背景技術(shù)：

1、選擇性剪接是高等真核生物中蛋白質(zhì)多樣性的主要來源，并且經(jīng)常以組織特異性或發(fā)育階段特異性的方式進(jìn)行調(diào)控。前體mrna中與疾病相關(guān)的選擇性剪接模式通常被映射為剪接位點信號或序列基序和調(diào)控剪接因子的變化(faustino和cooper(2003),genesdev17(4):419-37)。目前調(diào)節(jié)rna表達(dá)的療法包括寡核苷酸靶向和基因療法；然而，這些方式中的每一種均表現(xiàn)出目前所呈現(xiàn)的獨特挑戰(zhàn)。因此，需要新技術(shù)來調(diào)節(jié)rna表達(dá)，包括開發(fā)靶向剪接的小分子化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開的特征在于尤其調(diào)節(jié)核酸剪接(例如，前體mrna的剪接)的化合物和相關(guān)組合物，以及其使用方法。在一個實施方案中，本文所述的化合物是式(i)化合物(例如，式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本公開另外提供了使用本發(fā)明化合物(例如，式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v))化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體)以及它們的組合物的方法，例如靶向核酸(例如，小核核糖核蛋白(snrnp)或剪接體的前體mrna或核酸組分)、蛋白質(zhì)(例如snrnp或剪接體的蛋白質(zhì)組分，例如剪接機器的成員，例如u1、u2、u4、u5、u6、u11、u12、u4atac、u6atac?snrnp中的一者或多者)或它們的組合，并且在實施方案中與核酸、蛋白質(zhì)或它們的組合結(jié)合或形成復(fù)合物。另一方面，本文所述的化合物可以用于改變核酸(例如，前體mrna或mrna(例如，前體mrna和由前體mrna產(chǎn)生的mrna)的組成或結(jié)構(gòu)，例如通過增加或減少剪接位點處的剪接。在一些實施方案中，增加或減少剪接導(dǎo)致調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的基因產(chǎn)物(例如，rna或蛋白質(zhì))的水平。

2、另一方面，本文所述的化合物可以用于預(yù)防和/或治療疾病、病癥或疾患，例如與剪接(例如選擇性剪接)相關(guān)的疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v))化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體)以及它們的組合物是用于預(yù)防和/或治療受試者的增殖性疾病、病癥或疾患(例如以不想要的細(xì)胞增殖為特征的疾病、病癥或疾患，例如癌癥或良性贅瘤)。在一些實施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v))化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體)以及它們的組合物是用于預(yù)防和/或治療非增殖性疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)、((i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體)以及它們的組合物是用于預(yù)防和/或治療受試者的神經(jīng)疾病或病癥、自身免疫性疾病或病癥、免疫缺陷疾病或病癥、溶酶體貯積病或病癥、心血管疾病或病癥、代謝疾病或病癥、呼吸系統(tǒng)疾病或病癥、腎臟疾病或病癥或傳染病。

3、一方面，本公開提供式(i)化合物：

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中a和b各自獨立地是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中每一者任選地被一個或多個r1取代；l是不存在的、c1-c6-亞烷基、c1-c6-亞雜烷基、c(o)或-c(o)n(rb)-，其中每個亞烷基和亞雜烷基任選地被一個或多個r8取代；w、x、z1和z2各自獨立地是c(r3)或n，其中w和x中的至少一者是n；每個r1獨立地是氫、c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、c1-c6亞烷基-芳基、c2-c6亞烯基-芳基、c1-c6亞雜烷基-芳基、雜芳基、c1-c6亞烷基-雜芳基、c1-c6亞雜烷基-雜芳基、鹵代基、氰基、氧代、–ora、–nrbrc、–nrbc(o)rd、–no2、–c(o)nrbrc、–c(o)rd、–c(o)ord或–s(o)xrd，其中每個烷基、亞烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個r4取代；或兩個r1基團與它們所連接的原子一起形成3-7元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中每個環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個r4取代；r2是氫、c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵代基、氰基、–c(o)rd或–ora；其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個r5取代；r3是氫、c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵代基、氰基、–c(o)rd或–ora；其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個r5取代；每個r4獨立地是c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵代基、氰基、氧代、–ora、–nrbrc、–nrbc(o)rd、–no2、–c(o)nrbrc、–c(o)rd、–c(o)ord或–s(o)xrd，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個r6取代；每個r5是c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵代基、氰基、氧代、–ora、–nrbrc、–nrbc(o)rd、–no2、–c(o)nrbrc、–c(o)rd、–c(o)ord或–s(o)xrd；

5、每個r6獨立地是c1-c6-烷基、c1-c6-雜烷基、c1-c6-鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵代基、氰基、氧代或–ora；每個ra獨立地是氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、c1-c6亞烷基-芳基、c1-c6亞烷基-雜芳基、–c(o)rd或–s(o)xrd；rb和rc各自獨立地是氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6雜烷基、c1-c6鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、–c(o)rd或–s(o)xrd；或rb和rc與它們所連接的原子一起形成任選地被一個或多個r7取代的3-7元雜環(huán)基環(huán)；每個rd獨立地是氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6雜烷基、c1-c6鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、c1-c6亞烷基-芳基或c1-c6亞烷基-雜芳基；每個r7和r8獨立地是c1-c6-烷基、鹵代基、氰基、氧代或–ora1；每個ra1是氫或c1-c6-烷基；并且x是0、1或2。

6、另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式(i)化合物(例如，式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本文所述的藥物組合物包括有效量(例如，治療有效量)的式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。

7、另一方面，本公開提供用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體調(diào)節(jié)剪接(例如，核酸(例如dna或rna，例如前體mrna)的剪接)的方法。另一方面，本公開提供用于用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體調(diào)節(jié)剪接(例如，核酸(例如dna或rna，例如前體mrna)的剪接)的組合物。剪接的調(diào)節(jié)可以包括影響剪接中涉及的任何步驟并且可以包括剪接事件上游或下游的事件。例如，在一些實施方案中，式(i)化合物與靶標(biāo)，例如靶標(biāo)核酸(例如dna或rna，例如前體rna，例如前體mrna)、靶標(biāo)蛋白或它們的組合(例如，snrnp和前體mrna)結(jié)合。靶標(biāo)可以包括前體mrna中的剪接位點或剪接機器的組分，例如u1?snrnp。在一些實施方案中，式(i)化合物改變靶標(biāo)核酸(例如dna或rna，例如前體rna，例如前體mrna)、靶標(biāo)蛋白或它們的組合。在一些實施方案中，式(i)化合物使靶標(biāo)核酸(例如rna，例如前體rna，例如前體mrna)上的剪接位點處的剪接相對于參考(例如，式(i)化合物不存在于例如健康或患病細(xì)胞或組織中)增加或減少約0.5％或更多(例如，約1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％、95％或更多)。在一些實施方案中，式(i)化合物的存在使靶標(biāo)核酸(例如rna)的轉(zhuǎn)錄相對于參考(例如，式(i)化合物不存在于例如健康或患病細(xì)胞或組織中)增加或減少約0.5％或更多(例如，約1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％、95％或更多)。

8、另一方面，本公開提供通過施用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或相關(guān)組合物來預(yù)防和/或治療受試者的疾病、病癥或疾患的方法。在一些實施方案中，所述疾病或病癥會導(dǎo)致不想要的或異常的剪接。在一些實施方案中，所述疾病或病癥是增殖性疾病、病癥或疾患。示例性的增殖性疾病包括癌癥、良性贅瘤或血管生成。在其他實施方案中，本公開提供用于治療和/或預(yù)防非增殖性疾病、病癥或疾患的方法。在其他實施方案中，本公開提供用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)疾病或病癥、自身免疫性疾病或病癥、免疫缺陷疾病或病癥、溶酶體貯積病或病癥、心血管疾病或病癥、代謝疾病或病癥、呼吸系統(tǒng)疾病或病癥、腎臟疾病或病癥或傳染病的方法。

9、另一方面，本公開提供用式(i)化合物(例如，式(i)、((i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體下調(diào)生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的表達(dá)(例如，水平或產(chǎn)生速率)的方法。另一方面，本公開提供用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體上調(diào)生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的表達(dá)(例如，水平或產(chǎn)生速率)的方法。另一方面，本公開提供用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體改變生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的同種型的方法。本公開的另一方面涉及抑制生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的活性的方法。在一些實施方案中，向生物樣品、細(xì)胞或受試者施用式(i)化合物包括抑制細(xì)胞生長或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

10、另一方面，本公開提供用于通過施用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或相關(guān)組合物來預(yù)防和/或治療受試者的疾病、病癥或疾患的組合物。在一些實施方案中，所述疾病或病癥會導(dǎo)致不想要的或異常的剪接。在一些實施方案中，所述疾病或病癥是增殖性疾病、病癥或疾患。示例性的增殖性疾病包括癌癥、良性贅瘤或血管生成。在其他實施方案中，本公開提供用于治療和/或預(yù)防非增殖性疾病、病癥或疾患的方法。在其他實施方案中，本公開提供用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)疾病或病癥、自身免疫性疾病或病癥、免疫缺陷疾病或病癥、溶酶體貯積病或病癥、心血管疾病或病癥、代謝疾病或病癥、呼吸系統(tǒng)疾病或病癥、腎臟疾病或病癥或傳染病的方法。

11、另一方面，本公開提供用于用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體下調(diào)生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的表達(dá)(例如，水平或產(chǎn)生速率)的組合物。另一方面，本公開提供用于用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體上調(diào)生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的表達(dá)(例如，水平或產(chǎn)生速率)的組合物。另一方面，本公開提供用于用式(i)化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體改變生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的同種型的組合物。本公開的另一方面涉及用于抑制生物樣品或受試者中的靶標(biāo)蛋白的活性的組合物。在一些實施方案中，向生物樣品、細(xì)胞或受試者施用式(i)化合物包括抑制細(xì)胞生長或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

12、另一方面，本公開的特征在于藥盒，所述藥盒包括含有式(i)化合物(例如，式(i)、((i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)、(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)、(i-r)、(i-s)、(i-t)、(i-u)或(i-v)化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其藥物組合物的容器。在某些實施方案中，本文所述的藥盒還包括關(guān)于施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其藥物組合物的說明書。

13、本文闡述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點將從具體實施方式、實施例和權(quán)利要求書中顯而易見。