本發(fā)明涉及到6-氯呋喃[3,2-b]吡啶的合成。
背景技術(shù)：
6-氯呋喃[3,2-b]吡啶（cas：1142192-61-7）作為價格昂貴的醫(yī)藥中間體，在制藥行業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。迄今為止，其相關(guān)的量化合成方法未見公開報道。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種6-氯呋喃[3,2-b]吡啶的合成方法，主要解決其缺少量化合成方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明技術(shù)方案為：一種6-氯呋喃[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一步，5-氯-3-羥基吡啶在水中，和碘、碳酸鈉反應(yīng)，反應(yīng)液用1m鹽酸酸化，得到化合物1；第二步，化合物1在1,4-二氧六環(huán)和三乙胺混合液中，在雙三苯基磷二氯化鈀和碘化亞銅催化作用下，和三甲基乙炔基硅反應(yīng)，生成化合物2；第三步，化合物2和四丁基氟化銨反應(yīng)，生成呋喃環(huán)，得到目標化合物3。
合成線路如下：
第一步反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為4小時；第二步反應(yīng)溫度為30-60℃，優(yōu)選45℃，反應(yīng)時間為2-4小時，優(yōu)選3小時；第三步反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為1小時。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明合成方法設(shè)計的合成線路簡單；在整個合成過程中，原料和試劑便宜，中間體和目標產(chǎn)物產(chǎn)率高，易于純化；填補了其合成方法上的空白。
具體實施方式
實施例1：
步驟1：
向250毫升三口燒瓶中加入5-氯-3-羥基吡啶（5.12g,39.7mmol），碘（10.1g,39.7mmol），碳酸鈉（8.83g,83.3mmol）和水（80ml）。室溫攪拌4小時后，加入1m鹽酸（120ml），乙酸乙酯萃?。?0mlx3）;有機相合并，用飽和食鹽水（50ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物在石油醚中重結(jié)晶，得到棕色固體，化合物1（9.11g,35.8mmol,90%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):11.42(s,1h),7.95(m,1h),7.17(m,1h)ppm。lc-ms(esi):m/z255.72[m+h]+；
步驟2：
向100毫升三口燒瓶中加入化合物1（1.88g,6.27mmol），三乙胺（12ml）和1,4-二氧六環(huán)（12ml）。在氮氣保護下，分別加入三甲基乙炔基硅（1.15ml,8.15mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（132mg,0.188mmol）和碘化亞銅（71mg,0.376mmol）；反應(yīng)液45℃時攪拌3小時。溶液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（正己烷:乙酸乙酯體積比=15:1），得到橙色固體，化合物2（1.33g,5.89mmol,94%）。1hnmr(400mhz,cdcl3):8.51(brs,1h),7.79(s,1h),7.14(s,1h),0.38(s,9h)ppm。lc-ms(esi):m/z226.20[m+h]+；
步驟3：
向100毫升三口燒瓶中加入化合物2（6.0g,26.7mmol)），二氯甲烷（60ml）和四丁基氟化銨（12.8g,53.4mmol）；室溫下攪拌1小時。溶液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=15:1），得到白色固體，目標化合物3（3.48g,22.7mmol,85%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.58(d,j=1.6hz,1h),8.39(d,j=2.0hz,1h),8.36(s,1h),7.21(d,j=1.2hz,1h)ppm。lc-ms(esi):m/z153.93[m+h]+。
實施例2：第二步反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時間為4小時；其余同實施例1。
實施例3：第二步反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時間為2小時；其余同實施例1。