、a4、a5、a6的選擇確定為單鍵或雙鍵；

6、每個(gè)r4分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、羥基、氰基、氨基、硝基、巰基、酯基、酰胺基、磺?；⒘柞；?、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亞砜基；

7、r1選自取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基；

8、l為連接鍵，選自-n(ra)-、-n(ra)-(crarb)n-、-o-(crarb)n-、-(crarb)n-；

9、ra和rb分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、c1～c6烷基，c1～c6雜烷基、3～6元環(huán)烷基；

10、n選自1～10的整數(shù)；

11、r3選自取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

12、x選自取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

13、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲酰基；

14、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

15、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；⒘柞；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

16、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

17、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；?、磷?；⒒酋；?/p>

18、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

19、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

20、所述氨基甲酰基的取代基為c1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基。

21、進(jìn)一步地，所述化合物為式ii所示：

22、

23、其中，

24、a2選自cr4或n；

25、每個(gè)r4分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、羥基、氰基、氨基、硝基、巰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亞砜基；

26、r1選自取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基；

27、l為連接鍵，選自-n(ra)-、-n(ra)-(crarb)n-、-o-(crarb)n-、-(crarb)n-；

28、ra和rb分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、c1～c6烷基，c1～c6雜烷基、3～6元環(huán)烷基；

29、n選自1～10的整數(shù)；

30、r3選自取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

31、x選自取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

32、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲酰基；

33、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

34、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

35、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；⒘柞；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

36、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；⒘柞；?、磺酰基；

37、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

38、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

39、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

40、優(yōu)選地，所述化合物為式iii所示：

41、

42、其中，

43、r4選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、酰胺基、磺?；⒘柞；⑼榛趿谆?、烷基砜基、烷基亞砜基；

44、r1選自取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基；

45、l為連接鍵，選自-n(ra)-、-n(ra)-(crarb)n-、-o-(crarb)n-、-(crarb)n-；

46、ra和rb分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、c1～c6烷基，c1～c6雜烷基、3～6元環(huán)烷基；

47、n選自1～10的整數(shù)；

48、r3選自取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

49、x選自取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

50、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲?；?；

51、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

52、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

53、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

54、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；⒘柞；⒒酋；?；

55、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

56、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺?；⒘柞；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

57、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；⒘柞；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基。

58、進(jìn)一步地，所述化合物為式iv所示：

59、

60、其中，

61、r1選自取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基；

62、l為連接鍵，選自-n(ra)-、-n(ra)-(crarb)n-、-o-(crarb)n-、-(crarb)n-；

63、ra和rb分別獨(dú)立選自氫、氘、鹵素、c1～c6烷基，c1～c6雜烷基、3～6元環(huán)烷基；

64、n選自1～10的整數(shù)；

65、r3選自取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

66、x選自取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基；

67、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲?；?；

68、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

69、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

70、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；⒘柞；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

71、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；⒘柞；?、磺?；?；

72、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

73、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷?；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基；

74、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

75、優(yōu)選地，所述化合物為式v所示：

76、

77、其中，

78、r1選自取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基；

79、環(huán)x、環(huán)y分別獨(dú)立選自4～12元雜環(huán)烷基，雜原子為n；

80、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲?；?；

81、rf為環(huán)y上的取代基，m為取代基rf的個(gè)數(shù)，m選自0～6的整數(shù)；

82、每個(gè)rf分別獨(dú)立選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

83、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

84、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

85、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

86、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；⒘柞；?、磺?；?/p>

87、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

88、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

89、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；⒘柞；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基。

90、進(jìn)一步地，

91、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、苯基、取代的氨基甲?；?；

92、所述烷基的取代基選自苯基、nrdre；

93、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

94、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基。

95、進(jìn)一步地，

96、r1選自取代或非取代的苯基、自取代或非取代的吡啶基、自取代或非取代的萘基；

97、所述苯基、吡啶基或萘基的取代基選自氘、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、苯基、蒽基、c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

98、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、酰基、磷酰基、磺?；?；

99、烷基的取代基選自nrdre、鹵素；

100、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

101、優(yōu)選地，

102、r1選自：

103、

104、其中，a7選自ch或n；

105、r5、r6、r7、r8、r9分別獨(dú)立地選自氫、氘、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、苯基、蒽基、c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；⒘柞；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基；

106、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；⒘柞；?、磺酰基；

107、烷基的取代基選自nrdre、鹵素；

108、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

109、更優(yōu)選地，

110、r5、r6、r7、r8、r9分別獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、c2～c3炔基、氨基、三氟甲基、c1～c3烷基、3～6元環(huán)烷基、羥基、氰基、酰胺基、磷?；?；

111、r10選自氫、c1～c6烷基、nrdre、?；?、磷酰基、磺?；?；

112、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基。

113、進(jìn)一步地，環(huán)x選自：

114、

115、和/或，環(huán)y選自：

116、

117、其中，rfa、rfb分別獨(dú)立地選自氫、氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

118、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

119、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

120、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

121、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、?；?、磷?；⒒酋；?；

122、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

123、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

124、優(yōu)選地，

125、rfa選自氫、氘、鹵素；

126、rfb選自氫、氘、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯并二惡唑、取代或未取代的四氫環(huán)氧萘；

127、所述苯基、苯并二惡唑、四氫環(huán)氧萘的取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基。

128、進(jìn)一步地，所述化合物具有式vi所示結(jié)構(gòu)：

129、

130、其中，

131、r5、r6分別獨(dú)立地選自氫、氘、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、苯基、蒽基、c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷酰基、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

132、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代的氨基甲酰基；

133、rfa、rfb分別獨(dú)立地選自氫、氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

134、所述烷基或雜烷基的取代基選自c1～c6烷基、c1～c6雜烷基、鹵素、nrdre、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷?；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基；

135、所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、鹵素、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、羥基、氨基、羧基、氰基、酯基、酰胺基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

136、所述芳基或雜芳基的取代基選自氘、取代或非取代的c1～c6烷基、取代或非取代的c1～c6雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的6～14元芳基、取代或非取代的5～14元雜芳基、取代或非取代的c1～c6烷氧基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺酰基、磷?；⒒撬峄?、磷酸基、酰胍基、-or10、-oc(o)r10；

137、r10選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、nrdre、酰基、磷酰基、磺?；?/p>

138、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

139、所述烷氧基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、酯基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

140、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基、鹵素、羥基、氨基、羧基、酰胺基、氰基、酯基、磺?；?、磷?；?、磺酸基、磷酸基、酰胍基；

141、優(yōu)選地，

142、r5、r6分別獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、c2～c3炔基、氨基、三氟甲基、c1～c3烷基、3～6元環(huán)烷基、羥基、氰基、酰胺基、磷?；?；

143、r2選自氫、取代或非取代的c1～c6烷基、苯基、取代的氨基甲?；?；

144、所述烷基的取代基選自苯基、nrdre；

145、rd、re分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

146、所述氨基甲?；娜〈鶠閏1～c6烷基；

147、rfa選自氫、氘、鹵素；

148、rfb選自氫、氘、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苯并二惡唑、取代或未取代的四氫環(huán)氧萘；

149、所述苯基、苯并二惡唑、四氫環(huán)氧萘的取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基。

150、進(jìn)一步地，所述化合物為如下化合物之一：

151、

152、

153、

154、本發(fā)明還提供了前述的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其內(nèi)消旋體、其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物、其代謝產(chǎn)物、其代謝前體、其同位素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物或其共晶物在制備kras抑制劑藥物中的用途；優(yōu)選地，所述藥物為抑制kras?g12v突變的藥物；

155、和/或，前述的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其內(nèi)消旋體、其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物、其代謝產(chǎn)物、其代謝前體、其同位素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物或其共晶物在制備治療、緩解或預(yù)防努南氏癥候群、豹皮癥候群、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、食管癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸及結(jié)腸癌相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。

156、本發(fā)明還提供了一種藥物，它是以前述的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其內(nèi)消旋體、其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物、其代謝產(chǎn)物、其代謝前體、其同位素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物或其共晶物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分而成的藥物制劑；

157、和/或，一種藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物的活性成分包括前述的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其內(nèi)消旋體、其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物、其代謝產(chǎn)物、其代謝前體、其同位素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物、其多晶型物或其共晶物中的一種或多種。

158、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)iupac(國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))或cas(化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)命名系統(tǒng)命名。

159、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語(yǔ)的定義：除非另有說(shuō)明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)提供的初始定義適用于整篇說(shuō)明書的該基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)；對(duì)于本文沒有具體定義的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

160、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。

161、“烷基”，是指脂肪族烴基團(tuán)，指飽和烴基。烷基部分可以是直鏈烷基，亦可以是支鏈烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等等。

162、本發(fā)明中使用的c1～cn包括c1～c2、c1～c3……c1～cn，n為大于一的整數(shù)；作為取代基的前綴表示取代基中碳原子個(gè)數(shù)的最小值和最大值，例如，“c1～c6烷基”是指含有一個(gè)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

163、“雜烷基”是指烷基主鏈中的至少一個(gè)碳原子被雜原子替換，所述雜原子可以選自o、s或n，比如(ch3)(ch2)3o(ch3)。

164、“烯基”，是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)。所的烯基可以是直鏈或支鏈的。

165、“炔基”，是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)。所的烯基可以是直鏈或支鏈的。

166、“環(huán)”是指任意的共價(jià)封閉結(jié)構(gòu)，包括例如碳環(huán)(例如芳基或環(huán)烷基)、雜環(huán)(例如雜芳基或雜環(huán)烷基)。本發(fā)明中所述“環(huán)”可以是單環(huán)也可以是多環(huán)，可以是稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)。

167、“環(huán)烷基”指不具有共軛的π電子體系的飽和或不飽和的全碳單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán))，比如包括但不限于：3～12元環(huán)烷基指環(huán)烷基由3～12個(gè)碳原子形成封閉結(jié)構(gòu)。

168、“雜環(huán)烷基”指環(huán)烷基的環(huán)上的至少一個(gè)碳原子被雜原子替代，雜原子為o、n或s，比如包括但不限于：3～12元雜環(huán)烷基指雜環(huán)烷基由3～12個(gè)原子形成封閉結(jié)構(gòu)。

169、“芳基”指具有共軛的π電子體系的全碳單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán))，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。所述芳環(huán)可以稠合于其它環(huán)狀基團(tuán)(包括飽和和不飽和環(huán))，但不能含有雜原子如o、n或s，同時(shí)連接母體的點(diǎn)必須在具有共軛的π電子體系的環(huán)上的碳原子上，比如包括但不限于6～14元芳基指芳基由6～12個(gè)碳原子形成封閉結(jié)構(gòu)。

170、“雜芳基”指共軛的π電子體系的環(huán)上的至少一個(gè)碳原子被雜原子替代的芳基，雜原子為o、n或s，比如包括但不限于：

171、5～14元雜芳基指雜芳基由5～14個(gè)原子形成封閉結(jié)構(gòu)。

172、“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘。

173、“鹽”是指化合物藥學(xué)上可接受的鹽。

174、“氨基甲?；钡慕Y(jié)構(gòu)為

175、“酯基”的結(jié)構(gòu)為“酰胺基”的結(jié)構(gòu)為烷基氧磷基的結(jié)構(gòu)為烷基砜基的結(jié)構(gòu)為烷基亞砜基的結(jié)構(gòu)為r選自c1～c8烷基。

176、本發(fā)明提供的化合物可作為kras抑制劑，特別是作為對(duì)多種位點(diǎn)突變的kras抑制劑，可用于治療kras突變導(dǎo)致的癌癥，所述kras突變導(dǎo)致的癌癥選自kras?g12c，krasg12a，kras?g12d、kras?g13d、kras?g12r和kras?g12v突變導(dǎo)致的癌癥中的一種或多種，特別是可作為g12v突變抑制劑，具有較高的抑制活性，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以用于制備預(yù)防和/或治療kras?g12v介導(dǎo)的疾病的藥物，有很好的應(yīng)用前景。

177、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

178、以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。