本發(fā)明屬于精細(xì)化學(xué)品合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。
背景技術(shù)：
：N-取代基-3-羥基四氫吡咯是重要的化工原料，其中3-羥基-1-甲基四氫吡咯【也即N-甲基-3-羥基四氫吡咯】是合成新型抗膽堿能藥物的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有制備N-取代基-3-羥基四氫吡咯的方法主要有以下幾種：（1）美國專利文獻(xiàn)US4592866A等公開的以蘋果酸為起始原料，先經(jīng)與甲胺縮合得到中間體3-羥基-N-甲基環(huán)丁亞酰，再經(jīng)還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法的具體合成路線如下：。該方法的不足在于：中間體3-羥基-N-甲基環(huán)丁亞酰的還原需要采用四氫鋁鋰或者采用硼氫化鈉+碘；前者遇水會(huì)發(fā)生爆炸性分解，儲(chǔ)存和使用均存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)；后者不但價(jià)格昂貴，而且污染較大，收率較低；導(dǎo)致該方法無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。（2）世界專利文獻(xiàn)WO2009011551A2等公開的以4-氯-3-羥基-丁酸乙酯為起始原料，經(jīng)叔丁基保護(hù)、還原、與甲磺酰氯成酯、縮合以及脫保護(hù)基等五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法的具體合成路線如下：。該方法的不足在于：（1）起始原料來源有限、不易得到、價(jià)格較高；（2）合成路線較長，廢棄物較多，同樣無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種合成路線較短、原料價(jià)廉易得、安全性較高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案是：一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法，它是以1,2,4-丁三醇為起始原料，先與鹵化氫進(jìn)行鹵代反應(yīng)制得中間體1,4-二鹵代-2-丁醇，再與伯胺RNH2進(jìn)行縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者芐基。具體合成路線如下：。所述鹵代反應(yīng)是在酸性催化劑的存在下進(jìn)行的，所述的酸性催化劑為甲酸或者乙酸；為了獲得較高的收率，所述的酸性催化劑優(yōu)選為乙酸。所述的酸性催化劑的用量為1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。所述的鹵化氫為氯化氫或者溴化氫；為了獲得較高的收率，所述的鹵化氫優(yōu)選為氯化氫。所述鹵代反應(yīng)的溫度為50～120℃；優(yōu)選為80～100℃。所述縮合反應(yīng)中中間體1,4-二鹵代-2-丁醇與伯胺RNH2的摩爾比為1∶1～1∶10；優(yōu)選為1∶3～1∶5。所述縮合反應(yīng)是在100～150℃的溫度下以及0.5～2.0MPa的壓力下進(jìn)行的；優(yōu)選在110～130℃的溫度下以及0.8～1.2MPa的壓力下進(jìn)行的。本發(fā)明具有的積極效果：（1）本發(fā)明的制備方法合成路線較短，起始原料1,2,4-丁三醇價(jià)廉易得，使用的其它物料安全性較高且價(jià)格同樣較低，從而適合工業(yè)化大生產(chǎn)。（2）本發(fā)明的鹵代反應(yīng)通過選擇合適的鹵化劑以及催化劑，能夠獲得50%以上的收率。具體實(shí)施方式（實(shí)施例1）本實(shí)施例為中間體1,4-二氯-2-丁醇的制備方法：在500mL的四口燒瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，攪拌加熱至85℃；然后通入氯化氫氣體，并控溫90±2℃，當(dāng)有大量氯化氫氣體溢出后，停止通氣，并冷卻至室溫（15～25℃，下同）；接著緩慢加入碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)體系pH為5.5±0.1，靜置分層，將下層有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗滌后減壓精餾，收集60～64℃餾分，得到193.0g無色透明液體1,4-二氯-2-丁醇，收率為57.2%，純度為90.7%（HPLC）。（實(shí)施例2～實(shí)施例4）各實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例1基本相同，不同之處見表1。表1實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4酸性催化劑7.0g的乙酸5.4g的甲酸7.0g的乙酸7.0g的乙酸反應(yīng)溫度90±2℃90±2℃85±2℃95±2℃中間體重量193.0g176.5g184.9g179.9g收率57.2%52.3%54.8%53.3%純度90.7%86.0%87.0%84.3%（實(shí)施例5）本實(shí)施例為3-羥基-1-甲基四氫吡咯的制備方法，具體步驟如下：在500mL的四口燒瓶中加入250g、40wt%的一甲胺水溶液，并冰水浴冷卻至10℃；然后攪拌下滴加102g的1,4-二氯-2-丁醇，并控溫15℃以下，約15min滴完；接著將體系倒入500mL的高壓釜中，密閉，抽真空至壓力為1.0±0.1MPa，同時(shí)加熱至120±2℃，攪拌反應(yīng)約10h，GC中控原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，出料，分批加入110g的氫氧化鈉，放出大量甲胺氣體，控制溫度50℃以下，析出大量白色固體，攪拌1h；過濾，濾液分層，上層有機(jī)相加入乙醇100mL和無水硫酸鎂18g，攪拌2～3h；再過濾，濾液先經(jīng)真空濃縮得到黃色透明油狀液體，再減壓精餾，得到46.7g無色透明的3-羥基-1-甲基四氫吡咯，收率為64.8%，純度為99.3%（HPLC）。（實(shí)施例6～實(shí)施例8）各實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例5基本相同，不同之處見表2。表2實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例840wt%的一甲胺水溶液250g220g250g280g反應(yīng)溫度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃反應(yīng)時(shí)間10h12h10h8h反應(yīng)壓力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa產(chǎn)物重量46.7g44.2g46.6g46.8g收率64.8%61.4%64.7%65.0%純度99.3%99.1%99.3%99.3%（實(shí)施例9～實(shí)施例12）各實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例5基本相同，不同之處見表3。表3實(shí)施例5實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12伯胺RNH2250g、40wt%一甲胺水溶液243.4g芐胺146.3g、70wt%乙胺水溶液134.3g異丙胺168.4g叔丁胺反應(yīng)溫度120±2℃115±2℃120±2℃125±2℃120±2℃反應(yīng)時(shí)間10h12h10h8h10h反應(yīng)壓力1.0±0.1MPa1.3±0.1MPa0.9±0.1MPa0.8±0.1MPa1.0±0.1MPa目標(biāo)產(chǎn)物3-羥基-1-甲基四氫吡咯3-羥基-1-芐基四氫吡咯3-羥基-1-乙基四氫吡咯3-羥基-1-異丙基四氫吡咯3-羥基-1-叔丁基四氫吡咯目標(biāo)產(chǎn)物重量46.7g93.2g54.2g63.3g65.8g收率64.8%73.8%66.1%68.8%64.5%純度99.3%99.4%99.2%99.3%99.2%當(dāng)前第1頁1 2 3