專利名稱：一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法。
背景技術(shù)：
幾丁聚糖是一種天然生物多糖，具有資源量大、生物可降解、穩(wěn)定性好、生物親和性好、安全無(wú)毒性等優(yōu)點(diǎn)。幾丁聚糖在兼性分子材料的研究中已經(jīng)受到重視，現(xiàn)有的研究發(fā)明中，曾有采用非共價(jià)鍵的方法研究了幾丁聚糖脂復(fù)合物，例如將幾丁聚糖在溶液中和離子型表面活性劑十二烷基磺酸鈉可以結(jié)合成為復(fù)合物，這種復(fù)合物不夠穩(wěn)定；又有報(bào)道用聚乙烯醇(PEG)共價(jià)連接到幾丁聚糖分子中，形成的復(fù)合材料，這種材料對(duì)pH有敏感性，對(duì)疏水性藥物攜載能力差；有報(bào)道4碳以下脂肪酸與幾丁聚糖結(jié)合形成幾丁聚糖復(fù)合物，由于疏水基太短，在應(yīng)用中有一定的缺陷。4碳以上，特別是長(zhǎng)鏈的脂肪酸和幾丁聚糖共價(jià)復(fù)合物的制備方法尚沒有見到，而這類材料在現(xiàn)代包裝技術(shù)領(lǐng)域中，特別是納米微膠囊包裝材料中是非常重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，以彌補(bǔ)已有技術(shù)的不足。
本發(fā)明采用幾丁質(zhì)(chitin)衍生物和脂肪酸衍生物為原料，其具體方法是先將其分別溶解得到幾丁質(zhì)衍生物的溶液和脂肪酸衍生物的溶液。再將脂肪酸衍生物溶液和幾丁質(zhì)衍生物溶液進(jìn)行混合反應(yīng)，并向其中加入催化劑和控制反應(yīng)的濃度、溫度、酸堿度和反應(yīng)時(shí)間，形成反應(yīng)中間體，再加堿性試劑終止化學(xué)反應(yīng)，即得到幾丁聚糖共價(jià)復(fù)合物的產(chǎn)物和反應(yīng)物的混合液，最后將其分離純化，干燥得到固體產(chǎn)品幾丁聚糖脂復(fù)合物。
本發(fā)明具有操作方便，制備技術(shù)工藝簡(jiǎn)便和制造成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明對(duì)原材料有廣泛的適用性，所有具有游離氨基的幾丁質(zhì)衍生物均可以適用本發(fā)明；本發(fā)明對(duì)脂肪酸衍生物也有廣泛的適用性，適用于具有可以與伯氨基相結(jié)合的一切脂肪酸和脂肪酸衍生物。因此，本發(fā)明不但適合已有發(fā)明技術(shù)中4碳以下有機(jī)酸的反應(yīng)，更主要是用于長(zhǎng)鏈脂肪酸分子形成幾丁聚糖復(fù)合物。本發(fā)明的重要意義還在于該材料是共價(jià)結(jié)合的復(fù)合物，穩(wěn)定性能好；本發(fā)明材料可以產(chǎn)生自我分子聚集，可用來(lái)制造疏水性藥物的分散劑；還可以有形成膠囊狀分子束的功能，是開發(fā)納米藥物膠囊的可選材料。本發(fā)明是以幾丁聚糖衍生物和4碳以上的脂肪酸衍生物為原料制備兼性高分子材料。本發(fā)明制造的新材料安全無(wú)毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點(diǎn)，是幾丁聚糖衍生物中的新成員。本發(fā)明在醫(yī)藥、醫(yī)用材料、食品、化妝品、環(huán)保、農(nóng)業(yè)等許多方面具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景，因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好經(jīng)濟(jì)開發(fā)潛力。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明采用幾丁質(zhì)(chitin)衍生物和脂肪酸衍生物為原料，先分別溶解得到幾丁質(zhì)衍生物的溶液和脂肪酸衍生物的溶液，幾丁聚糖衍生物溶液的濃度是0.1％-10％，脂肪酸衍生物的添加量是幾丁聚糖衍生物的0.1-2倍，且本發(fā)明所要求的幾丁質(zhì)衍生物的脫乙酰度范圍是50％-100％；再將脂肪酸衍生物溶液和幾丁質(zhì)衍生物溶液進(jìn)行混合反應(yīng)，并向其中加入表面活性劑或催化劑或表面活性劑及控制反應(yīng)的濃度、溫度、酸堿度和反應(yīng)時(shí)間，形成反應(yīng)中間體；或再加堿性試劑或含有氨的有機(jī)溶劑以終止化學(xué)反應(yīng)，即得到幾丁聚糖共價(jià)復(fù)合物的產(chǎn)物和反應(yīng)物的混合液，最后將其分離純化，干燥得到固體產(chǎn)品幾丁聚糖脂復(fù)合物。
上述脂肪酸衍生物溶液和幾丁聚糖衍生物溶液混合后加入表面活性劑或催化劑形成兩種反應(yīng)物的混合物；進(jìn)一步可以通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的pH值、攪拌、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度；形成糖脂復(fù)合物中間體的溶液的酸堿度可以是pH2-8；攪拌速度可以是10轉(zhuǎn)/分鐘-80轉(zhuǎn)/分鐘，反應(yīng)時(shí)間可以是0.5-56小時(shí)。反應(yīng)溫度可以是5-70℃；為了加速形成中間體，可加入反應(yīng)的催化劑，催化劑可以是EDC[全名N-ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide]或DCC(全名Dicyclohexylcarbodiimide)，使用量可以是脂肪酸衍生物的0.1-1.5倍，反應(yīng)時(shí)間可以縮短到0.5-32小時(shí)。
上述形成的幾丁聚糖脂復(fù)合物中間體進(jìn)行到約28小時(shí)-48小時(shí)時(shí)終止化學(xué)反應(yīng)，以使反應(yīng)的中間產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為幾丁聚糖脂共價(jià)復(fù)合物。進(jìn)一步可以通過(guò)加入堿性試劑或加入含有氨的有機(jī)溶劑以終止化學(xué)反應(yīng)。所使用的堿性試劑可以是碳酸氫銨、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所使用的含氨的有機(jī)溶劑可以是氨水和甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲亞砜的混合液，氨在有機(jī)溶劑中的比例是1-10％。
考慮到本發(fā)明反應(yīng)體系中形成的幾丁聚糖脂復(fù)合物溶液中含有大量的雜質(zhì)，而且，幾丁聚糖脂復(fù)合物的產(chǎn)物部分處于沉淀狀態(tài)，還有部分產(chǎn)物處于溶解狀態(tài)，需要從混合溶液中分離純化出來(lái)。分離可以是直接過(guò)濾的方式或離心的方式；也可以是加入1-3倍體積的甲醇、丙酮或乙醇，形成沉淀后進(jìn)行離心或過(guò)濾出來(lái)。進(jìn)一步將得到的糖脂復(fù)合物進(jìn)行干燥便得到糖脂復(fù)合物制品。
本發(fā)明的幾丁聚糖衍生物可以包括部分脫乙酰基幾丁質(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì)(即幾丁聚糖)、羧甲基幾丁聚糖、羥乙基幾丁聚糖、羥丙基幾丁聚糖、幾丁聚糖季氨鹽、聚乙烯醇接枝幾丁聚糖等；所指的脂肪酸衍生物包括脂肪酸在內(nèi)，通常要求脂肪酸衍生物分子的脂肪酸基的碳鏈在4碳以上，所指的脂肪酸是包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸；也可以是帶羧基的類脂或類脂的衍生物如膽酸、去鵝氧膽酸等類；還包括有利于該制備反應(yīng)的其它脂肪酸衍生物如脂肪酸鹽、脂肪酸酰氯、脂肪酸縮水甘油醚、脂肪酸環(huán)氧甘油醚等。
再以下幾個(gè)具體實(shí)施例為例進(jìn)一步給出本發(fā)明的制造方法。
實(shí)施例實(shí)施例1.梭子蟹殼來(lái)源的脫乙酰幾丁質(zhì)1g，分子量20.5KDa，脫乙酰度92.5％。加入99ml含1.5g冰乙酸的去離子水溶液，攪拌溶解；再滴加混合10％的去鵝氧膽酸的甲醇溶液10ml，攪拌均勻；然后加入EDC 0.5g，繼續(xù)攪拌29小時(shí)；加入氨水40ml，攪拌終止；加入甲醇200ml使產(chǎn)物形成沉淀；抽濾，用蒸餾水洗滌5次，冰凍干燥50小時(shí)，得產(chǎn)品，收率98％。
實(shí)施例2.羧甲基幾丁聚糖1g，分子量30.5KDa，脫乙酰度98.5％，羧甲基取代度0.9，加入100ml去離子水?dāng)嚢枞芙?，加?％的油酸的甲醇溶液10ml混合；攪拌均勻；然后加入DCC 0.5g，再繼續(xù)攪拌40小時(shí)；然后加入氨水40ml，攪拌終止，加入乙醇200ml，抽濾，用乙醇洗滌5次，冰凍干燥50小時(shí)，得產(chǎn)品，收率97.1％。
實(shí)施例3.幾丁聚糖1g，分子量20.5KDa，脫乙酰度92.5％，加入95ml乙酸溶液(乙酸濃度.0.5％)攪拌溶解；加入十二烷基三甲基氯化銨0.2g攪拌混合均勻；滴加1.6g油酸甘油縮水醚；攪拌混合均勻；繼續(xù)攪拌42小時(shí)；然后加入氨水40ml，攪拌終止反應(yīng)；加入丙酮200ml，抽濾，用蒸餾水洗滌5次，真空干燥50小時(shí)，得產(chǎn)品，收率99.2％。
實(shí)施例4.羥乙基幾丁聚糖1g，分子量20.5KDa，脫乙酰度92.5％，加入含10ml去離子水、0.1g氫氧化納和82.5ml異丙醇的溶液，攪拌溶解；滴加1.8g油酸甘油縮水醚，混合均勻；繼續(xù)攪拌28小時(shí)；然后加入氨水40ml，攪拌終止反應(yīng)，加入丙酮200ml以沉淀產(chǎn)物，抽濾，丙酮洗滌5次，真空干燥50小時(shí)，得產(chǎn)品，收率99.2％。
權(quán)利要求
1.一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是先分別將幾丁質(zhì)衍生物和脂肪酸衍生物學(xué)溶解得到溶液，幾丁聚糖衍生物溶液的濃度是0.1％-10％，脂肪酸衍生物的添加量是幾丁聚糖衍生物的0.1-2倍，且?guī)锥≠|(zhì)衍生物中所含的脫乙酰度范圍是50％-100％；再將脂肪酸衍生物溶液和幾丁質(zhì)衍生物溶液進(jìn)行混合反應(yīng)，并向其中加入表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑及控制反應(yīng)的濃度、溫度、酸堿度和反應(yīng)時(shí)間，形成反應(yīng)中間體；或再加堿性試劑或含有氨的有機(jī)溶劑以終止化學(xué)反應(yīng)，即得到幾丁聚糖共價(jià)復(fù)合物的產(chǎn)物和反應(yīng)物的混合液，最后將其分離純化，干燥得到固體產(chǎn)品幾丁聚糖脂復(fù)合物。
2.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述催化劑可以是EDC或DCC，使用量可以是脂肪酸衍生物的0.1-1.5倍。
3.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述堿性試劑可以是碳酸氫銨、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
4.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述含氨的有機(jī)溶劑可以是氨水和甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲亞砜的混合液，氨在有機(jī)溶劑中的比例是1-10％。
5.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述幾丁聚糖衍生物可以包括部分脫乙?；鶐锥≠|(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì)、羧甲基幾丁聚糖、羥乙基幾丁聚糖、羥丙基幾丁聚糖、幾丁聚糖季氨鹽、聚乙烯醇接枝幾丁聚糖。
6.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物包括脂肪酸在內(nèi)，通常要求脂肪酸衍生物分子的脂肪酸基的碳鏈在4碳以上，所指的脂肪酸是包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。
7.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物也可以是帶羧基的類脂或類脂的衍生物如膽酸、去鵝氧膽酸等類。
8.如權(quán)利要求1所述的一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物還包括有利于該制備反應(yīng)的其它脂肪酸衍生物如脂肪酸鹽、脂肪酸酰氯、脂肪酸縮水甘油醚、脂肪酸環(huán)氧甘油醚。
全文摘要
一種幾丁聚糖脂復(fù)合物的制造方法，是先將幾丁質(zhì)衍生物和脂肪酸衍生物分別溶解得溶液，再將脂肪酸衍生物溶液和幾丁質(zhì)衍生物溶液進(jìn)行混合反應(yīng)，并向其中加入催化劑控制反應(yīng)的濃度、溫度、酸堿度和反應(yīng)時(shí)間，形成反應(yīng)中間體，再加堿性試劑終止化學(xué)反應(yīng)，即得到幾丁聚糖共價(jià)復(fù)合物的產(chǎn)物和反應(yīng)物的混合液，最后將其分離純化，干燥得到固體產(chǎn)品幾丁聚糖脂復(fù)合物。本發(fā)明具有操作方便，制備技術(shù)工藝簡(jiǎn)便和制造成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。其新材料安全無(wú)毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點(diǎn)，在醫(yī)藥、醫(yī)用材料、食品、化妝品、環(huán)保、農(nóng)業(yè)等許多方面具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景，且對(duì)原材料有廣泛的適用性。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1554668SQ20031011467
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者陳西廣, 劉晨光, 劉成圣, 孟祥紅, 于樂軍 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)